Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje

Je ešte 1 strana.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty R1 až R5 majú význam, ktorý je uvedený v opise a spôsob ich výroby. Tieto zlúčeniny sú vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnym komponentom na profylaxiu infarktu, na terapiu infarktu, na liečenie anginy pectoris a preventívne inhibujú patofyziologické príhody pri vzniku ischemicky indukovaných poškodení, najmä pri vyvolávaní ischemicky indukovaných srdcových arytmií.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka orto-substituovaných benzoylguanidínov, spôsobu ich výroby, ich použitia ako liečiv alebo diagnostík, ako aj liečiva, ktoré ich obsahuje. Spomenuté orto-substituované benzoylguanidíny, charakterizované všeobecným vzorcom (l), ktorý je uvedený, sú nové latky zo skupiny substituovaných acylguanidínov,vyznačujúce sa svojou mimoriadne vysokou účinnosťou pri inhibícii výmeny Nal/I-ľ, veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, sprevádzanými kardioprotektívnym komponentom a dostatočnou rozpustnosťou vo vode.zlúčeniny, ktoré sú podobné zlúčeninám všeobecného vzorca (l) podľa tohto vynálezu, sú známe z európskeho zverejnenćho spisu č. 612 723 A 1(HOE 93/F 054). Tieto zlúčeniny už majú ako substituenty na benzénovom jadre hydroxylové skupiny, ale nemajú žiadne substituenty v ono-polohe, čím sa líšia od orto-substituovaných benzoyl-guanidínov podľa vynálezu.Predmetom tohto vynálezu sú orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I)R atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkoxylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo zoskupenie X,-(CH 2)b-(CF 2)-CF 3X atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR 9,a nulu alebo lR 9 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo zoskupenie -CdHzdRĺ d nulu, l, 2, 3 alebo 4R cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, fenylový, bifenylylový alebo nañylový zvyšok,pričom aromatické fenylové, bifenylylove alebo nafcylovć zvyšky sú nesubstituované alebo substituované l až 3 substituentrni, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, tritluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR 7 RSR 7 a R nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo R 1 skupinu -SR°, skupinu -ORm alebo skupinu CRl 0 RlIRl 2zvyšok s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka alebo fenylový zvyšok, pričom heteroarylové a fenylové zvyšky sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substiruentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu,metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupinuR a R nezávisle od seba to isté ako R alebo atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka aleboR 1 fenylový, nañylový, bifenylylový alebo heteroarylový zvyšok s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom posledný uvedený zvyšok môže byť pripojený prostredníctvom jedného atómu uhlíka alebo jedného atómu dusíka v kruhu, pričom tieto zvyšky sú nesubstituované alebo substituované l až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm íluóru, atóm chlóru, trifluónnetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu,metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupinu aleboR atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, h ai rovnaké alebo rôzne, nulu, l, 2, 3 alebo 4 kk l, 2, 3 alebo 4R a R rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíkaR fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituenttni, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, triŕluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NRZSRZGRHR atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3,alebo 4 atómami uhlíka aleboR heteroarylový zvyšok s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný ako fenylový zvyšok aleboR alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná l až 3 hydroxylovými skupinami aleboR, R 10, R 21, R a R rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka alebo metylovú skupinuR atóm vodíka, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo zoskupenie -CmHzm-Rm m l, 2, 3 alebo 4 jeden z obidvoch substituentov R 2 a R 3 zoskupenie -O-CO-RNR 27 alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, fenylový, bifenylylový, naíłylový, pyridylový alebo chinoíinylový zvyšok,pričom fenylové, bifenylylové, nañylovć alebo chinolinylovć zvyšky sú nesubstituovane alebo substituované l až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm tluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu,metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR 7 R 8R 7 a R nezavisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka pričom vždy jeden zo substituentov R 2 a R 3 znamená to isté ako R 1R a R 5 nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm íluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nilxilovú skupinu alebo zoskupenie -(CH 2)-(CF 2)-CF 3n nulu alebo 1 o nulu alebo l ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), V ktorom znamenáR atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómamí uhlíka alebo zoskupenie -X-(CF 2),-CF 3X atóm kyslíka alebo atóm síry a nulu alebo lR -Cĺłlzpcykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom kruhu, heteroarylový zvyšok s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka alebo fenylový zvyšok,pričom heteroarylové a fenylové zvyšky sú nesubstituované alebo substituovanć 1 až 3 substituentmi, ktore sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm íluóru, atóm chlóm, triíluónnetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminovú skupinu,metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupinuR fenylový, nañylový, bifenylylový alebo heteroarylový zvyšok s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom posledný uvedený zvyšok môže byť pripojený prostredníctvom jedného atómu uhlíka alebo jedného atómu dusíka v kruhu pričom tieto zvyšky sú nesubstituovanć alebo substituované l až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm íluóru, atóm chlóru, triíluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminovú skupinu, metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupinu aleboR atóm vodíka alebo metylovú skupinuR fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný l až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm íluóru, atóm chlóru, triíluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NRHRZGRBK atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka aleboR heteroarylový zvyšok s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substiruovaný ako fenylový zvyšok aleboR atóm vodíka alebo metylovú skupinu jeden zo substituentov R 2 a R 3 skupinu -O-CO-RnR alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, fenylový, bifenylylový, natłylový, pyridylový alebo chinolinylový zvyšok, pričom fenylové, bifenylylové, naíłylové, pyridylové alebo chinolinylovć zvyšky sú nesubstituovanć alebo substituované l až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fíuóru, atóm chlóru, triíluórrnetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinua pričom vždy jeden zo substituentov R 2 a R 3 znamená to isté ako R, R 4 a R 5 nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s l alebo 2 atómami uhlíka, atóm íluóru, atóm chlóru, nitrilovú skupinu alebo skupinu -(CF 2)-CF 3o nulu alebo l pričom R a R 5 nie sú súčasne atóm vodíka ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli.Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I),v ktorom znamenáR 1 atóm vodíka, atóm íluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómamí uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu -X,CF 3R° cykloalkylovú skupinu so 4, 5 alebo 6 atómarni uhlíka, chinolylový, izochínolylový, pyridylový alebo fenylový zvyšok,pričom ehinolylovć, izochinolylové a pyridylové zvyšky môžu byť pripojené prostredníctvom jedného atómu uhlíka alebo jedného atómu dusíka v kruhua pričom fenylový zvyšok je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 subsíituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm íluóru, atóm chlóru, triíluónnetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu,hydroxylovú skupinu, aminovú skupinu, metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupinuR chinolylový, izochinolylový alebo pyridylový zvyšok,ktoré sú pripojené prostredníctvom jedného atómu uhlíka alebo jedného atómu dusíka v kruhu aleboR fenylový zvyšok alebo cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíkaR alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, fenylový, bifenylylový, nalłylový, pyridylový alebo chinolinylový zvyšok,pričom fenylovć, bifenylylové, naítylovć, pyridylové alebo chinolinylové zvyšky sú nesubstituovanć alebo substituované l až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm íluóru, atóm chlóru, triíluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu pričom vždy jeden zo substituentov R 2 a R 3 znamená to isté ako R 1R 4 a R 5 nezávisle od seba atóm vodíka, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, atóm íluóru, atóm chlóru,nitrilovú skupinu alebo triíluórmetylovú skupinu pričom R a R 5 nie sú súčasne atóm vodíka ako aj ich farmaceutieky prijateľné soli.Celkom mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenáR atóm vodíka, atóm íluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami lmlika, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkoxylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo triíluórmetylovú skupinu jeden zo substituentov R 2 a R 3 skupinu -O-CO-CH 5pričom vždy jeden zo substituentov R 2 a R 3znamená to isté ako RR a R 5 vždy nezávisle od seba atóm vodíka, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, atóm íluóru, atóm chlóru,nítrilovú skupinu alebo triíluórmetylovú skupinunie sú súčasne atóm vodíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Pod pojmom heteroarylový zvyšok s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 alebo 9 atómami uhlíka sa rozumejú zvyšky, ktoré sa odvodzujú od fenylu alebo nañylu a v ktorých jedna alebo viac skupín -CH je nahradená atómom dusíka a/alebo v ktorých najmenej dve susediace skupiny -CH (pri vzniku päťčlennćho aromatického kruhu) sú nahradené atómom síry, iminoskupinou alebo atómom kyslíka. Ďalej tiež môžu byť jeden alebo obidva atómy vmieste kondenzácie bicyklických zvyškov (ako v indolizinyle) atómami dusíka, Ako heteroarylové zvyšky s 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8 alebo 9 atómami uhlíka sa uplatňujú najmä furanyl,tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tríazolyl, tetrazolyl,oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimídinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, chinolyl,izochínolyl, ftalazinyl, chínoxalínyl, chinazolínyl, cinolyl predovšetkým furanyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiazolyl, pyridyl, indolyl, chinolyl a izochinolyl.Pokial niektorý zo substituentov R až R 5 obsahuje jedno alebo viac centier asymetrie, tak tieto centrá môžu mať konfiguráciu tak S, ako aj R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izomćry, ako diasteroméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.Označené alkylové skupiny môžu mať reťazce priame alebo rozvetvené.Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (l), vyznačujúceho sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)v ktorom substituenty R až R 5 majú uvedený význam a L znamená ľahko nukleoíilne substituovateľnú a ľahko odstrániteľnú skupinu, uvádza do reakcie s guanidínom.Aktivovanć deriváty kyselín všeobecného vzorca (ll),v ktorom L znamená alkoxylovú skupinu, výhodne metoxylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, fenyltioskupinu,metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo duslkatý heterocyklus, výhodne l-imidazolyl, sa môžu výhodne získavať známym spôsobom zodpovedajúcích chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), Latóm chlóru), ktoré môžeme pripravovať opäť známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), Lhydroxy 1 ová skupina), napríklad pôsobením tionylchloridu.Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (ll) (Latóm chlóru) môžeme pripravovať mámwn spôsobom aj ďalšie alctivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (Il), a to priamo zo zodpovedajúcich derivátov benzoovej kyseliny (všeobecný vzorec (II),Lhydroxylová skupina), ako sú napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), v ktorom Lmetoxylová skupina, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca (ll) reakciou skarbonyldiimidazolom (L 1-imidazolyl Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca (II) reakciou s chlórmravčanom etylnatým alebo s tosylchloridom v prítomnosti trietylamínu v neprchavom rozpúšťadle, rovnako aj aktiváciou benzoových kyselín dicyklohexylkarbo-diimidom (DCC) alebo O-(kyán(etoxy-karhonyl)metylén)-amino- l ,l ,3 ,3-tetrametyluróniumtetra-íluórborátom (TOTU) (pozri Proceedings of the 2 l. European Peptide Symposium Peptides l 990, vydav. E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Celý rad vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) je opísaný, i s uvedením literàmych prameňov, v publikácii J.March, Advanced Organic Chemistry,Third Edition (John Wiley and Sons, 1985), str. 350.Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (ll) s guanidínom prebieha známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polámom, ale nezlučiteľnom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), Lmetoxylová skupina) s guanidínom sa osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofuran, a to pri teplotách od 20 C až do varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom vo forme zásady sa výhodne pracuje v aprotických nezlučiteľných rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Tiež voda je potrebná ako rozpúšťadlo, ked sa pridáva zásada, ako napríklad hydroxid sodný, pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (Il) s guanidínom.Ked L atóm chlóru, pracuje sa výhodne s prídavkom činidla viažuceho kyselinu, napríklad vo forme prebytočného guanidínu, ktorý viaže halogćnvodíkovú kyselinu.Východiskove deriváty kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (ll) sú čiastočne známe a v literatúre opísané. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripravovať metódami známymi z literatúry. Získanébenzoové kyseliny sa potom prevádzajú niektorým z uvedených preparatíwiych variantov na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.Zavádzanie niektorých substituentov do polohy 2, 3,4 a 5 sa darí metódami známymi z literatúry, a to priečnou väzbou (pomocou paládia) arylhalogenidov, prípadne aryltriflátov, napríklad s organostananmi, organobórkyselina-mi alebo organobóranmi alebo s organickými zlúčeninarni medi alebo zinku.Benzoylguanidíny všeobecného vzorca (l) sú všeobecne slabé zásady a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky znášanlivých kyselín, napriklad halogenidy, najmä hydrochlorídy, mliečnany, sírany, citrónany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfonáty alebo p-toluén-sulfonáty.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu nemajú nežiaduce a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, v porovnaní so známymi zlúčeninami sa vyznačujú veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, ktoré sú napríklad dôležité pri liečení takých ochorení, ktoré sa vyskytujú pri prejavoch nedostatku kyslíka.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú mimoriadne výhodné, vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam, ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnym komponentom, tak na profylaxiu, ako aj na liečenie infarktu a rovnako na liečenie anginy pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo podstatne zmenšujú patofyziologické deje pri vzniku ischemicky indukovaných poškodení,najmä pri vývoji ischemicky indukovaných srdcových arytmií. Vďaka svojmu ochrannému pôsobeniu proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám a vďaka inhibícii celulárneho výmenného mechanizmu Na/H,môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používané ako liečivá na terapiu všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú spôsobované ischémiou, alebo následkom toho primárne alebo sekundárne vznikajúcich ochorení. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operatívnych zákrokoch, napríklad pri transplantácii orgánov, pričom zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať jednak na ochranu orgánov u darcu pred odobratím a po ňom, na ochranu odobratých orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ich uložení vo fyziologických kvapalinách, tiež pri prevádzaní do organizmu príjemcu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú rovnako cenné,protektívne účinkujúce liečivá pri uskutočňovaní angioplastickýeh operatíwiych zákrokov, napríklad na srdci alebo tiež na perifémych cievach. V súlade s ich protektívnym účinkom proti ischemicky indukovaným poškodeniam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné rovnako ako liečivá na liečenie ischémil nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, a pritom sa dajú tiež použiť napríklad na liečenie záchvatu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sa dajú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) použiť na liečenie rôznych foriem šoku, jako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prichádzajú do úvahy ako cenné terapeutiká pri takých ochoreniach, pri ktorých proliferáeia buniek predstavuje primámu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiaterosklerotiká, ako prostriedky proti neskoršlm diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotic kým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová ñbróza alebo ľadvinová ñbróza, hypem-ofia alebo hyperplázia orgánov a predovšetkým pri hyperplázii prostaty, prípadne pri hypertrotii prostaty.Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnýmí inhibítormi bunkovej výmeny sodík-protóny (menič Nzf/řľ), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, diabetes a pod.) zvýšená aj v takých bunkách,ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostík na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proli-feratívnych ochorení atď. Navyše sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii, ktorou sa zabráni vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertenzie.Našlo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú priaznivé pôsobenie na lipoproteíny v sére. Všeobecne sa uznáva, že na vytvorenie artériosklerotických zmien v eievach, predovšetkým koronárneho ochorenia srdca,predstavujú veľmi vysoké hodnoty lipidov v krvi, tzv. hyerlipoproteinémiu, významný rizikový faktor. Na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien má preto mimoriadny význam zníženie vysokých hodnôt lipoproteínov v sére. Okrem redukcie celkového obsahu cholesterolu v sére má mimoriadny výmam aj pokles podielu špecifických aterogénnych lipidových frakcií celkového obsahu cholesterolu, najmä lipoproteínov s nízkou hustotou (low density lipoproteins, LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low density lipoproteins,VLDL), pretože tieto lipídové frakcie predstavujú aterogénny rizikový faktor. Oproti tomu sa lipoproteínom s vysokou hustotou (high density lipoproteins) pripisuje ochranná funkcia proti koronámemu ochoreniu srdca. V súlade s tým majú byt hypolipidemiká schopné znižovať nielen celkový cholesterol, ale predovšetkým VLDL a frakcie LDL v celkovom cholesterole. Našlo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (l), pokial sa to týka vplyvu na hladinu lipidov v sére, majú cenné vlastnosti, ktoré sa dajú terapeuticky zhodnotiť. Napríklad signifikantne znižujú zvýšené koncentrácie LDL a VLDL v sére, ktoré môžeme pozorovať napriklad pri zvýšenom dietetickom prijímaní potravy, ktorá je bohatá na cholesterol a lipidy alebo pri patologických zmenách látkovej premeny, ako sú geneticky podmienené hyperlipidémie. Môžu sa priberať pri profylaxii a pri regresii aterosklerotických zmien,pretože vyraďujú kauzálny rizikový faktor. K tomu patri nielen primáma hyperlipidémia, ale aj určité sekundáme hyperlipidémie, aké sa napríklad vyskytujú pri diabeté. Navyše pôsobia zlúčeniny všeobecného vzorca (l) na zreteľné zníženie výskytu infarktov, ktoré sú vyvolávané anomáliami v látkovej výmene, a najmä na zmenšenie indukovanej veľkosti infarktu a zníženie stupňa jeho závažnosti. Ďalej vytvárajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinnú ochranu proti poškodeniam endotela, indukovaným anomálíami v látkovej výmene. Touto ochranou ciev proti syndrómu endoteliálnej dysfunkcie sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) stávajú cennými liečivami na prevenciu a terapiu spazmov koronárnych ciev, aterogenézie a aterosklerózy, ľavostrannej ventrikulámej hypertrofie a dilatovanej kardiopatie, ako aj trombotických ochorení.Uvedené zlúčeniny sa dajú výhodne používať na výrobu liečiv na liečenie hypercholesterolémie na výrobu liečiv na prevenciu aterogenézy na výrobu liečiv na pre

MPK / Značky

MPK: C07C 279/22, A61K 31/155

Značky: liečivo, obsahuje, výroby, orto-substituované, diagnostík, spôsob, liečiv, použitie, benzoylguanidíny

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/9-282628-orto-substituovane-benzoylguanidiny-sposob-ich-vyroby-ich-pouzitie-ako-lieciv-alebo-diagnostik-ako-aj-liecivo-ktore-ich-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje</a>

Podobne patenty