Použitie alfa-halogénakryloyl-distamycínového derivátu na výrobu liečiva na liečenie nádorov

Číslo patentu: 286501

Dátum: 05.11.2008

Autori: Beria Italo, Geroni Maria Cristina Rosa, Cozzi Paolo

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný alfa-halogénakryloylový-distamycínový derivát všeobecného vzorca (I), alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ na prípravu liečiva na liečenie nádorov nadexprimujúcich GSH/GSTs systém. Nádory zahŕňajú gastrointestinálne nádory, medzi ktoré patrí ezofágový, žalúdočný, konečníkový, hepatocelulárny a pankreatický nádor, rakovinu maternice a vaječníkov, rakovinu hlavy a krku, pľúcny karcinóm a NSCL karcinóm a metastatické nádory pečene od rakoviny gastrointestinálneho traktu, maternice, vaječníkov a pľúc.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka použitia oc-halogénakryloyl-distamycínového derivátu, najmä ot-bróm- a Ct-chlórakryloyl-distamycínových derivátov na výrobu liečiva na liečenie nádorov súvisiacich s vysokými hladinami glutatiónu a/alebo glutatión-S-transferáz.Konkrétnejšíe sa predložený vynález týka použitia na výrobu liečiva na liečenie človeka, u ktorého bol diagnostikovaný nádor nadexprimujúci skupinu glutatión/glutatión-S-transferáz, tu ďalej označovaných ako GSH/GSTs systém, pri ktorom sa používajú uvedené akryloyl-distamycínové deriváty.GSH má rozhodujúcu ochrannú úlohu proti bunkovému poškodeniu mnohými toxickýrni infekciami. Predklinické a klinické štúdie ukázali koreláciu medzi GSH/GTSs nadexpresiou a rakovinou alebo reakciou rakoviny na chemoterapiu. Zmeny detoxikačného systému založeného na GSH (pozostávajúceho z GSH a z GHS súvisiacimi enzýmarni, GSTs) súviseli taktiež s rôznymi reakciami na niektoré protinovotvarové činidlá.Tak GSH, ako CSTs sú všade prítomné V niektorých ľudských tkanivách, ako sú napríklad lcivné bunky,plazma, sérum, obiehajúce častice a patologické (nádorové) tkaniva. Pozri napríklad všeobecný odkaz na GSH a GSTs, Cancer Res. 1994, 54, 4313 až 4320 Brit. J. Cancer 1995, 72(2), 324 až 326 DDT 1998, 3,113 až 121.GSTs a najviac GST-n sú prítomné vo vysokých hladinách v prevažnej väčšine typov nádorov. Zvýšená aktivita GSH/GSTs pri porovnaní s norrnálnym tkanivom bola nájdená v niekoľkých nádorových tkanívách,napríklad pri interstinálnych nádoroch (vrátane ezofágovćho, žalúdočného, konečníkového, hepatocelulárneho a pankreatického), pri rakovine maternice a vaječníkov, rakovine hlavy a krku, pľúcneho karcinómu a NSCL karcinómu a pri metastatíckých nádoroch pochádzajúcich od konečníka, žalúdka a žlčníka Cancer Res. 1989, 49, 5225 až 5229 Clinical Reviews in Biachemistry and Molecular Bíology 1991, 27 (4,5), 337 až 386..Na zaistenie úlohy GSH/GSTs v neaktivite a/alebo rezistencii nádorových buniek proti cytotoxickým liekom boli použité dva hlavné experimentálne postupy. Prvý z nich zahíňal štúdie, v ktorých boli korelovanć zvýšené hladiny alebo expresie a aktivity GSH/GSTs so zvýšenými hladinarni rezistencie na lieky. Tento prístup bol uskutočnený taktiež modelovaním GSH/GSTs aktivity pomocou GSH inhibítorov, ako je BSO (sulfoximín butionínu), aby sa zabránila alebo predišla rezistencia na liečivo. Druhý prístup, používaný v štúdiách transfekcie, poskytol funkčný odkaz, že GSH/GSTs spôsobili rezistenciu na liečivo.Existuje dôkaz, že GSH/GSTs majú hlavnú úlohu pri rezistencii na alkylačné činidlá (napr. melpalan,chlórambucín, cyklofosfamid, ifosfarnidový yperit a BCNU) a komplex platiny, ako je cisplatina, karboplatina a oxaliplatina Biochem Pharmacol. 1986, 35, 3405 až 3409.. Nedávno bola úloha GSH v rezistencii na lieky spojená s reguláciou aktivity proteínov súvisiacich s rezistenciou na viacej liekov (MPR), ktorá prepožičiava rezistenciu na rôzne cytotoxické činídlá vrátane antracyklínov (napr. doxorubicínu, idarubieínu, epirubicínu a ich derivátov), epidofylotoxínov (napr. etoposidu a teniposidu), vinca alkaloidov (napr. vinblastínu a vincristínu) a taxánov (napr. paclitaxelu a docetaxelu (Eur. J. Cancer 1996, 32, 845 až 957 Semínars in Oncoll. 1997, 24(5), 580 až 591..Teraz sa zistilo, že na rozdiel od iných dobre známych cytotoxických distamycínových derivátov sú tie,ktoré nesú oL-bróm- alebo cx-chlórakryloylovú skupinu, ako je ďalej uvedené v predmete predloženého vynálezu, prekvapivo účinné pri liečení nádorov nadexprimujúcich GSH/GSTs systém, teda nádorov, o ktorých je známe, že slabo odpovedajú na konvenčné protinádorové terapie a/alebo spôsobujú rezistenciu, len čo sú podané terapeuticky cytotoxické činidlá.Distamycín A a jeho analógy, ktoré sú tu ďalej označované ako distamycín a deriváty podobajúce sa distamycínu, sú v oblasti techniky známe ako cytotoxické činidlá užitočné v protinádorovej terapii. Distamycín A je antibiotická látka s protívírusovou a protiprotozoálnou aktivitou, ktora má polypyrolovú časť Nature 1964, 203, 1064 J. Med. Chem. 1989, 32, 774 až 778 (l 989).. Medzinárodné patentové prihlášky č. WO 90/11277, W 0 98/04524, W 0 98/21202, W 0 99/50265 a WO 99/50266 rovnako ako sprevádzajúca ešte nepublikovaná medzinárodná patentová prihláška č. PCT/EPOO/ l 1714 (podaná 23.11.2000 a nárokovaná priorita z GB patentovej prihlášky 99287039), všetky od toho istého prihlasovateľa a všetky tu zahrnuté ako odkaz, opisujú akryloylové distamycínové deriváty, v ktorých je arnidová časť distamycínu prípadne nahradená koncovou skupinou obsahujúcou atóm dusíka, ako je napríklad kyanamidínová, N-metylamidínová, guanidínová, karbamoylová, amidoximová, kyanová a podobná skupina, a/alebo v ktorom polypyrolová časť distamycínu alebo jeho čast je nahradená rôznymi karbocyklickými alebo heterocyklickými časťami.Predmetom predloženého vynálezu je použitie oc-halogénakryloyl-distamycínového derivátu všeobecného0 (I),v ktorom R znamená atóm brómu alebo atóm chlóru a R 2 znamená skupinu vzorca (II)X a Y sú CH skupina, B je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z/šną g Na,kde R 5, R 6 a R 7 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie nádorov nadexprimujúcich GSH/GSTs systém.Podľa vynálezu nádory nadexprimujúce GSH/GSTs systém zahmujú gastrointestinálne nádory, medzi ktoré patrí ezofágový, žalúdočný, konečníkový hepatocelulárny pankreatický nádor, rakovina maternice a vaječníkov, rakovinu hlavy a krku, pľúcny karcinóm a NSCL karcinóm a taktiež metastatické nádory pečene pochádzajúce od rakoviny gastrointestinálneho traktu, maternice, vaječníka, pľúc.Ďalším uskutočnením tohto vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie nádorov, ktoré nadexprimujú GSH/GSTs systém ako výsledok predchádzajúceho chemoterapeutického ošetrenia prvej línie cytotoxickým činidlom.Cytotoxickýrn činidlom môžu byť alkylačné činidlá, napríklad melphalan, chlorambucil, cyklofosfamid,ifosfamidový yperit a BCNU, platinové komplexy, napríklad císplatinu, karboplatinu a oxaliplatinu, antracyklíny, napríklad doxorubicín, epirubicín a ich deriváty, epidofylotoxíny, napriklad etoposíd a teníposid,vinca alkaloídy, napríklad vinblastín a víncristín a taxány, napríklad paclitaxel a doeetaxel.V predloženom opise, pokiaľ nie je uvedené inak, pojem alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka znamenajú priamu alebo vetvenú skupinu vybranú z metylu, etylu, propylu,izopropylu, butylu, izobutylu, sec-butylu, terc-butylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, propoxyskupiny, izopropoxyskupiny, butoxyskupiny, izobutoxyskupiny, sec-butoskupiny a terc-butoxyskupiny.F armaceuticky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová,dusičná, octová, propiónová, jantárová, malónová, citrónová, vínna, metánsulfónová, 4-toluénsulfónová a podobne.Príkladmi výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie nádorov nadexprímujúcich GSH/GSTs systém, prípadne vo forme famiaceuticky prijateľných solí, výhodne hydrochloridov, sú 1. hydrochlorid N-(5- i S - ( 5 (2- í amino(imino)metylamino j etyl)aminokarbonylł - 1 -metyl- 1 H-pyro 1-3-yl)aminokarbonyl)-1-metyl-1 H-pyrol-3-yl)aminokarbonyl§-l-metyl-1 H-pyrol-3-yl)-4-(2-brómakry 1 oy 1)amino-1-metyl-pyrol-Z-karboxamidu, 10Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), buď špecificky identiñkované samy osebe, alebo všeobecným vzorcom, sú známe alebo sa ľahko pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané napríklad v uvedených medzinárodných patentových prihláškach č. W 0 90/ 1 1277, W 0 98/04524, W 0 99/50265 a W 0 99/50266 a taktiež v sprevádzajúcej medzinárodnej patentovej prihláške číslo PCT/EPO 0/11714.Farmakológia Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú vysoko účinné pri liečení nádorov súvisiacich s vysokými hladinami GSH/GSTs a majú použitie pri liečení niektorých nádorov,ktoré zriedka odpovedajú alebo dokonca nie sú citlivé na konvenčné chemoterapeutické činidlá.Úloha GSH na cytotoxickú aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) bola skúmaná testovaním zlúčenín na chemorezistentnú nádorovú bunkovú sublíniu prezentujúcu vyššie hladiny GSH/GSTs, ako je tomu v rodičovskej bunkovej línii. Použitým modelom bola myšia leukémia (L 1210/L-PAM) rezístentná na melphalan(L-PAM), ktorá má trojnásobne zvýšené množstvo GSH (25,8 mnólu/ 10 ° buniek) vzhľadom na normálnu bunkovú líniu L 1210 (7,7 nmólu/ 106 buniek) (tabuľka l).Testovanýrni zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú hydrochlorid N-(5- í 5 -ł 5 i 2-1 amino(in 1 ino)metylamino łetyl)aminokarbonylł -l -metyl-l H-pyrol-3 -yl)aminokarbonylł -l -metyl- l H-pyrol-3-yl)aminokarbonylj - 1-mety 1- lH-pyrol-B -yl)-4- (2-bróm-akryloyl)amino-1-metyl-pyrol-Z-karboxamidu, vnútorný kód PNU 166196 a hydrochlorid N-(5-ł 5-5(3-aminoin 1 inopropyl)aminokarbonyl~-1-mety 1-1 H-pyro 1-3 -yl)arninokarbony 1) -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)aminokarbonylł-l-metyl-1 H-pyrol-S-yl)-4-(2-brómakryloyl)amino-1-metyl-lH-pyrol-Z-karboxamidu, vnútorný kód PNU 151807.Distamycínový derivát 3-1-metyl-4-l-mety 1-4-l-metyl-4-N,N-bis-(2-chlóretyl)an 1 inobenzénkarboxamidopyrol-2-karboXarnidopyrol-2-karboxamidopyrol-2-karboxamiddpropionamidín, lepšie známy ako tallimustin a L-PAM boli testované ako kontroly pri rovnakých experimentálnych podmienkach.Dáta, opísané v tabuľke 1, jasne ukazujú, že cytotoxicita zlúčenín všeobecného vzorca (I) bola trikrát zvýšená v LlZlO/L-PAM bunkách vzhľadom na bunky Ll 2 l 0 (PNU 166196 C 50 49, respektíve 1,62 ng/ml151807 IC 50 0,26, respektíve 0,86 ng/ml). Cytoxicita tallimustinu bola v týchto dvoch bunkových liniách porovnateľná oproti tomu cytotoxicita L-PAM bola nižšia v L 12 l 0/L-PAM bunkách ako v L 12 10 bunkách.Tabuľkal Bunková línia GSH (nmó-lCytotoxicitďlCsogng/ml) ,16 v/10 ° buniek PNU PNU Tallimustín L-PAMa Bunky boli inkubované so zlúčeninou 48 hodín. Inhibícia rastu bola stanovená spočítaním prežívajúcich buniek.Ďalší dôkaz relevantnosti hladín GSH pre cytotoxicitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) bol získaný stanovením vplyvu pred ošetrením BSO (sulfoximínom L-S, R-butionínu) na vnímavosť buniek A 2780 ľudského vaječníka na ich cytotoxický a apoptický účinok.BSO je účinný a špecifický inhibítor y-glutamylcysteínovej syntetázy, stupňa limitujúceho rýchlosť pri biosyntéze GSH. Vymiznutie intracelulámeho GSH vplyvom BSO významne zvyšuje cytotoxicitu nmohých protinádorových liekov, principiálne alkylačných činidiel, ako je melphalan a chlórambucil a platinových zlúčenín, ako je cisplatina, karboplatina a oxaliplatina Chemíco-Bíalocical Internactíons 1998, 111, 239 až 254.1.Ako je uvedené v tabuľke II, cytotoxicita (percentá inhibície rastu) a apoptický účinok (percentá buniek s apoptickou morfológiou) PNU 166196, ako reprezentatívnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), boli významne znížené v bunkách A 2780 vopred ošetrených BSO pri porovnaní s bunkamí neošetrenýrni BSO.Tabuľka 2 Ošetrenie Dávka Inhibícia rastu () A o tóza () PNU 166196 300 ng/n 1 l 43 i 2,5 17,5 i 6,5 1000 ng/Inl 64,5 t 14,5 49,5 i 15,5 3000 ng/ml 77,5 i 6,5 74,5 i 15,5 PNU 166196 0,1 mM 300 ng/ml 31,5 2,5 1,5 10,5 BSO 1000 ng/nü 33 i 11 5,5 i 2,5 3000 ng/nll 387 11,5155 113 | MM 2,5 i 0,2 oBunky boli inkubované so zlúčeninou 48 hodín. Inhibícia rastu bola stanovená spočítaním prežívajúcich buniek a apoptóza bola vyhodnotená morfologicky. b Bunky boli vystavené pôsobeniu BSO počas 24 hodín pred a počas ošetrenia PNU 166196.PNU 166196 mal zníženú cytotoxicitu v bunkách A 2780 vopred ošetrených BSO vzhľadom na neošetrené bunky (38, respektíve 77,5 inhibícia rastu pri 3000 ng/ml). Znížená aktivita PNU 166196 v nádorových bunkách vopred ošetrených BSO bola potvrdená taktiež testovaním percenta buniek s apoptickou morfológiou /- BSO (11,5, respektíve 74,5 pri 3000 ng/ml).Uvedené výsledky podporujú zistenie, že in vitro aktivita oc-bróm- a ot-chlórakryloyl-distamycínových derivátov všeobecného vzorca (I) je veľmi ovplyvnená prítomnosťou vysokých hladín GSH. Dôsledkom je to, že tieto zlúčeniny sú obzvlášť užitočné pri liečení nádorov nadexprimujúcich GSH/GSTs.Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať obvyklými spôsobmi, napríklad parenterálne, napr. intravenóznou injekciou alebo infúziou, intramuskuláme, subkutálne, miestne alebo orálne.Dávkovanie závisí od veku, hmotnosti a stavu pacienta a od spôsobu podávania. Napríklad vhodným dávkovaním pri podávaní dospelým ľudom môže byť dávka v rozmedzí od 0,05 do 100 mg v jednej dávke jeden až štyrikrát denne.Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať ako účinnú zložku účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (l) spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a obvykle sa vyrábajú konvenčnýrni spôsobmi.Napríklad roztoky pre intravenózne injekcie alebo infúzie môžu obsahovat sterilnú vodu ako nosič alebo výhodne môžu existovať vo forme sterilných vodných izotonických soľných roztokov. Suspenzie alebo roztoky pre intramuskuláme injekcie môžu obsahovať, spoločne s účinnou zlúčeninou, farmaceutický prijateľný nosič, napr. sterilnú vodu, olivový olej, etyloleát, glykoly, napr. propylénglykol, a ak je to žiaduce, vhodné množstvo hydrochloridu lidokainu. Vo fonne miestneho prostriedku, napr. krému, emulzie alebo pasty na

MPK / Značky

MPK: A61P 1/00, A61K 31/4155, A61P 15/00, A61K 31/40, A61K 31/4164, A61P 35/00, C07D 207/00, A61K 31/4025, A61K 45/00, A61P 11/00

Značky: derivátů, liečenie, liečivá, alfa-halogénakryloyl-distamycínového, výrobu, nádorov, použitie

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/7-286501-pouzitie-alfa-halogenakryloyl-distamycinoveho-derivatu-na-vyrobu-lieciva-na-liecenie-nadorov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie alfa-halogénakryloyl-distamycínového derivátu na výrobu liečiva na liečenie nádorov</a>

Podobne patenty