Benzamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Vynález sa týka benzamidlnových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prostriedku s ich obsahom s LTB 4-antagonistickou aktivitou.Nemecká prihláška vynálezu DE 44 24 713 sa týka amidínových derivátov, ktoré majú LTB 4-antagonistickú aktivitu. Amidínové deriváty podľa DE 44 24 713 majú nasledujúcu štruktúruR R 2 o,A,x NR,RL NH, kde X môže taktiež byť inter alia -O-Ar-, kde Ar je volíteľne substituovaná fenylová skupina.V DE 44 24 713 nie je nikde spomenuté, že takéto zlúčeniny, kde X spolu s benzalnidínovými formami 4,4-disubstituovaného bifenylu, ktorý je substítuovaný s R na 3 pozícii. Všetky tam uvedené príklady majú 4,4-bifenylovć časti, ktoré nie sú substituované v 2-, 2-, 3- a 3 - pozícii.Zlúčeniny podľa DE 44 24 713 taktiež majú LTB 4-antagonistickú aktivitu.Predmetom predloženého vynálezu sú benzamidínovć deriváty, spôsoby ich výroby a ich použitie vo farmaceutických zlúčeninách. Benzamidínovć deriváty majú všeobecný vzorec (l)A znamená -O-Czsçalkylén-O alebo C 13-a 1 kylén-O-, R 1 znamená rozvetvený alebo nerozvetvený Cps-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený Cgó-alkenyl, výhodne alyl alebo F, C 1, Br, lR 2 znamená atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetveny Cpg-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený CM-alkenyl, výhodne alyl alebo F, Cl, Br, IR 3 a R 4, ktoré môžu byť identickć alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený CM-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený CM-alkenyl, výhodne alyl, Cpg-alkoxy, (C 14-a 1 kyl)OC(O)0,benzyloxy, 2-hydroxyetoxy, 2-morfolinoetoxy, C 1, F, OH alebo CFg, alebo spolu znamenajú mono- alebo dinuklearny kruhový systém, ktorý môže byť celý alebo čiastočne konjugovaný a môže voliteľne obsahovať jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny tvorenej kyslíkom, slrou alebo dusíkom, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, a ktorý môže byť voliteľne substituovaný OH, Cllą-alkoxy alebo Cl-Cą-alkylR 5 znamená atóm vodíka, aryl, výhodne fenyl, -O-fenyl,.clťlü-fenyl, -C(O)-fenyl, -SO 2-fenyl, -CH(OH)-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný OH, -CH-alkoxy alebo -C(O)NR 9 R°R 7 a R 8, ktoré môžu byť identickć alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený Cłg-őlkglR a R , ktoré môžu byť identickć alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený Cm-alkylR a R, ktoré môžu byť identickć alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený CLS-alkylvoliteľne vo forme jednotlivých optických izomérov, zmesí jednotlivých enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných zásad alebo príslušných adičných solí kyselín s farmaceutický prijateľnými kyselinami.Výhodné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (l) sú také, kde A znamená -0 CHCH 2 O-, -CHzO-, -CH 2 CH 2 CH 20 R znamená rozvetvený alebo nerozvetvený Cps-alkyl alebo alylR 3 a R 4 spolu znamenajú spojený benzénový kruh, 3,4-dihydrokumarínový systém alebo lJ-dioxolanový systém,ktorý môže byť substítuovaný OH, Cl-Cralkyl alebo OCHJR 5 znamená atóm vodíka, fenyl, O-fenyl, -CR 7 Rs-fenyl,kde fenylový kruh môže byť substituovaný OH alebo ocH, alebo znamená -C(O)NR 9 R°R 5 znamená atóm vodíka alebo CM-alkoxykarbonyl aleboR 7 a R, ktoré môžu identické alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, CH, alebo CFgR 9 a Rw, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, znamenajú atóm vodika alebo rozvetvený alebo nerozvetvený Cl-Cg-alkyl.Ak nie je určené inak všeobecné definície sú nasledovnćCLg-alkyl, Cps-alkyl a CM-alkyl všeobecne znamenajú rozvetvenú alebo nerozvetvenú uhľovodíkovú skupinu s l až 4 alebo 5 až 8 atómami uhlíka, ktoré môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, najvýhodnejšie atómami tluóru, ktoré môžu byť rovnaké alebo sa môžu vzájomne od seba líšiť. Ako príklady môžu byť spomenuté nasledovné uhľovodíkové skupiny metyl, etyl, propyl, l-metyletyl (izopropyl), n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, Ll-dimetyletyl, pentyl, l-metylbutyl, 2-metylbutyl, B-metylbutyl, l,1-dimetylpropyl, LZ-dimetylpropyl, 2,2-dimety 1 propyl, l-etylpropyl,hexyl, l-metylpentyl, Z-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, Ll-dimetylbutyl, LZ-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, LZ-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dímetylbutyl, l-etylbutyl, Z-etylbutyl, l,l,2-trimetylpropyl, l,2,2-trimety 1 propyl, l-etyl-l-metylpropyl a l-etyl-2-metylpropyl.Ak nie je inak špecifikované, výhodnejšie je použiť nižšie alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ako metyl,etyl, propyl, lze-propyl, n-butyl, l-metylpropyl, Z-metylpropyl alebo 1 , l -dimetyletyl.Alkylćn znamená rozvetvený alebo nerozvetvený dvojväzbový uhľovodíkový mostík s l až 8 atómami uhlíka,ktoré môžu byt voliteľne substituovanć jedným alebo via SK 282432 B 6cerými atómamí, najlepšie tluóru, ktoré môžu byť rovnaké alebo sa môžu vzájomne 0 d seba líšiť.Aryl všeobecne znamená aromatickú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako aj v takom zložení, kde aromatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými nižšími alkylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, kyanoskupinami, alkoxyskupinami, nitroskupinami,aminoskupinami a/alebo jedným alebo viacerými halogénovými atómami, ktoré môžu byť identické alebo sa môžu vzájomne od seba líšiť nąivýhodnejšou arylovou skupinou je voliteľne substituovaná fenylová skupina, pričom je najvýhodnejšie ako substituenty použiť atómy halogénu, ako napríklad fluóru, chlóru alebo brómu a hydroxyl.Alkoxy všeobecne znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s l až 8 atómamí uhlíka, viazanými cez atómy kyslíka Najvýhodnejšia je nižšia alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka. Použitie metoxyskupiny je obzvlášť výhodné.Ako bolo zistené, pre zlúčeniny všeobecného vzorca(l) je typický ich široký rozsah možných aplikácií v terapeutickej oblasti. Potrebné je spomenúť najmä tie aplikácie,v ktorých hrajú úlohu LTB 4-receptor-axitagonistické vlastností. Príkladmi sú najmä artritída, astma, chronické obštrukčné ochorenia pľúc, ako napríklad chronická bronchitlda, psoriáza, ulcerózna kolitída, gastropatia alebo enteropatia vyvolaná nesteroidnými antiflogistikami, cysticka fibróza, Alzheimerova choroba,šok, reperfúzne poškodenie/ischćmia, artérioskleróza a skleróza multiplex.zlúčeniny podľa vynálezu tiež môžu byť použité na liečenie chorôb alebo stavov, ktorých podstatou je prechod buniek z krvi cez vaskulárne endotélium do tkanív (ako napríklad mctastázy) alebo chorôb a stavov, kde kombinácia LTE alebo inej molekuly (napríklad 12-l-íETE) s LTE.,-receptorom ovplyvňuje bunkovú proliferácíu (napríklad chronická myeloídná leukémia).Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité aj v kombinácii s inými aktívnymi látkami, napríklad s tými, ktoré sa používajú na rovnaké spôsoby liečenia, alebo napríklad v kombinácii s antíalergikami, sekretolytíkamí, i 32-adrenergikami, inhalovateľnými steroidrni, antihistaminikami a/alebo PAF-antagonistami. Môžu byť podávané 1 okálne, perorálne, transdermálne, nazálne alebo parenterálne, alebo inhaláciou.Aktivačné pomery možno zistiť farmakologickou alebo biochemickou cestou s použitím napríklad takých testov,ktoré sú oplsané v W 0 93/ 16036, str. 15 až l 7 - na ich obsah sa tu odvolávame, Terapeutická alebo profylaktická dávka závisí nielen od účinnosti jednotlivých zlúčenln a telesnej hmotnosti pacienta, ale tiež od povahy a závažnosti ochorenia. Veľkosť dávky pri peroralnom podávaní sa pohybuje od 10 do 500 mg, najvýhodnejšie medzi 20 a 250 mg. Pri inhalovaní sa pacientovi podava okolo 0,5 až 25 mg, najvýhodnejšie približne 2 až 20 mg aktívnej substancia.Inhalačné roztoky všeobecne obsahujú okolo 0,5, až 5 aktívnej substancie. zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané v podobe bežných prípravkov, napríklad obyčajných alebo poťahovaných tabliet, kapsúl, pastiliek,práškov, granúl, roztokov, emulzií, sirupov, inhalačných aerosólov, mastí alebo čapikov.Nasledovné príklady opisujú spôsoby výroby farmaceutických prípravkov.Aktívna substancia podľa vynálezu 20 dielov hmotnostných Kyselina stearová 6 dielov hmotnostných Glukóza 474 dielov hmotnostnýchJednotlivé zložky sú spracované obvyklým spôsobom do tvaru tabliet s hmotnosťou 500 mg. Podiel aktívnej substancie je možné zvýšiť alebo znížiť a v súlade s tým znižovať alebo zvyšovať podiel glukózy.Aktívna substancia podľa vynálezu 100 dielov hmotnostných Laktúza vo forme prášku 45 dielov hmotnoslných Kakaové maslo 1555 dielov hmotnomýchZložky sú spracované obvyklým spôsobom do formy čapíkov s hmotnosťou 1,7 g.Mikronizovaný prášok s aktívnou substanciou (zlúčenina vzorca (l) veľkosť častíc okolo 0,5 až 7 m) sa zabalí do tvrdých želatínových kapsúl s hmotnosťou 5 mg, voliteľne s prídavkom milcronizovanej laktózy. Prášok sa inhaluje z bežných inhalátorov, napríklad podľa DE-A 33 45 722, na ktorý sa tu odvolavame.zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa nasledovných bežných metód známych z doterajšieho stavu techniky.1. Redukcia amidoxímu všeobecného vzorca (2)Redukcia amidoxímu všeobecného vzorca (2) môže byť výhodne uskutočnení katalytickou hydrogenáciou,najmä s Raneyho niklom v nižšom alkohole, napríklad metanole.Amidoxim všeobecného vzorca (2) sa výhodne rozpustí v metanole s prídavkom vyrátaného množstva špeciálnej kyseliny, ktorej soľ je žiadaným konečným produktom a hydrogenuje pri izbovej teplote pod miernym tlakom, napríklad 5 . 105 kPa (5 barov), až kým sa absorpcia vodika nezastaví.2. Reakcia iminoesterov všeobecného vzorca (3)kde R až R 5 a A sú už definované a R výhodne znamená nižšiu alkylovú skupinu s amoniakom.Reakcia sa výhodne uskutoční v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi,výhodne medzi izbovou teplotou a približne 100 °C aleboteplou varu, ak je táto nižšia. Vhodnými rozpúšťadlami sú polúme rozpúšťadlá, ako napriklad metanol, etanol a propanol.3. Reakcia fenolu všeobecného vzorca (4)kde R 1, R 2, R sú definované,so zlúčeninou všeobecného vzorca (5)kde A, R 3, R a R 5 sú definované a L 1 zrlamená nukleofugálnu zvyškovú skupinu, ako napríklad halogénový atóm alebo sulfokyselinu.Reakcia prebieha v aprotických rozpůšťadlách, napríklad v dimetylsulfoxide, dimetylformamide, acetonitrile alebo v alkohole, napríklad metanole, etanole alebo propanole s pridaním zásady (najvýhodnejšie alkaliekćho kovu alebo uhličitanu kovov alkalíckých zemín, hydroxidu alebo hydridu) pri teplotách od 0 do 140 °C alebo teploty varu reakčnej zmesi.4. Reakcia amidínu všeobecného vzorca (6)R n Ä w O í R ~ o NH, kde R až R 5 a A sú definované,so zlúčeninou všeobecného vzorca (7)kde R 6 sa zhoduje s R, s výnimkou H, a L 2 znamená nukleoñigálnu zvyškovú skupinu, napríklad halogénový atóm (Cl alebo Br) alebo acyloxy.Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadláeh, ako napríklad v tetrahydrofuráne, metylénchloride, chloroforme alebo dimetylformamide, najvýhodnejšie za prítomnosti zásady, napríklad uhlíčitanu sodného uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodnćho alebo za prítomnosti terciámej organickej zásady, napriklad tríetylamlnu, N-etyl-diizopropylamínu, N-metylmorfolínu alebo pyridinu, ktoré môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, pri teplotách od -30 do 100 °C, najvýhodnejšie medzi -l 0 a 80 °C.Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt pripravené zo zlúčenín známych z predchádzajúceho stavu techniky, okrem iného s použitím metód oplsaných v nasledovných príkladoch. Odbomíci určite zistia pri opise aj rôzne iné možnosti uskutočnenia spôsobov prípravy. Chceme však zdôrazniť, že príklady a príslušný opis slúžia výlučne ako ilustrácia a nesmú byť považované za obmedzenie vynálezu.5,3 g nitrilu uvedeného vzorca (X CN) sa refluxuje spolu s 98 ml etanolu, 3,65 g hydroxylamínu x HCl, 2,9 g Na 2 CO 3 a 21 ml vody pocas 5 hodín. Potom sa zmes destiluje až dosucha a zvyšok sa mieša s vodou a ñltruje saním. 5,7 g sa suspenduje v 25 m 1 aeetonitrilu a zmicša s 0,85 ml metánsulfónovej kyseliny, zahreje a opät ochladí.Po tiltrovaní saním sa získa 6,4 g metánsulfonátu vo forme bielych kryštálov.6,4 g amidoxímu XC(NOH)-NH 2 vo forme metánsulfonátu sa rozpustí v 100 ml metanolu a hydrogenuje s použitím Raneyho niklu ako katalyzátora, pri bežných podmienkach, až do 100 absorpcie. Po ñltrácii saním sa filtrát dovyparuje a zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu. Výťažok 3,8 g amidínovej zlúčeniny ako metánsulfonát. Teplota topenia 228 až 30 °C.2,6 g amidin metasulfonátu sa suspenduje s 1,6 ml trietylamínu v 50 ml octanu etyhiatého a 0,6 ml chloronravčanu etylnatćho v 5,5 ml octanu etylnatćho sa sem pridáva pri izbovej teplote minimálne 15 minút. Reakčná zmes sa potom trikrát prepláchne vodou, vysušl N 3480., a nechá dovyparovať. Po rekryštalizácii z acetoniüilu sa získa zlúčenina etoxykarbonylamidín, s teplotou topenia 142 až 144 °C.Podľa týchto postupov sa získajú napríklad nasledovné zlúčeniny