Transdermálny terapeutický systém

Vynález sa týka uansdermálneho terapeutickćho systému na podávanie účinných látok na kožu, s rubovou vrstvou odvrátenou od kože, depotom účinnej látky, zariadením na ovládanie dávkovania účinnej látky, ktoré riadi dávkovanie účinnej látky systémom a ñxačným zariadením prilepujúcim terapeutický systém tlakom na kožu, ako aj použitie tohto systému.Druhy transdermálneho systému so zásobníkom účinných látok, boli známe napríklad z DE 36 29 304,podľa ktorého je jeden alebo viac izolovanýeh zásobníkov s účinnými látkami usporiadaný bez akéhokoľvek vzájomného spojenia v matrici na rozdeľovanie účinných látok.Toto známe usporiadanie je vhodné predovšetkým pre pevné alebo silne viskózne materiály, pričom sa vysoko koncentrovaná účinná látka ukladá do matrice na rozdeľovanie účinných látok, aby sa odtiaľ uvoľňovala cez ovládaciu membránu - prilepujúcu sa tlakom.Pokial ide o účinné tekuté látoky popripade pripravky účinných látok, sa účinná látka často ukladá do vrecovitých vybraní matrice alebo do vrecka vytvoreného z riadiacej membiány alebo fólie, pričom pri vyprázdnení zásobníka účinnej látky dochádza k rýchlemu poklesu vnútomćho tlaku, a tým rýchlosti migrácie účinnej látky. Ďalší nedostatok systémov s veľkými vreckovitými jednotkami s fluidným prípravkom účinnej látky spočíva v tom, že sú citlivé na tlak pri zaťažení systému tlakom vystupuje všetka účinná látka nekontrolovateľne z prasknutého vrecka do matrice na rozdeľovanie účinnej látky a dávkovanie na kožu neprebieha riadene. To je nežiaduce najmä vtedy, ked ide o vysoko účinnú látku,ktore predávkovanie vedie k riziku.lgalším nedostatkom známych systémov je to, že sú nedeliteľné, a teda napríklad pre deti a dospelých, prípadne pre pacientov, ktorí potrebujú nižšie dávky účinnej látky, sa musia pripravovať do zásoby rôzne veľkosti transdermálnych terapeutických systemov.A nakoniec v náplasti s veľkým zásobníkom tekutiny dochádza už s ohľadom na účinok tiažovej sily k nepravidelnćmu rozdeleniu tekutiny, čo značne ovplyvňuje rovnomemosť dávkovania účinnej látky.Vzhľadom na to je úlohou vynálezu odstrániť uvedené nedostatky stavu techniky a vytvoriť nový transdermálny systém, ktorý by umožnil bezpečnejšiu manipuláciu najmä pokiaľ ide o kvapalné účinné látky, poprípade ich prípravky.Táto úloha je podľa vynálezu vyriešená transderrnálnym terapeutickým systémom, ktorého zásobník účinnej látky je viackomorovým systémom, v ktorom komory, ktorć sú oddelené, obsahujú aspoň jednu účinnú látku, pričom medzi rubovou vrstvou a fixačným zariadením je aspoň jedna samolepiaca vrstva.Viackomorový systém je výhodný, lebo rozdelenie účinnej látky je lepšie a pripadne, ak dôjde k oddeleniu(odrezaniu) časti oblasti transdermálneho terapeutického systému, nie je nutne sa obávať toho, že všetok prípravok vytečie alebo vypadne. Ďalej sa môžu tekuté prí l 0pravky obsahujúce účinnú látku, pôsobením tiažovej sily alebo tlaku posunúť len obmcdzene, takže sa dá aj pri pôsobení tiažovej sily dosiahnuť dosť rovnomemé rozdelenie kvapaliny obsahujúcej účinnú látku. V prípade, že v dôsledku tlakového zaťaženia jedna komora,obsahujúca účinnú látku, praskne, zostanú ešte ostatné komory nepoškodené, takže funkcia systému zostane ešte ako tak zachovaná - čo je bezpečnostné opatrenie,ktoré zníži riziko predávkovania vysoko účinnými kvapaln mi látkami.alšie výhodné vytvorenie vynálezu spočíva v tom,že jednotlive komory sú spojené aspoň čiastočne kanálmi a tým teda medzi sebou, takže je môžné, aby na vyrovnanie tlaku vytiekol obsah jednej komory.Výhodné môže byť aj to, ked spojovacie kanály medzi komorami vykazujú taký vnútomý priemer, ktorý dovolí prietok fluida účinnej látky len pri použití tlaku. Táto forma uskutočnenia zabraňuje prasknutiu zásobníka, a tým nepoužiteľnosti systému pri tlakovom zaťažení, napríklad pri použití systému na zvieratách na veterinárne liečebné účely, je takéto zariadenie na rozdelenie tlaku užitočné.Je tiež možné, aby systém viacnásobných komôr bol vytvorený ako systém kanálov.Komory môžu byť pritom prípadne vybavené rozdielnymi ovládaclmi zariadeniami na dávkovanie účinnej látky. Táto forma uskutočňovania má zmysel vtedy,ked sa majú použiť v jednom systéme rôzne účinné látky a tento systém má tieto účinné látky dávkovať na kožu s rozdielnou rýchlosťou dávkovania.Komory môžu byť usporiadané v jednej alebo viacerých rovnakých alebo rozdielnych matriciach na rozdeľovanie účinných látok, ktoré môžu byť usporiadané nad sebou a/alebo vedľa seba.Transdemiálny terapeutický systém podľa vynálezu má ako zariadenie na ñxáciu na kožu s výhodou neprerušovanú alebo premšovanú samolcpiacu vrstvu.Transdermálny terapeutický systém môže ďalej vykazovať jednu alebo viac samolepiacich vrstiev medzi rubovou vrstvou a íixačným zariadením. To je nutné a má zmysel najma vtedy, ked mauica rozdeľujúca účinné látky nie je samolepiaca a nepriepustná rubová vrstva môže byť nanesená len jednou ďalšou samolepiacou vrstvou.System podľa vynálezu je výhodný najmä v prípade použitia s kvapalnou látkou alebo kvapalnými účinnými látkami, alebo ak sú tieto látky v roztoku.Vo viackomorovom systéme môžu byť medzi jednotlivými komorami a prípadne v rubovej vrstve s inými vrstvami čiary žiadaného zlomu. Takéto čiary žiadaného zlomu umožňujú delenie systému, ak je žiaduce uvoľniť menšiu dávku účinnej látky. To môže napríklad zabrániť nákladnému skladovaniu transderrnálnych terapeutických systémov rozdielnych veľkostí a dávok.Komory môžu byť usporiadané v rôznych výškových úrovniach náplasti, prípadne v rozdeľovacích matriciach.Viackomorový systém môže byť usporiadaný V samolepiacej matrici rozdeľujúcej účinnú látku a riadiacej matrici.Viackomorový systém môže pritom byť zložený z fólií naplnených roztokom účinných látok alebo účinnou látkou, ktoré majú riadiaci účinok, a ktoré môžu byť priepustné pre účinnú látku, prípadne aj ovládateľne priepustné, a môžu byť zvarené navzájom pri vytvorení viackomorového systému.Terapeutický systém podľa vynálezu sa dá použiť na balenie a podávanie transkutánne použiteľných účinných látok pre humánnu a veterinámu medicínu, ako aj pre kozmetiku.Pritom zásobník môže obsahovať aj inertné látky. Pod pojmom inertný sa tu má rozumieť to, že účinná látka a pomocná látka spolu nereagujú inertná pomocné latka môže byť aj látka vykazujúca fyziologické účinky,ako napríklad DMSO a pod., ktorá napriklad zvyšuje permeabilitu kože. Ako takéto pomocné látky sa tu ponúkajú aj ochranné materiály, ktoré dodávajú zásobníku účinnej látky odolnosť voči použitiu tlaku a ťahu, ako aj nosiče.Ako účinné látky sa môžu používať transdermálne použiteľné účinné látky. lch typickými prlkladmi sú nikotín kortikosteroidy hydrokortizón, prednizolón, beklometa zonpropionát, flumetazón, triarncinolón,triamcinolónacetonid, fluocínolón, fluocinolínacetonid, klobetazolpropinát atď., analgetickć prostriedky, antiintlamatorické prostriedky,mefenamónová kyselina, fluofenatninová kyselina, diklofenak, diklofenak-natrium-alklofenak, oxyfenbutazón,fenylbutazón, flurbiprofćn, kyselina salícylová, l-mentol, gáfor, sulindac-tolmetín-natrium, naproxén, fenbufćn atď., hypnoticky účinné sedativa fenobarbital, amobarbital, cyklobarbital, triazolam,nitrazepam, lorazepam, haloperidol atď.,tranquilizéryztlufenazin, tioridazín, lorazepam, flunitrazepam, chlorpromazín atď.,antihypertenzívazpindolol, bufralol, indenolol, nifedipín,nipradinol, bucumolol atď.,antihypertenzivne pôsobiace diuretiká hydrotiazid, bendroflumetiazid, cyklobenztiazid atď.,antibiotika penicilín, tetracyklín, oxytetracyklín,fradiomycinsulfát, erytromycín, chloramfenikol atď.,anestetikà lidokain, benzokain, etylaminobenzoát atď.,antimikrobiálne prostriedky benzalkóniumchlorid, nitrafurazón, nystatín, acetosulfamín, klotrimazol atď.,antifungicídne prostriedky pentamycín, amfotericín B,pyrolnitrín, klotrimazol, atď.,vitamíny vitamín A, ergokalciferol, cholekalciferol,oktotíamln, riboflavínbutyrat atď.,antiepileptiká nitrazepam, meprobamát, klonazepam atď.,koronáme vazodilatátory nitroglycerol, dipyridamol,erytritctranitrát, pentaerytritetranitrát, propatylnitrát, atď.,antihistaminiká difenylbydramínhydrochlorid, chlorfeníramín, difenylimidazol atď.,antitusiká dertrometosfán (hydrobromid), terbutalín(sulfát), izoproteranol (sulfát, hydrochlorid) atď., sexuálne hormóny progesterón atď., tymoleptikáz dexepln atď., ďalšie liečivá S-fluoruracil, fentanyl, dezmopresín, demperdón, skopolarnín (hydrobromid),peptid atď., samozrejme tento zoznam nieje úplný.S výhodou sa môže matrica pre účinné látky vytvoriť vrstvovitá, pričom vrstvy môžu byť rovnaké alebo roz 10dielne. Matrica pre účinné látky môže byť samolepiace,napríklad to môže byť gumový materiál, ako blokové kopolyméry styrén/izoprén/styrćn, silikónový kaučuk alebo aj syntetické živice, ako napríklad poly/met/akrylát, polyuretán, polyvinyléter, polyester alebo pod súhrn vhodných materiálov pre matricu sa dá nájsť napriklad v DE-OS 35 00 508, na obsahu ktorého bolo prihliadnutć. Môže byť výhodné, ked je zásobníková matrica samolepiaca, lebo potom je možné upustiť od zvláštneho samolepiaceho zariadenia v systéme použitie takejto samolepiacej matrice závisí od(okrem iného) znášanlivosti materiálu matrice s účinnou látkou. Samolepiace materiály pre matrice sú známe.Výhodné materiály pre matricu, ktoré nie sú samolepiace, sú polyméry zložené z poly/met/akrylátu, polyvinylpyrolidónu, etylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, ñalátu hydroxymetylcelulózy, polyvinylalkohol,pripadne jeho kopolyméry s vinyllaurátom alebo kyselinou maleinovou, vinylacetzát, prípadne jeho kopolymér s vinyllaurátom alebo kyselinou maleínovou polyvinyléter, butylkaučuk a polykaprolaktán.Komory sa môžu napríklad usporiadať aj medzi rubovú vrstvu zásobníkovej matrice a vrstvu rezervoárovej matrice privrátenú ku koži.Ako rubová vrstva sa môžu používať o sebe známe materiály nepriepustné pre účinnú látku, ako kovové fólie, fólie zo syntetickej hmoty alebo aj ich lamináty,ktoré sú pre odbomlka V tejto oblasti známe.Prehľad obrázkov na výkresochĎalšie prednosti a znaky vyplývajú z nasledujúceho popisu, v ktorom sú bližšie vysvetlenć pomocou priložených výkresov, ktorých obr. predstavujú obr. l terapeutický systém podľa vynálezu v priereze obr. 2 ďalší systém podľa vynálezu v priereze obr. 3 ďalší systém podľa vynálezu v priereze obr. 4 systém podľa vynálezu s kanálmi v nadhľade na systém s odobratou rubovou vrstvou obr. 5 ďalšia forma uskutočnenia vynálezu v nadhľade na systém s odobratou rubovou vrstvou obr. 6 ďalšie forma uskutočnenia vynálezu v priereze obr. 7 ďalšia forma uskutočnenia vynálezu pri odobratej rubovej vrstve so systémom kanálov obr. 8 fomia uskutočnenia systému podľa vynálezu so systémom kanálov neprebiehajúcim rovno, v priereze obr. 9 ďalší transdermálny systém podľa vynálezu v priereze, a obr. 10 forma uskutočnenia systému podľa vynálezu v nadhľade pri odobratí rubovej vrstvy s čiarami žiadanćho zlomu.Na obr. l je znázomená prvá výhodná fomia uskutočnenia systćmu podľa vynálezu v tvare náplasťového transdermálneho systému v priereze. Systém vykazuje rubovú vrstvu 10, ktorá je nepriepustná pre účinnú látku, napriklad kovovú fóliu alebo fóliu z polyméru. Rubová vrstva 10 môže byť vytvorená aj z laminovanej fólie z rôznych materiálov. Pod mbovou vrstvou 10 je rozdeľovacia matrica 12 pre účinnú látku, ktorá je vytvorená z materiálu priepustného pre účinnú látku. Pre takúto rozdeľovaciu matricu 12 pre účinnú látku,ktorá je v tomto príklade uskutočnenia s výhodou samolepiaca, sa hodia napríklad samovoľnesieťujúce kopolyméry akrylátu rozdeľovacia matrica 12 je ale závislá aj od použitej účinnej látky. V rozdeľovacej matrici 12 sú naplnené kvapalnou účinnou látkou,ako napriklad roztokom nikotínu. Medú jednotlivými komorami 14 sa obidve vrstvy účinnej látky zlepujú na seba a zabraňujú tak voľnému vytekaniu nikotínu do celého systému komôr 14. Účínná látka, tu nikotln, sa rozpúšťa v rozdeľovacej matrici 12, pričom rýchlosť uvoľňovania z transdennálneho systému je určovaná okrem iného difúznou rýchlosťou účinnej látky v rozdeľovacej matrici 12 pre účinnú látku, ktorá tu úplne obklopuje rozdeľovacie komory 14 pre účinnú látku, je nanesená samolepiaca vrstva 19, ktorá je vhodná na upevnenie systému na kožu. Táto samolepiaca vrstva 19 je ďalej priepustná pre účinnú látku a môže mať prípadne riadiaci účinok dávkovanie účinnej látky.Na obr. 2 je ďalšia výhodná fomia uskutočnenia náplasťového terapeutického systému podľa vynálezu v priereze, pričom v tomto systéme sú vytvorené rozdeľovacie komory 14, 14 v dvoch rozdielnych rozdeľovaeíehmatriciach 12, 12 pre účinnú látku, ktoré môžu obsaho vať naprlklad rozdielne účinné látky pripadne prípravky obsahujúce účinné látky. Obidve rozdeľovacie matrice 12, 12 pre účinnú látku môžu byť vybrané s ohľ dom na požiadavky kladené na požadovanú rýchlosť dávkovania účinných látok. Systém vykazuje nepreruševanú samolepiacu vrstvu 19 na prilepenie na kožu, na upevnenie systému na kožu, pričom lepidlo môže mať aj určitý riadiaci účinok.Na obr. 3 je znázomené výrobne jednoduché uskutočnenie vynálezu, v ktorom rozdeľovacie komory 14 sú vytvorené v samolepiacej rozdeľovacej matrici 12 pre účinnú látku, ktorých adhézne vlastnosti sú postačujúce aj na upevnenie systému na kožu.Na obr. 4 je ďalšia výhodná fonna uskutočnenia transdermálneho terapeutického systému podľa vynálezu,v ktorom sú rozdeľovacie komory 14 pre účinnú látku navzájom spojené kanálmi 15, takže napríklad pri miestnom navodení tlaku na systém môže kvapalina, obsahujúca účinnú látku, obsiahnutá v systéme kanálov 15 rozdeľovacej komory 14 tiecť, aby sa vyrovnal tlak.Na obr. 5 je znázomený systém podľa vynálezu,v ktorej viaekomorový systém je zložený z mriežkovito usporiadaných kanálov 15 s účinnou látkou. Aj tu je rubová vrstva 10 odobratá, aby sa umožnilo pozorovanie zásobníka účinnej látky.Obr. 6 ukazuje formu uskutočnenia vynálezu, v ktorej sú usporiadané jednotlivé oblasti samolepiaeej vrstvy 19 v rozdeľovacej matrici 12 pre účinnú látku, na fixovanie systému na kožu, zatiaľ čo sa dávkovanie účinnej látky uskutočňuje hlavne cez nelepiace alebo málo lepiace plochy rozdeľovacej matrice 12 pre účinnú látku.Na obr. 7 je znázomená forma uskutočnenia, kde rozdeľovacie komory 14 sú vytvorené ako koncentrické prstencové kanály 15, pričom v jednotlivých koneentrických prstencovitých kanáloch 15 môžu byť uložené aj rozdielne účinné látky.Na obr. 8 je ďalšia forma uskutočnenia systému, ktorý sa podobá uskutočneníu podľa obr. 3 v tom, že aj tu je použitá samolepiaea rozdeľovacia matrica 12 pre účinnú látku, v ktorej je systém kanálov 15, ktorý obsahuje účinnú látku prípadne kvapalinu, obsahujúcu účinnú látku. Systém kanálov je pritom usporiadaný s premenlivými výškami. Toto usporiadanie je výhodné napríklad vtedy, keď je náplasť vystavené ťahovým pohybom, inak by sa plochý systém kanálov 15 mohol bez ťahovej rezervy trhať.Na obr. 9 je znázomené podobné usporiadanie, pričom náplasť vykazuje ešte ďalšiu samolepiacu vrstvu 19 na upevnenie systémov na kožu a pripadne dodatočné riadenie dávkovania účinnej látky.Na obr. l 0 je znázomené usporiadanie s páskovými zásobníkmi, ktoré majú funkciu rozdeľovacích komôr 14 pre účinnú látku. Tento obr. pritom predstavuje pôdorys systému podľa vynálezu po tom, ako bola odstránená rubová vrstva 10. Je tu jasne vidieť čiary 17 žiadaného zlomu, ktoré tu môžu byť použité na ľubovoľné zmenšenie alebo zmenu dávkovacieho systému. Aj táto forma uskutočnenia je veľmi výhodná pre náplasti zaťažované tlakom.Vo všetkých formách znázomených na obr. môžu byť usporiadané ešte vrecovité fólie medzi prípravkom obsahujúcim účinnú látku a rozdeľovacou matricou 12 na ďalšie obmedzenie zásobníka účinnej látky, aby bolo možné lepšie ohraničiť kvapalinu obsahujúcu účinnú látku alebo kvapalnú účinnú látku.l. Transdermálny terapeutický systém na dávkovanie účinných látok na kožu, s rubovou vrstvou odvrátenou od kože, zásobníkom účinnej látky, zariadenlm na ovládanie dávkovania účinnej látky, systémom riadiacim dávkovanie účinnej látky a samolepiaeim ñxačným zariadením na lepenie terapeutického systému na kožu,vyznačujúci sa tým, žezásobnlkúčinnej látky je viaekomorový systém, v ktorom rozdeľ vacie komory (14), ktoré sú oddelené, obsahujú aspoň jednu účinnú látku, pričom medzi mbovou vrstvou (10) a ñxačným zariadením je aspoň jedna samolepiaca vrstva (19).2. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku Lvyznačujúci sa tým, žerozdeľovacie komory (14) sú aspoň sčasti navzájom prepojené kanálmi (15).3. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku lalebolvyznnčujúci sa tým, žerozdeľovacie komory (14) majú pripadne rozdielne zariadenia na ovládanie dávkovania účinnej látky.4. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku lalebo 2,vyznnčujúci sa tým, žerozdeľovacie komory (14) sú usporiadané aspoň v jednej rozdeľovacej matrici (12, 12) pre účinnú látku.5. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku Lvyznačujúci sa tým, žemánastrane kože pripadne prerušenú samolepiaeu vrstvu (19) na fixáciu na kožu.6. Transdermálny terapeutieký systém podľa nároku Lvyznačujúei sa tým, žeúčinnálátka je kvapalná alebo rozpustná vo vhodnom, fyziologicky znesiteľnom rozpúšťadle.7. Transdermálny terapeutický systém podľa nároku l alebo 2, vyznačujúei sa tým, že viaekomorový systém má medzi jednotlivými rozdeľ vacimi komorami (14) pre účinnú látku a prípadne v rubovej vrstve (10) a ostatných vrstvách čiary (17) žiadaného zlomu.8. Transdermálny terapeutieký systém podľa nároku Lvyznačujúci sa tým, žekanály(l 5) medzi rozdeľovacími komorami (14) majú vnútomý priemer zodpovedajúci prietoku fluida účinnej látky,pretekajúcej len pri použití tlaku.9. Transdermálny terapeutický systém podľa náro SK 277758 B 6kuhvyznačujúci sa tým, ževíackomorový systém je vytvorený ako systém kanálov (IS).l 0. Transdermálny tcrapeutický systém podľa nároku lalcbolvyznačujúci sa tým, žerozdeľovacie komory (14) sú usporiadané v rozdielnych ú- 5 rovniach výšky náplasti, prípadne V rozdielnych rozdeľovacích matriciach (12).