Deriváty acylovaných aminoalkylimidazolov a -triazolov, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Vynález sa týka derivátov acylovaných aminoalkylimidazolov a -triazolov.Nemecká patentová prihláška DE-A-3408 l 27 opisuje imidazoly a triazoly, ktoré sú antimykotickými činídlami a môžu sa používať ako fungicídy, ktorých aktivita nesúvisí s kalcitriolovou katabolickou inhibičnou aktivitou zlúčenin podľa vynálezu. Zlúčeniny v uvedenej nemeckej patentovej prihláške majú nesubstituovanú metylénovú skupinu pripojenú k imidazolovćmu alebo triazolovému zvyšku a fenyl-substituovaný metylénový zvyšok, zatiaľ čo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú aryl- alebo heteroarylsubstituovanú metylénovú skupinu pripojenú k imidazolověmu alebo triazolovému zvyšku a nesubstituovaný metylćnový zvyšok, alebo majú nesubstituovanú metylćnovú skupinu pripojenú k imidazolovému a triazolovému zvyšku a heteroaryl-substituovaný metylénový zvyšok.Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)R predstavuje bud fenylovú skupinu, nañylovú skupinu,tienylovú skupinu, alebo pyridylovú skupinu, pričom tieto štyri substituenty môžu byť prípadne monosubstituovanć atómom halogćnu, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou,dialkylaminoskupinou alebo kyanoskupinou aR 2 predstavuje atóm vodíka aleboR predstavuje atóm vodíka aR 2 predstavuje pyridylovú skupinu alebo 2-(5-chlór)pyridylovú skupinu, R 3 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxylovú skupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu alebo aminoskupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná aX predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka, vo voľnej forme alebo vo forme soli, ktoré sa v ďalšom budú nazývať zlúčeniny podľa vynálezu.R je výhodne fenylová skupina. Keď má tento symbol iný význam ako fenylová skupina, je výhodne atóm vodíka. R 2 je výhodne atóm vodíka. R 3 je výhodne atóm halogćnu,výhodne V polohe 4. X je výhodne skupina CH.Keď R má iný význam ako atóm vodíka, je výhodne nesubstituovaný. Ak je fenylová skupina substituovaná, je výhodne substituovaná v polohe 4. Ak je pyridylová skupina substituovaná, je výhodne substituovaná v polohe 5.Halogćnom je fluór, chlór, bróm alebo jód, výhodne chlór. Alkoxyskupina a/alebo alkylová skupina, a/alebo alkylovć substituenty vdialkylaminoskupine, a/alebo alkoxylová časť v alkoxykarbonylovej skupine, a/alebo alkylová časť v alkylkarbonylovej skupine obsahujú nezávisle od seba výhodne l až 4, predovšetkým l alebo 2, najmä l atóm uhlíka. Prípadne substituovaná aminoskupina je vý hodne nesubstituovaná. Ak je substituovaná, je výhodne disubstituovaná, výhodne alkylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka.Pyridylová skupina je výhodne 2-pyrídylová skupina alebo 4-pyridylová skupina. Naftylová skupina je výhodne l-nañylová skupina.Skupinu zlúčenin podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (Is)Rs predstavuje bud fenylovú skupinu, fenylovú skupinu monosubstituovanú atómom halogćnu alebo l-nalłylovou skupinou aRls predstavuje atóm vodíka, aleboRs predstavuje atóm vodíka aR 35 predstavuje pyridylovú skupinu alebo 2-(5-chlór)pyridylovú skupinu aR 35 predstavuje atóm halogénu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, vo voľnej forme alebo vo forme soli.V podskupine zlúčenin všeobecného vzorca (Is) je R 35 atóm chlóru. V ďalšej podskupine je R 35 alkoxyskupina s 2 až 4 atómami uhlíka. V ďalšej podskupine je fenylovú skupina monosubstituovaná atómom chlóru, výhodne v polohe 4. V ďalšej podskupine Rs predstavuje fenylovú skupinu monosubstituovanú atómom chlóru v polohe 4, R 25 predstavuje atóm vodíka a R 35 predstavuje atóm chlóru v polohe 4.Ďalšiu skupinu zlúčenin podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (Ip)Rlp predstavuje bud fenylovú skupinu prípadne monosubstituovanú atómom chlóru v polohe 4 a Rzp predstavuje atóm vodíka, alebo Rp predstavuje atóm vodíka a Rzp predstavuje Z-(S-chlónpyridylovú skupinu a Xp predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka, alebo Rp predstavuje l-naftylovú skupinu,R 2 predstavuje atóm vodíka a Xp predstavuje skupinu CH,vo voľnej alebo vo forme farmakologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý spočíva V tom, že a) sa acylujú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca| ŤH-CIH-NH,R 1 R 2 (In, v ktorom substituenty majú uvedený význam pri zavedení zodpovedajúcej bifenyl-4-karbonylovej skupiny alebo b) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (la)v ktorom R 3 a X majú uvedený význam a R 1 má rovnaký význam ako uvedený význam pre R 1 s výnimkou atómu vodíka, sa nechajú reagovať so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca (III)alebo všeobecného vzorca (Illa)v ktorom R 1, a R 3 majú uvedený význam. so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)Q (rv), V ktorom X má uvedený význam,a výsledné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa izolujú vo voľnej forme alebo vo forme soli.Spôsob podľa vynálezu sa môže uskutočňovať zvyčajným postupom.Variant a) sa môže napríklad uskutočniť tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (Il) s vhodným acylhalogenidom v rozpúšťadle, napr. v organickej alebo anorganickej báze, ktorá môže súčasne pôsobiť ako prostriedok viažuci kyselinu, ako je pyridin, prípadne s prídavkom urýchľovača acylácie. ako je 4-dimetylaminopyridín. Reakcia sa môže uskutočniť tiež tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) s vhodným reaktívnym esterom alebo tiež aktivovaným acylderivátom, napr. zmesovým anhydridom alebo imidazolom, ktorý sa získa použitim N,N-karbonyldiimidazolu ako reakčného činidla. Reakcia sa teda môže napríklad uskutočniť s 2-pyridyltiolesterom, ako s Z-pyridyltiolesterom kyseliny 4-chlórbifenyl-4-karboxylovej V inertnom rozpúšťadle, ako v amide kyseliny di-nížší-alkyl karboxylovej, napr. V dimetylformamide, výhodne pri laboratómej teplote.Variant b) sa môže uskutočniť tak, že sa zmieša zlúčenina všeobecného vzorca (III) alebo (Illa) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) a zmes sa zahrieva pri zvýšenej teplote, napr. asi 120 °C.Východiskové materiály sú alebo známe, alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi alebo analogicky ako je opísanć napr. v príkladoch.zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu napríklad pripraviť podľa nasledovnej reakčnej schémyV uvedenej reakčnej schéme má R 2 rovnaký význam ako R v definovanom význame, s výnimkou atómu vodíka,Y predstavuje atóm halogénu, výhodne chlóru, a ostatné substituenty majú uvedený význam.Východiskovć materiály všeobecného vzorca (III) sa môžu pripraviť napríklad podľa nasledujúcej reakčnej schémyV tejto reakčnej schéme majú substituenty uvedený význam.Východiskové materiály všeobecného vzorca (Illa) sa môžu napríklad pripraviť vhodnou acylàciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú chirálne na uhlikovom atóme, ktorý nesie skupinu R alebo R 2 inú ako vodík a môžu teda jestvovať ako racemáty, čisté enantioméry R) a (S alebo ich zmesi, Vynález zahŕňa všetky stereoizoméry ako aj racemicke zmesi. lzoméry sa môžu rozštiepiť alebo oddeliť zvyčajnými metódami, napr. Chromatograficky.Príprava čistých enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa výhodne uskutočňuje tak, že sa použijú čisté enantioméry ako východiskové materiály vo variantoch a) a b) spôsobu podľa vynálezu. K otvoreníu kruhu enantiomérne čistých aziridínových zlúčenín všeobecného vzorca(VIII) alebo (Illa) po reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) dochádza inverziou konfigurácie, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Ilb) alebo (la) s opačnou konfiguráciou. Ďalej v reakčnom stupni, ktorý vedie odzlúčenín všeobecného vzorca (XI) k zlúčeninám všeobecného vzorca (III) a v nasledujúcom stupni k zlúčeninám všeobecného vzorca (la) taktiež dochádza k inverzii konfigurácie. Vo všetkých ostatných reakčných stupňoch pri opisaných reakcíách zostáva konfigurácia nezmenená. Z tohto dôvodu sa pri použití enantioméme čistých východiskových materiálov získajú konečné produkty s opačnou kontiguráciou, ak sa použije jeden reakčný stupeň, ktorý invertuje konfiguráciu na strede chirality, ale získajú sa konečné produkty s nezmenenou konfiguráciou, ak sa nepoužije žiaden reakčný stupeň, ktorý invertuje konfiguráciu na strede chirality alebo ak sa použijú dva takéto reakčne stupne.Jednotlivé stupne týchto reakcií sa môžu uskutočňovať zvyčajným spôsobom.Zlúčenina podľa vynálezu môže byť vo voľnej forme alebo vo forme soli, ako vo forme adičnej soli s kyselinou. Zlúčenina podľa vynálezu vo voľnej forme sa môže previesť na soľ, ako je jej forma adičnej soli s kyselinou, napr. hydrochlorid alebo nitrát, zvyčajným spôsobom alebo naopak.Ďalej sú použite nasledujúce skratky 25(OH)D 3 ZS-hydroxyvitamín D 3 l,25(OH)2 D 3 l,25-dihydroxyvitamín D 3 (kalcitriol) 24,25(OH)1 D 3 24,25-dihydroxyvitamín D 3 1,24,25(OH)3 D 3 l,24,25-trihydroxyvitamín D 3 1,23,25(OH)3 D 3 1,23,25-trihydroxyvitamín D 3HPCL vysokoúčinná kvapalinová chromatografiaEGP epidermálny rastový faktorFCS fetálne teľacie sérumHBSS Hanksov vyvážený soľný roztokKGM keratinocytové rastove médium (Clo netics, San Diego, CA, USA) Všetky uvedene teploty sú v stupňoch Celzia. Nasledujúce príklady vynález ilustrujú, ale neobmedzujú.K roztoku 0,44 g 1-amino-1-(5-chlór-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yhetánu V 1 ml dimetylformamidu sa pridá roztok 0,645 g Z-pyrídyltiolestem kyseliny 4-chlórbifenyl-4-karboxylovej v 2 rnl bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote pod argónom počas 18 hodín, potom sa naleje na studenú soľanku a extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, vysušia sa nad siranom sodným, pretiltrujú sa a rozpúšťadlo sa oddestiluje ( spracovanie procesu A). Surový produkt sa spracuje s dietylćterom, čim sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo fonne bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 143 až 146 °C, Ak sa ako východiskový materiál použijú opticky aktívne enantioméry a postupuje sa tak, ako je opísané, ziskajú sa opticky aktívne enantioméry zlúčeniny uvedenej v nadpiseAnalogicky ako je opisane v príklade l sa získajú podľa variantu a) procesu nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (l) (X CH, R 1 H) v racemickej formeK roztoku 0,96 g suroveho (S)-2-fenyl-2-(lH-imidazol-I-yD-l-aminometánu v 5 ml NN-dimetylformamidu sa za stáleho miešania pridá l g Z-pyridyltiolesteru kyseliny 4-chlórbifenyl-4-karboxylovej. Po 6 hodinách sa reakčná zmes prudko ochladí tak, že sa vleje do 50 ml vody s teplotou 0 °C. Zrazenina sa extrahuje etylacetátom, organické vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad siranom horečnatým a odpari. Kryštalický odparok sa trituruje s etanolom,odsaje a premyje sa studeným etanolom. Po vysušení kryštálov sa získa čistá zlúčenina, uvedená v nadpise, s teplotou topenia 176 až l 77 °C, (C 0510 17,8 ° (c 1,2, metanol). Filtrát sa odparí a prečistením chromatografiou cez silikagél s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu a heptánu v pomere 7 l 4 ako elučnćho činidla sa získa ďalší čistý materiál zlúčeniny uvedenej v nadpise.(R)-enantiomér zlúčeniny uvedenej v nadpise sa pripraví analogicky z (R)-2-fenyl-2-(lH-imidazol-l-yl)-l-aminoetánu teplota topenia 176 až 179 °C, (u)2 ° -17,4 ° (c 1,1, metanol).0,398 g N-(4-chlórbifenyl-4-karbonyl)-2(R)-fenylazíridínu sa zmieša s 0,15 g imidazolu a zahrieva sa počas 16 hodín pri teplote 110 °C. Po ochladení sa pevný zvyšok rozpustí v 1,5 ml DMF za súčasného zahrievania. Roztok sa vleje do ľadovej vody. Vyzrážaný pevný produkt sa odsaje, premyje vodou a vysuší. Látka sa prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi toluénu a etanolu v pomere 8 l ako elučného čínídla. V nadpise uvedena zlúčenina sa získa vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 176 až 179 °C, (a),f° l 9,6 °, (c 1,0, metanol).380 mg 2-(4-chlórbifenyl-4-yl)-5(S)-fenyl-4,5-dihydrooxazolu a 775 mg imidazolu sa zahrieva počas 23 hodin pri teplote 120 °C. Pridá sa etylacetát a voda, organické vrstva sa premyje trikrát vodou, vysuší sa nad siranom horečnatým a odparí vo vákuu. Po pridaní tolućnu sa zlúčenina uvedená v nadpise vyzráža vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 176 až 179 °C (po prekryštalizovaní z toluénu), (001,20 -l 7,4 °, (c 1,1, metanol).H-NMR spektrum je identické so spektrom preAnalogicky, ako je opísanć v príklade 8, sa získajú podľa variantu b) procesu nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v racemickej forme2(S)-enantiomér zlúčeniny z príkladu 10 sa získa analogicky, ako je opísane V príklade 9, zo zodpovedajúceho 4,5-díhydrooxazolu, teplota topenia 197 až 204 °C, (00920 z l,l°, (c 0,49, chloroform).0,94 g 2-fenyl-2-(lH-imidazol-1-yl)-1-aminoetánu sa acyluje s 0,17 g 2-pyridyltiolesteru kyseliny 4-chlórbifenyl-4-karboxylovej analogicky, ako je opísane v príklade 1. Chromatografiou na silikagćli s použitím zmesi dichlórmetánu s metanolom, vodným amoniakom a heptánom V pomere 7 1 0,1 5 ako elučným čínidlom sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 209 až 212 °C.Východiskovć zlúčeniny sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobomK suspenzii 56 g Z-bróm-S-chlórpyridínu V 560 ml bezvodého dietyléteru sa pridá roztok 179 ml n-butyllítia(l 5 roztok V hexáne) pri teplote -78 °C a pod argónom takou rýchlosťou, aby teplota nikdy nepresiahla -72 °C. Ihneď potom sa pridá roztok 25,7 ml NN-dimetylacetamidu V bezvodom THF. Zmes sa mieša pri rovnakej teplote počas jednej hodiny, a potom sa rozloží opatrným pridaním 100 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej a následne 100 ml vody za súčasného intenzívneho miešania. Po spracovaní procesom A (pozri príklad l) a prečistení chromatograñou cez silikagél s použitím zmesi toluénu a etylacetátu v pomere 20 z 1 ako elučnćho činidla sa získa uvedená zlúčenina vo forme bielych ihličiek s teplotou topenia 58 až 65 °C.l( roztoku 10 g Z-acetyl-S-chlórpyridínu v 150 ml 48 vodnej kyseliny bromovodíkovej sa pridajú po kvapkách pri teplote 80 °C za stáleho miešania 4 ml brómu rozpusteného v 40 ml kyseliny bromovodíkovej. Zmes sa mieša počas ďalších 3 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa roztok odparí za vákua. Odparok sa trituruje s acetónom, odsaje sa,premyje acetónom a vysuší vo vákuu. Takto sa získajú žlté kryštály uvedenej zlúčeniny, ktore sa použijú v ďalšom stupeni bez predbežného čistenia.15 g hydrobromidu 2-brómacetyl-S-chlórpyridinu sa rozpustí v 50 m 1 bezvodćho dichlórmetánu, pridá sa 9,7 g imidazolu a zmes sa mieša počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Po oddestilovaní rozpúšťadla za vákua a nasledujúcej chromatogratii odparku cez silikagel s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu a heptánu v pomere 7 l 4 sazíska uvedená zlúčenina vo forme krémovo sfarbeného pevného produktu s teplotou topenia 122 až 129 °C.Roztok 7,8 g Z-(T-(IH-imidazol-l-yl)acetyl)-5-chlórpyridínu v 40 ml metanolu sa zmieša pri teplote 0 °C po častiach s 2 g bórhydridu sodného. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 0 C Potom sa zmes rozloží opatrným pridaním N kyseliny chlorovodikovej pri teplote 0 °C a následne IN hydroxidu sodnćho, aby sa dosiahlo pH 9. Rozpúšťadlá sa oddestilujú za vákua. Zvyšok sa rozmieša s vodou a dichlónnetánom, vodná fáza sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia a odparia. Uvedená zlúčenina sa získa vo forme krěmovo sfarbeného pevného produktu s teplotou topenia 210 °C (za rozkladu). Zlúčenina sa prípadne prečistí chromatografiou cez silikagél.l g l-(5-chlór-2-pyridyl)-2-(1 H-imidazol-1-yl)etá.n-l-olu sa rozpustí v 2 ml toluénu, pridá sa 6 ml tionylchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri laboratómej teplote. Rozpúšťadlo a prebytočný tionylchlorid sa oddestilujú, zvyšok sa rozpustí v 2 N NaOH, extrahuje sa etylacetátom, vysuší sa nad síranom sodným a odparí, čím sa získa uvedená zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.0,92 g 1-chlór-(5-chlór-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)etánu sa pridá pod argónom k roztoku 0,37 g azidu litneho v 2 ml bezvodého dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote 60 °C. Po spracovaní podľa procesu A (pozri príklad l) sa získa uvedená látka vo forme žltkastého oleja.Roztok 0,83 g l-azido-1-(5-chlór-2-pyridyl)-2-(lH-imidazol-l-yhetánu v 4 ml bezvoděho pyridínu sa mieša počas 3 hodín pod atmosférou sirovodika. Reakčná. zmes sa odparí, odparok sa znova rozpustí v 5 ml zriedenej kyseliny octovej (kyselina octová/voda l/4) a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické fázy sa odparia., čím sa získa produkt uvedený v nadpise vo forme žltkastého oleja.Analogicky, ako je opísane pod A), sa získajú nasledujúce východiskove materiály všeobecného vzorca (II) vo forme viskóznych žltkastých olejov, ktoré sa použijú bez ďalšieho čistenia (X CH, R H)Roztok l 0,65 g (R)(-)-2-arnino-2-fenyletanolu v 30 ml vody sa zneutralizuje so 4,2 ml 48 kyseliny sírovej a následne potom sa pridá rovnaký objem kyseliny sírovej. Voda sa potom odstráni na rotačnej odparke pri teplote 70 až 90 C a napokon pri teplote kúpeľa 130 C a tlaku 13,3 Pa do konštantnej hmotnosti. Zmes postupne stuhne a rozdrví sa v mažiari. Látka sa môže použiť v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.