Látky cielené na CD138 a ich použitie

ODKAZ NA SÚVISIACE PRIHLÁŠKY0001 Táto prihláška si nárokuje výhody predbežnej US patentovej prihlášky č. 61/016,630, podanej 26. decembra 2007.0002 Predmetný vynález sa týka zlepšených cielených látok pre antigén CD 138, rovnako tak kompozícii, ktoré obsahujú cielenú látku, a spôsobov ich0003 CD 138, ktorý pôsobí ako receptor pre extracelulárny matrix, je nadmerne exprimovaný v bunkách mnohopočetného myelómu (MM) a bolo preukázané, že má vplyv na vývoj a/alebo proliferáciu MM buniek. CD 138 je rovnako exprimovaný na bunkách ovariálneho karcinómu, karcinómu obličiek,karcinómu žlčníka, karcinómu prsníka, karcinómu prostaty, pľúcneho karcinómu, kolorektálneho karcinómu a na bunkách Hodgkinovho Iymfómu a ne-Hodgkinovho Iymfómu, chronickej Iymfatickej Ieukémie (CLL), aby sme menovali aspoň niekoľko.0004 Pre väčšie pohodlie tu citované publikácie a ďalšie materiály, vrátane patentov, sú citované v nasledujúcom texte podľa autora a dátumu a/alebo sú uvedené abecedne podľa mena autora v priloženej bibliografii.0005 Tassone a spol. (2004) opísali vynikajúcu väzbu myšej IgG 1 protilátky B-B 4 na antigén CD 138 exprimovaný na povrchu MM buniek. Tasson tiež opísal vysoko cytotoxické účinky imunokonjugátu B-B 4-DM 1, ktorý obsahuje maytanzinoid DM 1 ako efektorovú molekulu, proti bunkám mnohopočetného myelómu (pozri tiež US patentová publikácia 20070183971).0006 Zostáva potreba cielenej látky, konkrétne cielenej protilátky založenejna B-B 4, ktorá nemá niektoré vlastnosti a/alebo funkcie spojené s B-B 4. Takátocielená protilátka môže obsahovať jednu alebo viac oblastí protilátky z ľudskej protilátky. Konkrétne je potrebná chimerizovaná protilátka založená na B-B 4,ktorá viaže CD 138 tak efektívne ako B-B 4, ale môže byť podaná ľuďom bez signiñkantných vedľajších účinkov. Zostáva rovnako potreba cielenej látky, ktorá má väzbovú añnitu prevyšujúcu väzbovú afrnitu B-B 4. Ďalej zostáva potreba takej cielenej látky, založenej na B-B 4, ktorá vykazuje jednu alebo viac výhodných vlastností proti jej myšiemu náprotivku. Tieto vlastnosti zahŕňajú zlepšenie väzby antigénu, konkrétne CD 138 exprímujúce nádorové bunky a bunky k nim prislúchajúce alebo homogénnejšiu väzbu.0007 Predmetný vynález poskytuje imunokonjugát, ktorý obsahuje umelo vytvorenú cielenú protilátku, ktorá rozpoznáva CD 138, a efektorovú molekulu pre indukciu bunkovej smrti, kde umelo vytvorená cielená protilátka obsahuje ťažký reťazec majúci aspoň 90 sekvenčnú identitu so SEQ lD NO 1 a ľahký reťazec majúci aspoň z 90 sekvenčnú identitu so SEQ lD NO 2, kde (a) ťažký reťazec obsahuje aminokyselinové zvyšky 31 až 35(CDR 1), 51 až 68(CDR 2) a 99 až 111 (CDR 3) zo SEQ ID NO 1, a (b) ľahký reťazec obsahuje aminokyselinové zvyšky 24 až 34 (CDR 1), 50 až 56 (CDR 2) a 89 až 97 (CDR 3) zo SEQ ID NO 2, a kde umelo vytvorená cielená protilátka je IgG 4 izotyp.0008 Umelo vytvorená cielená protilátka z imunokonjugátu môže ďalej obsahovať aminokyselinové zvyšky 123 až 448 zo SEQ lD NO 1, a jej mutácie,ktoré (i) zachovávajú alebo znižujú od protilátky závislú cytotoxlcitu a/alebo komplementu-dependentnú cytotoxlcitu umelo vytvorenej protilátky a/alebo (ii) stabilizujú umelo vytvorenú protilátku. výhodnejšie má (a) uvedený ťažký reťazec aspoň 95 sekvenčnú identitu so SEQ ID NO 1 a (b) uvedený ľahký reťazec má aspoň 95 sekvenčnú identitu so SEQ ID N 0 2.0009 Umelo vytvorená cielená protilátka imunokonjugátu môže byť0010 Umelo vytvorená cielená protilátka imunokonjugátu môže obsahovať ťažký reťazec majúci SEQ ID NO 1 a ľahký reťazec majúci SEQ ID NO 2.0011 Predmetný vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu imunokonjugát opísaný vyššie a farmaceuticky akceptovateľný0012 Ešte ďalej predmetný vynález poskytuje imunokonjugát opísaný vyššie na použitie v medicíne, a najmä imunokonjugát na použitie pri liečbe cieľových nádorových buniek, keď umelo vytvorená cielená protilátka imunokonjugátu viaže CD 138 exprimovaný na CD 138 exprimujúcich bunkách.0013 Predkladaný opis rovnako poskytuje spôsob homogénnej väzby naCD 138 zahŕňajúci poskytnutie umelo vytvorenej cielenej protilátky, kde uvedená umelo vytvorená cielená protilátka obsahuje antigén viažucu oblasť pre CD 138,kde uvedená antigén viažuca oblasť je z nehumánnej protilátky, a ďalšiu protilátkovú oblasť, kde aspoň časť uvedenej oblasti protilátky je z ľudskej protilátky a podanie uvedenej umelo vytvorenej cielenej protilátky k CD 138 exprimujúcim bunkám, kde uvedená umelo vytvorená cielenáprotilátka sa homogénne viaže na CD 138 exprimované na CD 138 exprimujúcich bunkách.0014 Predkladaný opis rovnako poskytuje izolovaný polypeptid obsahujúci amínokyselinovú sekvenciu imunoglobulínového ťažkého reťazca alebo jeho časti, kde uvedený imunoglobulinový ťažký reťazec alebo jeho časť má aspoň 70 , aspoň 80 , aspoň 90 , aspoň 95 alebo aspoň 98 sekvenčnú identitu so SEQ ID NO 1, kde cielená látka obsahuje uvedený imunoglobulinový ťažký reťazec alebo jeho časť cielenú na CD 138.0015 Uvedený imunoglobulinový ťažký reťazec alebo jeho časť môže mať aspoň 80 , aspoň 85 , aspoň 90 , aspoň 95 sekvenčnú identitu so zvyškami 31 až 35, zvyškami 51 až 68 a zvyškami 99 až 111 zo SEQ ID NO 1a uvedená cielená látka môže byť umelo vytvorená cielená protilátka.0016 Konštantná oblasť uvedeného ťažkého reťazca imunoglobulínu alebo jeho časť môže byť konštantnou oblasťou lgG 4 izotypu.0017 Uvedená cielená látka môže byť myšia humánna chimérová protilátka.0018 Uvedená cielená látka alebo umelo vytvorená cielená protilátka môže0019 Izolovaný polypeptid môže ďalej obsahovať aminokyselinovú sekvenciu ľahkého reťazca imunoglobulínu alebo jeho časti, kde uvedený ľahký reťazec imunoglobulínu alebo jeho časť má aspoň 70 , aspoň 80 °/o, aspoň 90, aspoň 95 alebo aspoň 98 sekvenčnú identitu so SEQ lD N 0 2.0020 Izolovaný polypeptid môže ďalej obsahovať aminokyselinovú sekvenciu imunoglobulínového ľahkého reťazca alebo jeho časti, kde uvedený imunoglobulínový ľahký reťazec alebo jeho časť má aspoň 75 , aspoň 85 ,aspoň 95 alebo aspoň 97 sekvenčnú identitu so zvyškami 24 až 34,zvyškami 50 až 56 a zvyškami 89 až 97 zo SEQ ID NO 2.0021 Uvedený imunoglobulínový ťažký reťazec môže byť identický so SEQ ID NO 1.0022 Uvedený imunoglobulínový ľahký reťazec môže byť identický so SEQ ID NO 2.0023 Predkladaný opis rovnako poskytuje umelo vytvorenú cielenú protilátku, ktorá rozpoznáva CD 138 obsahujúci antigén viažucu oblasť pre CD 138, kde uvedená antigén viažuca oblasť je z nehumánnej protilátky a ďalšiu protilátkovú oblasť, kde aspoň časť uvedenej oblasti protilátky je z nehumánnej protilátky, kde umele vytvorená cielená protilátka(a) viaže CD 138 s väzbovou añnitou, ktorá prevyšuje väzbovú atinitu uvedenej nehumánnej protilátky a/alebo(b) poskytuje homogénnu väzbu na CD 138 z CD 138 exprimujúcich buniek.0024 Ďalšou oblasťou uvedenej protilátky môže byť aspoň jedna konštantná oblasť obsahujúca konštantnú oblasť ťažkého reťazca alebo jeho časť, ktorá jez ľudskej protilátky, a kde uvedená umelo vytvorená protilátka je lgG 4 izotyp.0025 Uvedená umelo vytvorená cielená protilátka môže byť chimérováprotilátka a uvedená nehumánna protilátka môže byť B-B 4.