Spôsob výroby enantiomérne čistých fenylsubstituovaných derivátov kyseliny 1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej a medziprodukty na túto výrobu

Vynález sa týka nového vysoko selektívneho spôsobu výroby enantioméme čistých fenylsubstituovaných derivátov kyseliny 1,4-dihydropyridín-3,S-dikarboxylovej a medziproduktov na túto výrobu.V publikácii Angew. Chem. 103, 1991, 1587 - 1605 je opísaný veľký význam absolútnej stereochémie 1,4-dihydropyridínov kvôli ich farmakologickým účinkom ako kalciumantagonistov alebo kalciumagonistov a súpis doteraz dostupných metód na ich výrobu v enamioméme čistej forme. spoločným bodom všetkých týchto spôsobov je delenie diastereomémych esterov s chirapool auxilíary, pričom ich voľba so zreteľom na často sa vyskytujúce veľké ťažkostí pri ich výrobe a ich zavádzaní a odštepovanl do,prípadne z molekúl, sa podobá pokusným a vylučovacím spôsobom. Obzvlášť odštepovanie auxiliarov vyžaduje často vysoké technické a chemické náklady, ktoré sú opäť spojené so znížením výťažku.V súčasnosti bola prekvapujúco objavená vysoko selektlvna metóda s použítím amidov kyseliny jablčnej ako auxiliarov.Predmetom predloženého vymálezu teda je vysoko selektívny spôsob výroby enantioméme čistých fenylsubstituovaných derivátov kyseliny 1,4-dihydropyridín-3,S-dikarboxylovej všeobecného vzorca (l)R a R 3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovýmí atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovýmí atómami alebo hydroxyskupinou, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovýmí atómami aR a R 5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm halogénu, kyanoskupinu, etinylovú skupinu, tritluórmetoxyskuplnu, metyltioskupinu, nitroskupinu, trifluónnetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú,alkinylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 4 uhlíkovýmí atómami a prípadne jeden zo substituentov znamená vodíkový atóm, a ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa enantioméme čisté zlúčeniny benzylidénu všeobecného vzorca (II) alebo všeobecného vzorca (Ila)A znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovýmí atómami alebo fenylovú alebo benzylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovanć hydroxyskupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, triŕluónnetoxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovýmí atómami alebo skupinou vzorca NR°R 7 alebo SOZRK,pričomR 5 a R 7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovýmí atómami aR znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovýmí atómami alebo fenylovú skupinu,prevedů v prípade enantioméme čistých benzylidénových zlúčenín všeobecného vzorca (Il) reakciou s esterrni kyseliny aminolcrotónovej všeobecného vzorca (III) a v prípade benzylidénových zlúčenín všeobecného vzorca (Ila) reakciou so zodpovedajúcimi enantiomćrne čistými estermi kyseliny aminokrotónovej všeobecného vzorca (IIIa)v ktorých majú R a A uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy,na diastereoméme čisté 1,4-dihydropyrídíny všeobecných vzorcov (Na) a (lVb)v ktorých majú R, R 2 a A uvedený význam,a potom sa zvyšok imidu kyseliny jablčnej za šetrných podmienok odštiepi pomocou slabej bázy, prípadne za izolácie voľnej kyseliny a funkcia karboxylovej kyseliny sa pomocou bežných metód esterífikuje.Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znazomiť pomocou nasledujúcej reakčnej schémyPri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu sa prekvapujúco získajú chirálne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) elegantným spôsobom s veľmi vysokou čistotou enantiomérov a súčasne vo veľmi dobrých výťažkoch.Na rozdiel od uvádzaného stavu techniky umožňuje spôsob podľa predloženého vynálezu vysoko enantioméme selektívnn cestu syntézy enantioméme čistých substituovaných derivátov kyseliny 4-fenyl-l,4-dihydropy-ridín-3,5-dikarboxylovej použitím zvyškov ímidov kyseliny jablčnej v zlúčeninách všeobecných vzorcov (IV) a (IVa) ako auxiliarov, pričom tieto sa vyskytujú v obidvoch enantioméme čistých formách. Imidy kyseliny jablčnej sú opäť ziskateľné jediným, chemicky ľahko vykonateľným reakčným krokom zo zodpovedajúcej kyseliny (R)- alebo (S)-jablčnej.Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vyznačuje okrem toho tým, že na rozdiel od stavu techniky je možné imidy kyseliny jablčnej ako auxiliary ľahko zaviesť do benzylidénových zlúčenin všeobecného vzorca (ll) alebo esterov kyseliny RMÍIIOkTOÍĎIIOVBj všeobecného vzorca (Illa). Okrem toho sa môžu zvyšky imidu kyseliny jablčnej vysoko elegantným spôsobom pri veľmi šetmých podmienkach pomocou slabých báz selektivne zo všetkých zlúčenln odštiepiť. Okrem toho je jednoduchou a systematickou zmenou zvyšku A V imidoch kyseliny jablčnej všeobecných vzorcov (IV) a (IVa) možné pre zodpovedajúci dihydropyridín optimálne riešenie problému. Na základe rigidnej,cyklickej štruktúry ímidov kyseliny jablčnej kryštalizujú zodpovedajúce diasteroméme čisté dihydropyridlny všeobecného vzorca (IV/IVa) vo veľmi dobrých výťažkoch avyznačujú sa okrem toho podstatne rozdielnym správaním pri kryštalizácii.Tieto výhody, ktoré konečne tiež umožňujú veľmi vysoké výťažky zlúčenln podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), nie je možné dosiahnuť pomocou žiadnych mámych auxiliarov.Ďalšia výhoda spôsobu podľa predloženého vynalezu spočíva, obzvlášť so zreteľom na cenový faktor v tom, že celková sekvencia reakcie je veľmi krátka a málo nákladná a môžu sa získať už rôzne medzistupne vo veľmi vysokých výťažkoch a s vysokou diastereomémou, pripadne enantiomémou čistotou.Spôsob podľa predloženého vynálezu je principiálne vhodný na syntézu enantioméme čistých derivátov dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny.Ako rozpúšťadlá na reakciu zlúěenin vzorcov (Ha) a(IIIa) sú vhodné všeobecne všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napriklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, ćtery, ako je napriklad dietyléter, dioxán, retrahydrofurán, glykoldlmetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter, acetonitril, amidy, ako je napriklad triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo dimetylformamid, kyselina octovú, estery, ako je napríklad etylester kyseliny octovej,halogénované uhľovodiky, ako je napriklad metylénchlorid a tetrachlórmetán, alebo uhľovodiky, ako je napriklad benzén, xylén alebo toluén. Rovnako je tiež možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodný je možné uviesť izopropylalkohol.Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 20 až 120 °C, výhodne 60 až 90 °C.Reakcie sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, môže sa ale tiež pracovať pri zvýšenom alebo zniženom tlaku,napriklad v rozmedzí 0,05 až 0,8 MPa. Zvyčajne sa pracuje pri normálnom tlaku.Ako rozpúšťadlá sú na reakciu zlúčenln vzorca (II) a(III) vhodné etylester kyseliny octovej a izopropylalkohol.Zlúčeniny všeobecného vzorca (lIa) sú čiastočne zname alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť, napríklad reakciou zodpovedajúcich aldehydov s Z-alkoxyalkylestermi kyseliny aeetoctovej.Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú známe.Enantioméme čisté benzylidénové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (V)RłcHo (v), v ktorom má RZ uvedený význam,s enantiomćrne čistými estenni kyseliny acetoctovej všeobecného vzorca (VI)v ktorom má A uvedený význam,v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a karboxylovej kyseliny.Ako rozpúšťadlá pre prvý krok sú pritom vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propy SK 282428 B 6lalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykolclimetyléter alebo dietylénglykoldimetyléter, acetonitril, arnídy, ako je napríklad triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo dimetylformamid, kyselina octová, estery, ako je napríklad etylester kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán a tetrachlórmetán, alebo uhľovodíky,ako je napríklad benzén alebo toluén. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadíel. Ako výhodný je možné uviesť dichlórrnetán.Ako bazy na prvý krok sú vhodné výhodne cyklické amíny, ako je napríklad piperidln, Cl-Cg-trialkylamíny a C 1 Cg-dialkylamíny, ako je napríklad dietylamín, trietylamín,pyridín alebo dímetylaminopyridín. Výhodný je piperidín.Bázy sa všeobecne používajú v množstve 0,0 l mol až 0,10 mol, výhodne 0,05 mol až 0,08 mol, vzťahujúc na jeden mol aldehydu.Ako kyseliny sú vhodné obzvlášť alkylkarboxylové kyseliny s l až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad kyselina octová.Kyseliny sa všeobecne používajú v množstve 0,01 mol až 0,10 mol, výhodne 0,05 mol až 0,08 mol, vzťahujúc na jeden mol aldehydu.Reakčné teploty sa v prvom kroku môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až 120 °C, výhodne 30 °C až 60 °C.Reakcia sa môže vykonávať pri normalnom tlaku, môže sa ale tiež pracovať pri zvýšenom alebo zniženom tlaku,napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Výhodne sa pracuje pri nonnálnom tlaku.Aldehydy všeobecného vzorca (V) sú máme alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť.Enantioméme čisté zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať imidy kyseliny (S)- alebo (R)-jablčnej všeobecného vzorca (V ll)v ktorom má A uvedený význam, s diketénom alebo aduktmi diketénu (2,2,6-trimetyl-l,3-dioxin-4-ón) v inertnom rozpúšťadle.Ako rozpúšťadlá sú tu vhodné všeobecne uhľovodíky,ako je napríklad benzén, toluén alebo xylén, výhodný je toluén.Reakcia sa vykonáva pri teplote V rozmedzí 90 °C až 140 °C, výhodne 100 °C až 110 °C.Reakcia sa všeobecne vykonáva pri normálnom tlaku,môže sa ale tiež pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku, napriklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPaEnantioméme čisté imidy všeobecného vzorca (VII) sú čiastočne známe (pozri napriklad THL 1990, 4949 J. Am. Chem. Soc., 2589, 1989) alebo sa môžu vyrobiť tak, že sa nechá reagovať kyselina (S)-(-)-jab|čná alebo (R)-(-)-jablčná so zodpovedajúcimi amlnmi v niektorom z uvedených rozpúšťadiel, výhodne xylénu, pri teplote v rozmedzí 100 °C až 180 °C, výhodne 130 C až 150 °C.Enantioméme čisté estery kyseliny aminokrotónovej všeobecného vzorca (IHa) sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa pri výrobe uvedeného esteru kyseliny acetoctovej všeobecného vzorca (VI) pridá in situ amoniak alebo amóniové soli.Ako rozpúšťadlá na túto výrobu sú vhodné rozpúšťadlá,uvedené na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (VI). Reakcia s amóniovými soľami sa vykonáva v toluéne za odlučovania vody pod spätným chladičom.Reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 50 °C až 120 °C, výhodne 5 °C až 80 °C.Reakcia sa všeobecne vykonáva pri zníženom tlaku,môže sa ale tiež pracovať pri zvýšenom alebo normálnom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,1 až 0,5 MPa.Ako amónne soli sú vhodné všeobecne amónne soli organických alebo anorganických kyselín, ako je napríklad octan amónny alebo mravčan amónny. Výhodný je octan amónny.Enantioméme čisté zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú nové a môžu sa vyrobiť opísanými spôsobmi.Odštiepenie substituovaného pyrolidln-2,5-díon-3-yl zvyšku z enantioméme čistých 1,4-dihydropyridínov všeobecného vzorca (IV) sa vykonáva v niektorom z uvedených inertných rozpúšťadiel. Výhodný je etylacetát, tetrahydroñirán alebo ich zmesí.Ako báza sú vhodné uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhlíčitan draselný alebo organické bazy, ako sú trialkylamíny, napríklad trietylamín,N-etylmorfolln, N-metylpiperidín alebo diizopropyletylamin, ďalej dimetylaminopyridín, l,8-diazabicyk 1 o 5.4.0 undex-7-én (DBU) alebo l,S-diazabicyklo 4.4.0 non-5-én(DBN). Ako výhodný je možné uviesť LB-diazabicyklo 5.4.0 undex-7-én.Bazy sa používajú v množstve 1 mol až 5 mol, výhodne l mol až 2 mol, vzťahujúc na jeden mol enantiomérne čistej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).Reakcia sa vykonava pri teplote v rozmedzí 0 °C až 50 °C, výhodne pri teplote miestnosti.Reakcia sa všeobecne vykonáva pri normálnom tlaku,môže sa ale tiež pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku, napriklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.Bez izolácie voľnej enantioméme čistej kyseliny sa zlúčeniny všeobecných vzoreov (IV) alebo (IVa) potom prevedú aktiváciou pomocným činidlom v niektorom z uvedených rozpúšťadiel za prítomnosti etylacetátu na enantiomérne čisté zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)D znamená aktivovaný zvyšok, napriklad imidazolylo vý zvyšok,a v poslednom kroku sa nechajú reagovať so zodpovedajúcim alkoholom (R 3-0 H) za prítomnosti niektorej z uvedených baz, výhodne NN-dimetylaminopyrídínu, pri teplote varu použitého alkoholu na enantíoméme čisté zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I).Ako pomocné látky na aktiváciu karboxylovej kyseliny sa výhodne používajú kondenzačné činidlá. Výhodne sa používajú bežné kondenzačné činídlá, ako sú karbodiímidy,napríklad NN-dietylkarbodiímid, NN-dipropylkarbodiimid, N,N-díizopropylkarbodiimid, NN-dícyklohexylkarbodiirnid a N-(3-dimetylamino-ízopropyl)-N-etylkarbodíimidhydrochlorid, karbonylové zlúčeniny, napríklad karbonyldiimidazol, LZ-oxazoliové zlúčeniny, napríklad 2-etyl 5-fenyl-l,Z-oxazolium-S-sulfonát alebo 2-terc-butyl-5-metyl-izoxazolium-perchlorát, acylaminozlúčeniny, napríklad Z-etoxy-l-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolín, ďalej anhydrid kyseliny propánfosfónovej, izobutylchlórfonnátalebo benzotriazolyloxy-tris(dimetylaníino)fosfónium-hexafluórfosfonát. Ako výhodné je možné uviesť N,N-dicyklohexylkarbodiimid a karbonyldiimidazol.Pomocné látky sa všeobecne používajú V množstve 1 mol až 3 mol , výhodne 1 mol až 1,5 mol vždy vzťahujúc na jeden mol voľnej karboxylovej kyseliny.Spôsob sa môže vykonávať pri normálnom tlaku, môže sa ale tiež pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku,napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa Výhodne sa pracuje pri normálnom tlaku.Aktivované enantiomeme čisté 1,4-dihydropyridíny všeobecného vzorca (VIII) sú známe alebo sa môžu opísaným spôsobom vyrobiť.Výhodné sú enantiomćme čisté zlúčeniny, vyrobené spôsobom podľa predloženého vynálezu, všeobecného vzorca (I), v ktoromR a R 3 a sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinou alebo znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu,cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovů skupinu aR a R 5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm fluóru, brómu alebo chlóru, kyanoskupinu, etinylovú skupinu,triíluónnetoxyskupinu, metylovú skupinu, metyltioskupinu,nitroskupinu, triíluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atómami a prípadne jeden zo substituentov znamená vodíkový atóm, a ich soli.Obzvlášť výhodné sú enantiomérne čisté zlúčeniny, vyrobené spôsobom podľa predloženého vymálezu, všeobecného vzorca (I), v ktoromR 1 a R 3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná metoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu,cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu aR a R 5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm íluóru alebo chlóru, kyanoskupinu, etinylovú skupinu, triíluórmetoxyskupinu, metylovú skupinu, metyltioskupinu, nitroskupinu, triíluónnetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupínu s až 3 uhlíkovými atómami a pripadne jeden zo substituentov znamená vodíkový atóm, a ich solí.Úplne obzvlášť výhodná je ako enantiomćmc čistá zlúčenina, vyrobená spôsobom podľa predloženého vynálezu,(4 R)- a (4 S)- izopropyl-(2-metoxyetyl)-4-(2-chlór-3-kyanofenyl)- l ,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridín-3,S-dikarboxylát.Spôsob podľa predloženého vynálezu umožňuje vysoko enantioselektívnu cestu a súčasne za veľmi vysokých výťažkov prístup k enantiomćme čistým halogénfenylsubstituovaným 1,4-dihydropyridínom všeobecného vzorca (l),ktoré sú cennými cerebrálne účinnými liekmi.Východiskové zlúčeniny Príklad 1 (vzorec VI)(43,8 mmól) (Tl-IL 1990, 4949) v xyléne (18 ml) sa pri teplote 130 °C prikvapká 2,2,6-trimety 1-1,3-dioxin-4-ón(6,6 g, 4,38 mmol, 95). Vznikajúci acetón sa z reakčnej zmesi oddestiluje. Reakčná zmes sa nechá ešte miešať počas 2 hodín pri teplote 130 °C, potom sa ochladí na teplom 50 C a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. získaný zvyšok sa čistí stlpcovou chromatograñou na silikagćli (pohyblivé fáza dietylćter). Po uhustení produkčných frakcií sa získa 11,8 g (93 ) v názve uvedenej zlúčeniny. H-NMR (CDCl,) 5 2,28 (s, 3 H), 2,77 (dd, J 18 Hz,5 Hz, IH), 3,19 (dd, J 18 Hz, 8 Hz, IH), 3,56 (s, ZH),4,68 (AB-systém, ZH), 5,49 (dd, J 8 Hz, 5 Hz, IH), 7,25 - 7,42 ppm (m, SH), slabý singulet pri 11,68 ppm).Zahrieva sa suspenzia N-benzylarnidu kyseliny (S)-jablčnej (1700 g, 8,28 mól) v toluéne (6,8 1) na teplom 105 °C a v priebehu asi 20 minút sa nechá pritekať 2,2,6-trímety 1-1,3-dioxin -4-ón (85 , 1447 g, 8,65 mól), pričom sa vznikajúci acetón spoločne s toluénom oddestilováva Reakčná zmes sa nechá ešte počas 2 hodín miešať pri teplote v rozmedzí O 0 až 105 °C, pričom sa oddestiluje acetón a tolućn. Potom sa k reakčnćmu roztoku pridá tolućn(1 1) a vsádzka sa ochladí na teplotu 70 °C. Po prídavku octanu amónneho (1207 g, 15,7 mól) sa Zahrieva počas 3 hodin a tlaku 25 až 30 kPa za odlučovania vody pod spätným ehladíčom. Potom sa pridá etylester kyseliny octovej (3,4 l), vsádzka sa ochladí na teplom miestnosti, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodnćho, organickú fáza sa vysuší pomocou bezvodćho síranu sodnćho a rozpúšťadlo sa oddestiluje za vákua pri teplote 35 až 40 °C. Získany zvyšok sa vyberie do izopropylalkoholu (4,2 1) a rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje pri teplote 25 až 65 °C. Získaný zvyšok sa opäť vyberie do izopropylalkoholu (2,5 l). Suspenzia sa zahreje k varu pod spätným chladičom, pričom pevná látka prejde do roztoku. Po ochladení na teplotu 5 až 7 °C sa pridá voda (1,8 l), vyzrážaný produkt sa odíilnuje, premyje sa zmesou izopropylalkoholu a vody (1 l, 3,4 l) a produkt sa usuší vo vákuu pri teplote 50 °C. výťažok 1990 g (83 )