Farmaceutický prostriedok a produkty obsahujúce ako aktívnu zložku derivát akryloyldistamycínu a použitie tohto derivátu

Tento vynález sa týka protinádorového prostriedku, obsahujúceho derivát substítuovaného akryloyldistamycínu, predovšetkým derivát a-bróm- alebo a-chlórakryloyldistamycínu, a inhibítor topoizomerázy typu I alebo II, ktoré sa vyznačujú synergickým antíneoplastickým účinkom.Doteraj ší stav technikyDistamycín A jeho analógy, ďalej uvádzané ako distamycín a distamycínu podobné deriváty, sú v odbore známe ako cytotoxické činidlá, používajúce sa pri nádorovej terapii.Distamycín A je antibiotikum s antivírusovou a antiprotozoárnou aktivitou, vyznačujúce sa polypyrrolovou štruktúrou. Nature 2031064 (l 964) J.Med.Chem. 32774-778 (1989). Medzinárodné patentové prihlášky W 0 90/11 277, WO 98/04 524, W 0 98/21 202, W 0 99/50 265, W 0 99/50 266 a W 0 01/40 181 (nárokujúci si prioritu od britskej patentovej prihlášky č. 9 928 703.9), všetky od toho istého prihlasovateľa a tu použité ako odkaz, uvádzajú deriváty akryloyldistamycínu, kde amidínovâ skupina distamycínu je voliteľne nahradená dusíkatými koncovými skupinami, ako napr. kyanamidino, N-rnetylamidino, guanidino, karbamoyl, amidoxim, kyano a pod., a/alebo kde polypyrrolová štruktúra distamycinu, alebo jej časť, je nahradená rôznymi karbocyklickými alebo heterocyklickýmí skupinami.Podstata vynálezu Tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo- derivát akryloyldistamicínu vzorca (I)kde R je atóm brómu alebo chlóru,R 2 je skupina vzorca (II)m je 0, n je 4, r je O, X a Y sú obidve skupina CH,B je skupinakde R 5, R 5 a R 7, rovnaké alebo rozdielne, sú vodík alebo C 1-C 4 alkyl, alebo jeho famiaceuticky prijateľnú soľ, a- antineoplastický inhibítor topoizomerázy typu I alebo II.Tento vynález zahrnuje farmaceutické prostriedky, obsahujúce akýkoľvek z možných izomérov, ktoré sú zlúčeninami predstavované všeobecným vzorcom (I), jednak samostatne, aj ako prísada, a tiež aj metabolíty a farmaceutický prijateľné bio-prekurzory (inak známe ako proliečivá) zlúčením predstavované všeobecným vzorcom (I).V opise tohto vynálezu, pokiaľ to nebude špecifikované inak, sa termínom distamycín alebo distamycínu podobná štruktúra R 2 rozumie akákoľvek skupina štrukturálne blízka vlastnému distamycínu, napr. voliteľne nahrádzajúca koncovú amidínovú skupinu distamycínu a/alebo jeho polypyrolovú kostru, alebo jej časť.Inhíbítory topoizomerázy I a II sú v odbore známe, tak ako sú opísované vo vedeckých publikáciách. Hlavnými predstaviteľmi inhibítorov topoizomerázy I sú deriváty kamptotecínu, ako napr. CPT-11, Topotekan, Q-amino-kamptotecín, 9-nitro-kamptotecín a 10,11-metylćndioxy-karrtptotecín.K inhibítorom topoizomerázy II patria najmä deriváty antracyklinu, ako sú doxorubicín, daunorubicín,epirubicín, nemorubicín a idarubicín podofyllotoxínové zlúčeniny etopozid a tenipozid antrachinónový derivát ako mitoxantron a lozoxantron akridínové deriváty ako amsakrin a aktinomaycín D. Pozri napr. odkaz Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 452-467.Podľa uprednostňovaného uskutočnenia vynálezu, sú nim poskytované uvedené farmaceutické prostriedky, kde ínhibítory topoizomerázy sú ínhibítory topoizomerázy II, predovšetkým doxorubicín a etopozid.Podľa iného uprednostňovaného uskutočnenia vynálezu, sú ním poskytované uvedené farmaceutické prostriedky, kde v deriváte akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), má R 1 skôr uvedený význam a R je skupina predstavovaná všeobecným vzorcom (II)m je 0, n je 4, r je 0, X a Y sú obidve skupina CH,B je skupinakde R 5, R a R 7, rovnaké alebo rozdielne, sú vodík alebo 0.-0 alkyl.V tomto opise, pokiaľ to nebude špecifikované inak, sa pod termínom C 1-C 4 alkyl alebo alkoxy skupina rozumie priama alebo rozvetvená skupina, ako sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sekbutyl, terc-butyl, metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy alebo terc-butoxy.Ešte viac uprednostňované sú fammceutické prostriedky, podľa tohto vynálezu, obsahujúce spomínaný derivát akryloyldistamycinu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), kde R. je bróm alebo chlór, R 2 je spomínaná skupina predstavovaná všeobecným vzorcom (II), kde r je O, m je O alebo 1, n je 4 a B má spomenutý význam.Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom (l) sú soli farmaceuticky prijateľných anorganických alebo organických kyselín, ako napr. kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej,sírovej, dusičnej, octovej, propiónovej, jantárovej, malónovej, citrónovej, vínnej, metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej a pod.Príklady uprednostňovaných derivátov akryloyldistamycínu predstavovaných všeobecným vzorcom (I), v rámci prostriedkov podľa vynálezu, voliteľne vo forme farmaceutický prijateľných soli, výhodne ako soľ kyseliny chlorovodíkovej, súSpomínané zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I), špecifikované takto alebo všeobecným vzorcom, sú známe alebo jednoducho pripravované spôsoby, uvádzané, napr. v skôr spomínaných medzinárodných patentových prihláškach W 0 90/11 277, W 0 98/04 524, W 0 98/21 202, WO 99/50 265, WO 99/50 266 a W 0 01/40181.Tento vynález ďalej predstavuje produkt, obsahujúci derivát akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), ako bolo uvedené, a inhibítor antineoplasickej topoizomerázy I alebo H, ako kombinovaný prípravok na simultánne, separáme alebo sekvenčne použitie pri protinádorovej terapii.Ďalším aspektom tohto vynálezu je spôsob liečby cicavcov vrátane ľudí, trpiacich neoplastickými chorobnými stavmí. Tento spôsob je založený na podávaní spomenutého derivátu akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) a inhibitora antineoplasickej topoizomerázy I alebo II cicavcorn, v rnnožstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku.Tento vynález tiež uvádza spôsob ako zmierniť vedľajšie účinky, spôsobené antineoplastickou terapiou s antineoplastíckým činídlom u cicavcov vrátane ľudí, pre prípad potreby. Tento spôsob obsahuje podávanie kombinovaného prípravku, obsahujúceho inhíbítor antineoplastickej topoizomerázy I alebo II a derivát akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), ak je uvedené, v množstve účinnom na vyvolaniesynergického antineoplastického účinku u cicavcov.Terrnínom synergický antineoplastický účinok, ktorý sa tu používa, sa myslí inhibícia rastu nádoru, výhodne kompletná regresia nádoru, podávaním účinného množstva kombinácie, obsahujúceho derivát akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) a inhibitora topoizomerázy I a II, cicavcom vrátane ľudí.Termínom podávaný alebo podávanie, ktorý sa tu používa, sa myslí parenterálne a/alebo orálne podávanie, tennínom parenterálne sa myslí intravenózny, podkožný alebo intramuskulámy spôsob podávania.Pri spôsobe, podľa tohto vynálezu, sa môže derivát akryloyldistamycínu podávať súčasne s látkou, vyznačujúcou sa aktivitou inhibitora topoizomerázy I alebo H, napr. s látkou triedy ako kamptotecín, antracyklín, mitoxantron, epipodofyllotoxín alebo akridín. Alternatívne sa môžu obe látky podávať sekvenčne v ľ bovoľnom poradí.V tomto prípade je výhodné, keď sa aktuálny uprednostňovaný spôsob a poradie podávania zmení, okrem iného podľa toho, ktorá konkrétna receptúra akryloyldistamycínu podľa všeobecného vzorca (I) bola použitá,ktorá konkrétna receptúra inhibitora topoizomerázy I alebo II bola použitá, napr. kamptotecíny, ako CPT-11,topotekan, 9-AC antracyklíny, ako sú doxorubicín, daunorubicín, epirubicín, idarubicín, nemorubicín antrachinóny, ako sú mitoxantron a losoxantrón epipodofyllotoxíny, ako sú etopozid, tenipozid alcridínové deriváty ako amsakrín a aktinomycín D a aký konkrétny nádor je liečený, ako aj aký konkrétny hostiteľ sa lieči. Podávanie derivátu alcryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), spôsobom podľa tohto vynálezu, všeobecne používaný postup terapie pozostáva z dávok, ktoré sa menia asi od 0,05 do 100 mg/mz povrchu tela a výhodnejšie asi od 0,l do 50 mg/mz povrchu tela.Na podávanie inhibitora topoizomerázy I alebo II spôsobom, podľa tohto vynálezu, sa všeobecne používaný postup mení podľa toho- ak sa podávajú kamptotecíny dávky sa menia asi od l po 1000 mg/mz povrchu tela a výhodnejšie asi od 10 do 500 mg/mz povrchu tela- ak sa podávajú antracyklíny dávky sa menia asi od 0,1 po 1000 mg/mz povrchu tela a výhodnejšie asi od 0,5 po 500 mg/mz povrchu tela- ak sa podávajú epipodofyllotoxíny dávky sa menia asi od 1 do 500 mg/mz povrchu tela, výhodnejšie asi od 10 po 400 mg/mz povrchu tela- ak sa podávajú antrachinóny dávky sa menia asi od l po 300 mg/mí povrchu tela, výhodnejšie asi od 5 po 100 mg/mz povrchu tela- ak sa podávajú deriváty akridínu a aktinomycínu D dávky sa menia asi od 1 po 1000 mg/rnz povrchu tela,výhodnejšie asi od 10 po 500 mg/mz povrchu tela.Antineoplastická terapia, podľa tohto vynálezu je vhodná najmä na liečbu nádorov prsníka, vaječníkov,pľúc, hrubého čreva, ľadvín, žalúdka, slinivky brušnej, pečene, melanómu, leukémie a nádoru mozgu u cicavcov vrátane ľudí.V ďalšom smere sa tento vynález zameriava na prípravu famíaceutického prostriedku, obsahujúceho účinné množstvo derivátu akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), ako bol definovaný skôr, a inhibitora antineoplastickej topoizomerázy I alebo II, s cieľom prípravy lieku na prevenciu alebo liečbu metastáz alebo na liečbu nádorov inhibícii angiogenézie.Ako už bolo konštatované skôr, účinok derivátu akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) a inhibitora antineoplastickej topoizomerázy I alebo II, ako sú deriváty antracyklínu alebo etopozidu,sa podstatne zvyšuje bez paralelného zvýšenia toxicity. Inými slovami, kombinovaná terapia, podľa tohto vynálezu, zlepšuje protinádorové účinky derivátu alcryloyldistamyeinu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) a inhibítora antineoplastickej topoizomerázy I alebo II, a z tohto dôvodu poskytuje najúčinnejšú a nejmenej toxickú liečbu nádorov.Superaditívne účinky kombinovaných preparátov, podľa tohto vynálezu, vykazujú, napr. nasledujúce testy in vivo, ktoré majú ilustrovať tento vynález bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali.Tabuľka 1 znázorňuje protileukemickú aktivitu preparátu, sledovanú pri roztrúsenej leukémii L 1210 u myši. Aktivita preparátu sa získala kombináciou zlúčeniny N-(S-((5-5-(2 łarnino(in 1 ino)mety 1 amino ety 1)aminokarbony 1) -1-metyl-lH-pyrro 1-3-yl)aminokarbony 1)-1-mety 1-1 H-pyrrol-3-yl)aminokarbony 1-1-mety 1-1 H-pyrro 1-3-y)-4-(2-brotnakryloy 1)arnino-1-metyl-1 H-pyrrol-2-karboxan 1 id hydrochloridu, predstavujúci zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (I) - interný kód PNU 166196, s doxorubicínom. Pri dávke 10 mg/kg doxorubicínu samotného (deň 1 po vstrieknutí nádoru a 2 hodiny po podaní PNU 166196) a pri dávke 0,52 mg/kg PNU 166196 samotného (dni l) sa spojili bez toxícity, hodnoty ILS 58 a 33, resp. kombináciou doxbrubicínu a PNU 166196 pri rovnakých dávkach a pri rovnakom programe, bol pozorovaný nárast hodnoty ILS na 100, dokazujúcí tak synergický účinok.Tabuľka 1 Protileukemická aktivita derivátu akryloyldistamycínu I v kombinácii s doxorubicínom pri roz trúsenej 1 eukérr 1 iiL 12101 u myší ŠŽĚŽŽÄÝ (mĺĺýäeň) 0/10. Leukemicke bunky L 1210 (105/myš CD 2 F 1) boli aplikované intravenózne (IV) v dni 0.2. Liečba je uskutočňované intravenózne (IV).3. Zvýšenie životnosti (stredná doba prežitia liečenej myši / stredná doba prežitia kontrolnej vzorky) x x 100 - 100.4. Počet toxických úmrtí / počet myší() doxorubicin sa podával 2 hodiny po podaní PNU 166 196Pri týchto skúškach boli PNU 166196 a doxorubicin vstrekované rozpustené vo vode.1. Famiaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že obsahuje farrnaeeuticky prijateľný nosič alebo excipient a ako aktívnu zložku- derivát akryloyldistamicínu vzorca (I)