Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie

Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku na orálne podávanie, ktorý obsahuje deskarbonyletoxyloratadín (8-ch 1 ór-6,1 l-dihydro-11-(4-piperidyliden)-SH-benzo 5,6-cyklophepta 1,2-bpyridín, nazývaný tiež DCLł. Uvedený farmaceutický prostriedok v podstate neobsahuje produkty rozkladu DCL a je vhodný na orálne podávanie pri liečení alergických reakcií cicavcov.USA patent č. 4 659 716 opisuje deskarbonyletoxyloratadín, ktorý má antihistamínové vlastnosti a takmer žiadne sedatívne vlastnosti. Tento USA patent opisuje tiež spôsob výroby deskarbonyletoxyloratadínu, farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje, a spôsob použitia takýchto prostriedkov na liečenie alergických reakcií cicavcov.USA patent č. 5 595 997 opisuje farmaceutické prostriedky a spôsoby liečenia alergickej rinítídy použitím deskarbonyletoxyloratadínu. Sprevádzajúca USA patentová prihláška č. 08/886 766, podaná 07. 02. 1997, opisuje polymorfy deskarbonyletoxyloratadínu a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú.Sme si vedomí, že žiadny dokument z oblasti techniky neopisuje farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu.Existuje potreba vyrábať farmaceutické prostriedky vhodné na orálne podávanie cicavcom obsahujúce deskarbonyletoxyloratadín, ktorý má konštantné chemické a fyzikálne vlastnosti v súlade s presnými požiadavkami zdravotnej regísu-ácie USA a úradov medzinárodnej zdravotnej registrácie, napr. požiadaviek FDA Good Manufacturing Practices (GMP) a návodu medzinárodnej konferencie o harmonizácii (ICH).Zistilo sa, že deskarbonyletoxyloratadín sa sfarbuje a rozkladá v prítomnosti vehikúl opisaných v oblasti techniky. Bolo tiež zistené, že tieto problémy sú v podstate vyriešené, ak sa Vyhne použitiu kyslého vehikula a ak sa deskarbonyletoxyloratadín skombinuje s médiom farmaceutický prijateľného nosiča obsahujúcim DCL-ochranné množstvo farmaceutický prijateľnej bázickej soli. Tento vynález teda opisuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu V médiu farmaceuticky prijateľného nosiča, ktoré obsahuje DCL-ochranné množstvo farmaceutický prijateľnej bázickej soli.Tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahujeĎalej poskytuje farmaceutickwý prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahujezložka množstvo ( hmotn.) deskarbonyletoxyloratadín 0,5 - 15 dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, USP 45 - 60 mikrokryštalícká celulóza, NF 20 - 40 kukuričný škrob, NF 5 - 15 mastenec, USP 1 - 10, Tiež poskytuje farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahujeFarmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú menej ako l hmotn. rozkladných produktov, ako je forrnyl-DCL, a to ako na začiatku, tak i vtedy, ak sa tieto prostriedky skladujú aspoň 24 mesiacov pri 25 °C a pri 60 relatívnej vlhkosti.Tento vynález opisuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu v médiu farmaceutický prijateľného nosiča, pričom tento prostriedok obsahuje menej ako l hmotn. N-fonnyl-DCL, výhodne menej ako 0,8 hmotn. N-formyl-DCL a výhodnejšie menej ako 0,6 hmotn. N-formyl-DCL.Tiež je opísaný farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahuje antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu v médiu farmaceutický prijateľného nosiča, ktoré obsahuje DCL-ochranné množstvo farmaceutický prijateľnej bázickej soli také množstvo aspoň jedného dezintegračného činídla, ktoré je dostatočné na rozpustenie aspoň 80 hmotn. farmaceutického prostriedku počas 45 minút.Tento vynález tiež opisuje farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahuje antialergícky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu v médiu farmaceutický prijateľného nosiča, ktoré obsahuje DCL-ochranné množstvo dihydrogénfosforečnanu vápenatého a také množstvo mikrokryštalickej celulózy a škrobu, ktoré stačí na rozpustenie aspoň 80 hmotn. farmaceutického prostriedku počas 45 minút.Je tiež opísaný farmaceutický prostriedok na orálne podávanie, ktorý obsahuje antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu v médiu farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý obsahuje DCL-ochranné množstvo dihydrogénfosforečnanu vápenatého a také množstvo mikrokryštalickej celulózy a škrobu, ktoré stači na rozpustenie aspoň 80 hmotn. farmaceutického prostriedku počas 45 minút a obsahuje menej ako 1 hmotn. N-forrnyldeskarbonyletoxyloratadínu.Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sú užitočné na liečenie alergických reakcií u cicavcov.Počas vývoja prostriedku podľa predloženého vynálezu sa zistilo, že sa deskarbonyletoxyloratadín sfarbuje, ak sa skladuje pri relatívnej vlhkosti (RH) 75 a pri teplote 40 °C samotný alebo v kombinácii s rôznymi vehikulami, ako sú tie, ktoré sú opísané v USA patentoch č. 4 657 716 a 5 595 997. Bolo zistené, že táto farebná nestabilita účinnej zložky pochádza zrejme z veľmi malého množstva degradačného produktu spôsobeného prítomnosťou rozmanitých vehikúl obyčajne používaných v orálnych prostriedkoch ~ zvlášť V prostríedkoch vo fonne tabliet. Zistilo sa, že medzi tieto vehikulá, ktoré sú nevhodné, patrí kyslé vehikulum zahrňujúce, ale bez obmedzenia na ne, kyselinu stearovú, povidon a krospovidon a ďalšie kyslé vehikulum s pH vo vode menším ako 7, výhodne V rozmedzí od 3 do 5, rovnako ako ďalšie vehikulum, ako je laktóza,monohydrát laktózy, benzoát sodný a glycerylbehenát (NF) predávaný pod obchodným názvom Compritol 888. Prítomnosť kyslých vehikúl, ako je kyselina stearová, v zmesi prostriedku vo forme pevného prášku(podobne ako v príklade 6), obsahujúceho DCL, monohydrát laktózy a kyselinu stearovú, vedie k veľkým množstvám (14 hmotn.) rozkladu deskarbonyletoxyloratadínu po jednom týždni pri 40 °C pri relatívnej vlhkosti 75 . Ak sa farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu podrobia rovnakým stresovým podmienkam dlhší čas, t. j. 3 mesiace, vo farrnaceutických prostriedkoch by sa zistilo menej ako l hmotn. rozkladu deskarbonyletoxyloratadínu. Pozri ďalej uvedené príklady l až 5, 6 a 10. Médium farmaceutický prijateľného nosiča používané vo farmaceutických prostriedkoch podľa predloženého vynálezu by výhodne v podstate nemalo obsahovať kyslé vehikulá, t. j. malo by ich obsahovať menej ako l hmotn.Hlavným produktom rozkladu DCL, ktorý sa nachádza vo farrnaceutických prostriedkoch podľa predloženého vynálezu, je N-formyl-DCL. Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu ho obsahujú na začiatku a V čase až do aspoň 24 mesiacov v množstve menej ako l hmotn. Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu výhodne obsahujú menej ako 0,8 hmotn., výhodnejšie menej ako 0,6 hmotn. N-formyl-DCL, ak sa tieto prostriedky skladujú aspoň 24 mesiacov pri 25 °C a relatívnej vlhkosti 60 .Použitý termin farrnaceuticky prijateľné bázické soli znamená vápenatú, horečnatú alebo hlinitú soľ alebo ich zmesi zahrňujúce, ale bez obmedzenia na ne, uhličitany, fosforečnany, kremičitany a sírany vápenaté, horečnaté a hlinité. Medzi typicky vhodné farmaceutický prijateľné bázické soli patrí bezvodý síran vápenatý,hydrát síranu vápenatého, ako je dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran horečnatý, hydráty síranu horečnatého, dihydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodý dihydrogénfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý,kremičitan vápenatý, kremičitan horečnatý, kremičitan hlinitý a kremičitan hlinitohorečnatý. Výhodné je použitie solí fosforečnanu vápenatého. Výhodnejšie je použitie hydrátov dihydrogénfosforečnanu vápenatého. Najvýhodnejšie je použitie dihydrátu dihydrogénfosforečnanu vápenatého.DCL-ochrarmé množstvo farmaceutický prijateľnej bázickej soli používanej V prostriedkoch podľa predloženého vynálezu je normálne okolo 50 hmotn. z celkovej hmotnosti prostriedku. Hmotnostný pomer ochranného množstva farmaceutický prijateľnej bázickej soli k antialergickému množstvu DCL je v rozrnedzíod 5 1 do 60 1,výhodne 7 l až ll l anajvýhodnejšie 10 1 do ll 1.Použitý termín dezintegračné činidlo znamená farmaceutický prijateľný materiál alebo kombináciu týchto materiálov, ktorá poskytuje farmaceutický prijateľnú rýchlosť rozpustenia prostriedku podľa predloženého vynálezu, výhodne rýchlosť rozpustenia prostriedku podľa predloženého vynálezu aspoň 80 hmotn. počas 45 minút podľa USP lopatkového testu rozpustenia 7 l l na strane 1791 až 1793 USP 23/NF 18, 1995, Uni l 0ted States Pharma-Copeial Convention, Inc., Rockvile, Md. 20852. Rýchlosť rozpustenia sa normálne meria v 0,1 N HC pri 37 °C. Výhodnou rýchlosťou rozpustenia prostriedkov podľa predloženého vynálezu je aspoň 80 hmotn. počas 30 minút, výhodnejšia je rýchlosť rozpustenia prostriedkov podľa predloženého vynálezu aspoň 90 hmotn. počas 30 minút.Medzi typické farmaceutický prijateľné dezintegračné činidlá patrí milaokryštalická celulóza, škrob,napr. predželatínovaný škrob a kukuričný škrob, manitol, sodná soľ kroskannelózy a cukrársky cukor (zmes aspoň 95 hmotn. sacharózy a kukuričného škrobu, ktorá bola rozomletá na jemný prášok). Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jedno, výhodne aspoň dve a najvýhodnejšie dve farmaceutický prijateľné dezintegračné činidlá v hmotnostnom pomere 1 l až 3 l. Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu dve farmaceutický prijateľné dezintegračné činidlá znamenajú celulózu a škrob, výhodne kukuričný škrob, V hmotnostnom pomere 2 l až 3 l.Hmotnostný pomer ochranného množstva farmaceutický prijateľnej bázickej soli k množstvu farmaceuticky prijateľného dezíntegračného činidla je v rozmedzí od 1,1 l do 2 1, výhodne 1,21 1 až 1,75 1 anajvýhodnejšie 1,20 l do 1,25 l.Nečakane bolo zistené, že v prípade, keď sa deskarbonyletoxyloratadín skombinuje s médiom nosiča, ktoré obsahuje dihydrogénfosforečnan vápenatý a mikrokryštalickú celulózu v neprítomnosti vehikúl z oblasti techniky, ako je kyselina stearová alebo laktóza, bol vyrobený farmaceutický prostriedok, ktorý bol stabilný proti sfarbovaniu, ak sa skladuje 4 týždne V otvorenej Petriho miske pri teplote 40 °C s relatívnou vlhkosťou 75 . Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu médium nosiča obsahuje tiež kukuričný škrob a mastenec. Miesto kukuričného škrobu sa môže použiť predželatínový škrob, mastenec môže byť nahradený PEG 8000. Dihydrogénfosforečnan vápenatý môže byť nahradený dihydrátom síranu vápenatého,ale použitie dihydrogénfosforečnanu vápenatého je výhodné. Neboli pozorované žiadne výrazné zmeny(menšie ako l až 2 hmom.) vo fyzikálnom vzhľade, obsahu vlhkosti, chemickej analýze deskarbonyletoxyloratadínu a rýchlosti rozpustenia tabletkových prípravkov, ak výhodné uskutočnenie podľa predloženého vynálezu z príkladu 10 bolo skladované vo fľašiach z umelej hmoty alebo v blistrových baleniach v čase až 9 mesiacov pri 25 °C/60 hmotn. RH alebo 30 °C/60 hmotn. RHG alebo v čase až 6 mesiacov pri 40 °C/75 hmotn. RH.Deskarbonyletoxyloratadín používaný podľa predloženého vynálezu sa môže vyrábať podľa príkladu VI z USA patentu č. 4 659 716. Deskarbonyletoxyloratadín existuje V dvoch polymorfných formách (forma 1 a forma 2), ktoré sa môžu vyrobiť podľa príkladov l až 3 a podľa postupov uvedených v sprevádzaj úcej USA patentovej prihláške č. 08/886 766, podanej 07. 02. 1997. Tieto dve polymorñié formy prechádzajú medzi sebou navzájom počas výroby prípravkov vo forme tabliet podľa predloženého vynálezu. Aj ked sa môže používať akákoľvek polymorfná fonna, výhodná je forma l.Farmaceutické prostriedky Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú ako účinnú zložku antialergicky efektívne množstvo deskarbonyletoxyloratadínu a médium farmaceutický prijateľného nosiča,ktoré môže obsahovať popri špecifických množstvách dihydrogénfosforečnanu vápenatého a mikrokryštalickej celulózy ďalšie inertné farmaceutický prijateľné zložky, ktoré môžu byť pevné alebo kvapalné. Medzi prostriedky vo forme pevných látok patria prášky, tabletky, díspergovateľné granuly, tobolky, sáčky a čipky. Medzi inertné médium farmaceutický prijateľného nosiča patrí jedna látka alebo dve látky, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá, ochuťovacie činidlá, rozpúšťacie činidlá, mazadlá, suspenzačne činidlá, väzbové činidlá,dezintegračné činidlá alebo materiály na zahmutie do toboliek. Pevné dávkové formy farmaceutických prostriedkov podľa predloženého vynálezu sú vhodné na orálne podávanie a patria medzi ne prášky, tabletky,díspergovateľné granule, tobolky, sáčky, bukálne prostriedky a čipky. V práškoch médium nosiča znamená jemne rozomletú pevnú látku, ktorá je v zmesi s jemne rozomletou účinnou zložkou. V tabletkách je účinná zložka zmiešaná s médiom nosiča, ktoré má nutne väzbové vlastnosti vo vhodných pomeroch, a je zhutnená na žiadaný tvar a žiadanú veľkosť. Antialergicky účinné množstvo DCL vo farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu, napr. v práškoch a tabletkách, je množstvo od 0,5 do 15 , výhodne od 0,5 do 10 a výhodnejšie od l do 10 hmotnostných. Pojem prostriedky zahrňuje prostriedok účinnej zlúčeniny s materiálom ako nosičom, ktorý tvorí tobolky, pričom sa získajú tobolky, v ktorých je aktívna zložka (s ďalšími nosíčmi alebo bez ďalších nosičov) obklopená médiom nosiča, ktorý je teda s ňou asociovaný. Podobne sem patria sáčky.Antíalergicky účinné množstvo deskarbonyletoxyloratadínu na orálne podávanie sa pohybuje od l do 50 mg/deň, výhodne od 2,5 do 20 mg/deň a najvýhodnejšie od 5 do 10 mg/deň v jednej dávke alebo rozdelených na viac dávok. Najvýhodnejším množstvom je 5 mg jedenkrát denne.Presné dávkovanie a režim dávkovania sa môže meniť, a to podľa požiadaviek pacientov (napr. podľa pohlavia a veku) rovnako ako podľa intenzity alergického stavu, ktorý má byť liečený. Stanovenie príslušného dávkovania a režimu dávkovania pre príslušného pacienta bude v rozsahu kompetencie ošetrujúceho lekára.Deskarbonyletoxyloratadín má antihistamínové vlastnosti. Tieto antihistamínové vlastnosti boli demonštrované na štandardných zvieracích modeloch, ako je prevencia histamínom indukovanej únutnosti u mor 10čiat. Antohistamínová aktivita polymorfnej formy l a formy 2 deskarbonyletoxyloratadínu bola demonštrovaná tiež na modeli opíc.Deskarbonyleoxyloratadín sa môže vyrábať podľa príkladu Vl z USA patentu č. 4 659 716. Dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého Ca(H 2 PO 4)2. 2 HZO je dostupný od Rhone Poulenc Rorer, Shelton, Kt. 06484, mikrokryštalická celulóza je dostupná od FMC Corporation Food and Pharmaceutical Products, Filadelfia, Pa. 19103, kukuričný škrob (NF) je dostupný od National Starch and Chemical Corp., Bridgewater,NJ. 08807 a mastenec (USP) je dostupný od Whittaker, Clark and Daniels, Inc., South Plainñeld, NJ. 07080.Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov podľa predloženého Vynálezu vo forme tabliet. Nasledujúci postup ilustruje spôsob výroby tabliet.Prípravok vo forme škrobovej pasty1. Vyrobí sa šlcrobová pasta dispergovaním 10 hmotn. dielov pastového podielu kulmričného škrobu V 1 hmotn. diele vyčistenej vody vo vhodnej nádobe s miešačom.2. Počas miešania sa obsah nádoby zahreje na 95 °C a udržuje sa pri tejto teplote 30 minút.3. K zohríatej zmesi sa pridá ďalšie množstvo vyčistenej vody a takto vytvorená škrobová pasta sa ochladí na približne 50 °C.4. Miešaním sa ku škrobovej paste pridá deskarbonyletoxyloratadín.Granulácia 5. Do vhodnej nádoby na spracovanie kvapalín sa vloží dihydrát dihydrogénfosforečnanu vápenatého, časť kukuričnćho škrobu a časť mikrokryštalickej celulózy. Nádoba na spracovanie sa umiestni do zariadenia na spracovanie s tluidným lôžkom. Prášok sa fluidizuje na lôžku a mieša sa 3 minúty. Začína sa s granulovaním prášku čerpaním škrobovej pasty zo stupňa 4 do íluidného lôžka vhodnou rýchlosťou rozprašovania (pre veľkosť dávky 600 000 tabliet, rýchlosť rozprašovania 500 ml/min.) pri teplote lôžka 22 °C. 8. V sušení granulovaného produktu sa pokračuje pri 60 °C tak dlho, pokiaľ granuly nevykazujú stratu sušením 2 alebo menej hmotn. 9. Vysušené granuly sa nechajú prejsť vhodným sitom alebo mlynom. 10. Granuly sa naplnia do vhodného miešača a pridá sa príslušné množstvo zvyšného podielu míkrokryštalickej celulózy, kukuričného škrobu a mastenca. Zmes sa mieša 5 minút, čím sa vyrobí jednotná zmes prášku.Výsledná zmes sa môže naplniť do vhodných dvojdielnych toboliek z tvrdej želatiny vo vhodnom stroji. Zmes sa tiež môže vylisovať na príslušnú veľkosť a hmotnosť vo vhodnom tabletovacom stroji.Tabletovanie l. Konečná prášková zmes sa vylisuje vo vhodnom tabletovacom líse na cieľová tabletky s hmotnosťou 100 mg, s tvrdosťou 7 až 9 s. c. u. (Strong-Cobbových jednotiek).Tabletky môžu znamenať tabletky potiahnuté filmom tak, že sa vylisované tabletky naplnia do vhodného poťahovaného zariadenia, ktoré má rotujúcu panvu a zahrievanie. Tabletky na rotujúcej panve sú pri teplote 30 až 50 °C v kontakte s poťahovanými roztokmi vytvorenými rozpustením farebných poťahovaných materiálov vo vyčistenej vode. Po tom, čo sú tabletky úplne potíalmuté, sa môže k poťahovaným tabletkám pridať leštiaci prášok, aby sa získali vyleštené poťahované tabletky. Farebný poťahovaný materiál sa môže tiež pridat ako suchý prášok v stupni 5 alebo 10, výhodne v stupni 5 granulačnej fázy tohto spôsobu. Je výhodné,aby farebný poťahovaný materiál v podstate neobsahoval, t. j. obsahoval menej ako 1 hmotn. alebo výhodnejšie úplne neobsahoval nepríjemné vehikulum, ako je laktóza.Príklady 1 až 5 Postupom podľa uvedeného spôsobu výroby s použitím zložiek uvedených nižšie sa prášková zmes vylisuje na tabletky.