Farmaceutický preparát obsahujúci aktívnu látku topiramát, postup tvorby tohto farmaceutického preparátu a použitie tohto preparátu

Predkladaný vynález sa týka dávkového preparátu s topiramátom v pevnej forme a procesu prípravy dávkového preparátu v pevnej fomie. Špecifickejšie je dávkový preparát v pevnej forme tvorený potiahnutýrni časticami, ktoré môžu byt rozptýlené do potravy na účely uľahčenia podania pacientom, ktorí majú problémy s prehĺtaním tabliet a kapsúl ide napríklad o pediatrických pacientov.Vo fannaceutickom priemysle sa používa celý rad dávkových preparátov určených na perorálne podanie liekov pacientom. Typické perorálne preparáty zahŕňajú tekuté roztoky, emulzie alebo suspenzie, rovnako tak ako pevné liekové formy, ako sú napriklad kapsuly alebo tablety (tu používaný tennín tableta značí akúkoľvek tvarovanú a komprimovanú pevnú dávkovú formu vrátane kapsúl). Pretože tieto konvenčnć pevné dávkové preparáty sú zvyčajne určené pre dospelých, ktorí môžu ľahko prehĺtat celé tablety, nemusi sa do úvahy pri príprave lieku brat často nepríjemná chut aktívnej látky, okrem zabezpečenia chuti počas krátkeho času výskytu lieku v ústach. Prostriedky určené na tento účel zahŕňajú príslušné potiahnutie tablety, použitie lieku vo fomie kapsuly (želatínový vonkajší obal kapsuly udržuje aktívnu zložku vnútri kapsuly dovtedy, kým je kapsula prehltnutá), alebo jednoducho pevnú kompresiu tablety, takže nedochádza k dezintegrácii tablety počas krátkej doby v ústach.Deti, staršie osoby a mnoho iných osôb majú problémy s prehltaním celých tabliet alebo dokonca kapsúl. Z tohto dôvodu je často žiaduce zaistiť liek či v tekutej, v pevnej žuvacej forme, alebo v altematívnej pevnej forme, napríklad vo forme malých častíc, ktoré môžu byt rozptýlene do mäkkej potravy a prehltnuté neporušené s potravou. Dokonca aj v prípade tekutých preparátov je žiaduce zaistit žuvaciu pevnú formu alebo alternatívnu pevnú fomiu, ako sú napríklad mikroguľôčky, ktoré môžu byt rozptýlené do mäkkej potravy (napriklad detskej potravy), pretože tieto formy sa často podávajú pohodlnejšie a ľahšie.Hlavná požiadavka takýchto pevných Iiekových foriem je chuť, pretože preparáty s nepríjemnou chuťou veľmi zvyšujú riziko, že pacient nebude užívat liek. Ďalšou požiadavkou, akejkoľvek pevnej liekovej formy, je biodostupnosť, čo značí, že potom, ked preparát dosiahne žalúdok, by malo dôjsť k rýchlemu uvoľneniu aktívnej látky a kompletnej absorpcii väčšiny tejto látky. V prípadoch, kde aktívna zložka má osobitne nepríjemnú chut a nie je príliš stála, môže byť ťažké, alebo aj nemožné, určiť pevnú liekovú formu, ktorá by spĺňala obe tieto požiadavky (t. j. chutnosť a biodostupnosť).Je známy celý rad referencií, kde sú opisované farmaceutické preparáty obsahujúce liekové zložky s nepríjemnou chuťou, ktoré sú vybavené chuťovo prijateľným poťahom, aby sa zakryla nepríjemná chuť. Julian et al. opisujú V patente US Patente č. 4851266 žuvacie liekové tablety, vyrobené potiahnutím granuly lieku (osobitne acetyl p-aminofenolu) zmesou celulózy acetátu, alebo celulózy acetát byturátu a polyvínyl pyrolidónu (známy tiež pod názvom PVP a používaný od tejto chvíle pod názvom povidon podľa Liekopisu Spojených štátov (United States Pharmacopeia (USP. Mehta V patente US Patent č. 5084278 uvádza farmaceutický preparát tvorený farmaceutickým jadrom obsahujúcim dávku aktívnej zlúčeniny a nebadateľné množstvo obkolesujúceho polyrnéru, ktorým je potiahnutéfarmaceutické jadro, a ktorý je schopný zamaskovat chut aktívnej zlúčeniny. Bhardway et al. v patente U.S. Patent č. 5578316 opisuje liekové jadrá potiahnuté kopolymérrni esteru metakrylátu, ktore maskujú horkú a neprijemnú chuť lieku.V patente US Patent č. 4513006 je opísaný celý rad esterov chlorosulfátu a sulfamátu 2,34,5-bis-Q-(1-metyletylidém-B-D-fruktopyranózy a ich antikonvulzívna aktivita u cicavcov a tiež ich použitie V liečbe chorôb, ako sú napríklad epilepsia a glaukóm. Konkrétnejšie, v súčasnej dobe je na trhu k dispozícii zlúčenina sulfamát 2,34,5-bis-O-(l-metyletylidém-B-D-fruktopyranózy, od tejto chvíle uvádzaná ako topiramát, a to vo forme tabliet so silou 25, 50,100, 200, 300 a 400 mg, ktorá je u dospelých jedincov používaná ako pomocné liečba kŕčov s postupným nástupom(tablety TOPAMAX® (topiramát). Topiramát môže byt pripravený pomocou postupov uvedených v patentoch US Patent č. 4513006 a 5387700, a prednostne pomocou postupu opísaného v príkladoch 1 až 3 Patentu U.S. Patent č. 5387700. Ťažkosti s ídentiñkáciou žuvacej pevnej formy topiramátu vyplynuli z extrémne horkej chuti topiramátu a z problémov spojených so stabilitou aktívnej látky, najmä po expozícii Vlhká a tepla, ktoré sú známe, že spôsobujú degradáciu topiramátu. Degradácia topíramátu je ľahko detekovaná zmenami fyzikálneho vzhľadu, t.j. zmenou farby na hnedú alebo čiemu, a tvorbou iónov sulfátov, ktoré môžu byť ľahko detegované štandardnými technikami zvyčajne známymi v odbore (napr. HPLC).Z týchto dôvodov je predmetom vynálezu poskytnúť stabilný preparát s topiramátom v pevnej forme na použitie u detí a ďalších pacientov, ktori majú problémy s prehltaním konvenčných pevných Iiekových foriem (napr. tabliet,kapsúl), pri ktorých nie sú problémy s chuťou a s biodostupnosťou. Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť preparát s topiramátom prijateľnej chuti, ktorý by mohol byt rozptýlený do mäkkej potravy pred jej požitím (t. j. preparát určený na rozptýlenie do potravy), a ktorý by zaisťoval okamžité uvoľnenie aktívnej zložky V žalúdku.Predkladaný vynález sa týka procesu tvorby farmaceutického preparátu zahŕňajúceho a) prípravu jadrových častíc obsahujúcich aktívnu látku topiramát b) vysušenie jadrových častíc pripravených V kroku a) tak,aby vznikli vysušené jadrové častice c) potiahnutie vysušených jadrových častíc pripravených V kroku b) zmesou maskujúcou chuť tak, aby vznikli potiahnuté častice d) vysušenie jadrových častíc pripravených v kroku c) tak,aby vznikol farmaceutický prcparát, kde množstvo zmesi maskujúce chuť je váhovo V rozmedzí 7-15 z farmaceutického preparátu, prednostne v rozmedzí 9-13 a celkom prednostne okolo ll z farmaceutického preparátu, Ďalšou formou vynálezu je farmaceutický preparát obsahujúci a) jadrové častice obsahujúce aktívnu látku topiramát, kde jadrové častice majú východiskovú veľkosť medzi zhruba 0,100 mm a 2,5 mm a b) poťah maskujúci chuť, kde tento poťah tvorí váhovo zhruba 7-15 z farmaceutického preparátu, prednostne zhruba 9-13 a celkom prednostne okolo ll z farmaceutického prepznátu, a kdepotiahnuté častice farmaceutického preparátu majú íinálnu veľkosť od zhruba 0,100 až do zhruba 2,5 mm.V jednej fonne vynálezu obsahujú jadrové častice aktívnu látku topíramát a aspoň jednu excipientnú látku prednostné obsahujú jadrové častice aktívnu látku topiramát, väzobnú a riediacu látku a celkom prednostné obsahujú jadrové častice aktívnu látku topiramát, väzobnú látku a cukomé guľôčky.V jednej forme vynálezu je farmaceutický preparát tvorený váhovo zhmba z 85 až 93 z jadrových guľôčok a zhruba zo 7 až 15 z poťahu kde jadrové guľôčky obsahujú váhovo od zhruba 18 do 21 topiramátu, okolo 8 až 1 1 povidonu a okolo 58 až 61 cukomých guľôčok a poťah obsahuje váhovo okolo 6 až 9 celulózy acetátu a okolo 2 až 5 povidonu.V jednej podforrne vynálezu je farmaceutický preparát obsahujúci váhovo zhruba 89 jadrových guľôčok a zhruba ll poťahu kde jadrové guľôčky obsahujú váhovo zhruba 19,8 topiramátu, okolo 9,9 povidonu a okolo 59,3 cukomých guľôčok a poťah obsahuje váhovo okolo 7,2 celulózy acetátu a okolo 3,8 povidonu.llustratívne sú pre vynález spôsoby liečby kŕčov alebo epilepsie u cicavcov, ktorí potrebujú túto liečbu, kedy táto liečba zahŕňa podanie terapeuticky aktívneho množstva akéhokoľvek farmaceutického preparátu predkladaného vynálezu cicavcovi.Vo vynáleze sú tiež zahmuté spôsoby liečby chorôb ako sú napríklad neuropatická bolesť, amyotroñcká laterálna skleróza, akútna ischémia, obezita, diabetes, psoriáza alebo bipoláme ochorenie (vrátane maniodepresívneho syndrómu) u cicavcov potrebujúcich túto liečbu, kedy táto liečba zahmuje podanie terapeuticky aktívneho množstva akéhokoľvek farmaceutického preparátu predkladaného vynálezu.Predkladaný vynález poskytuje pevný dávkový preparát s topiramátom, ktorý je primárne určený k pediatrickému použitiu, alebo na použitie u pacientov, ktorí nemôžu prehltať tablety. Konkrétnej šie je pevný dávkový preparát preparátom určeným k rozptýleniu do potravy, ktorý obsahuje jadrové častice s aktívnou látkou, a ktorý má druhú vrstvu maskujúcu chuť tak, aby došlo k zakrytiu extrémne horkej chuti topiramátu. Jadrové častice môžu obsahovat topiramát samotný, napríklad v granulárnej alebo kryštalickej forme, alebo topiramát a jednu alebo viacej excipientných látok, ktoré sú potom sforrnované do granúl alebo guľôčok pomocou techník známych v odbore, napr. kompresie, extrúzie - sferonizácie alebo pomocou ďalších spôsobov tvorby granúl alebo guľôčok. Prednostný pevný dávkový preparát predkladaného vynálezu je vo fonne mikroguľôčok, ktoré môžu byť rozptýlené do mäkkej potravy (napr. detskej potravy) a prehltnuté pacientom spolu s potravou.V prednostnej forme vynálezu sú získané tri sily preparátu z jedného preparátu s topiramátom určeného na rozptýIenie do potravy s poťahom cukomých guľôčok, s použitím povidonu ako väzobnej látky, poťahu z celulózy acetátu určeného k zamaskovaniu chuti a povidonu, za vzniku potiahnutých guľôčok. Jednotlivé sily preparátu sú rozlíšené odlišnou váhou náplne a veľkosťou kapsúl. To napomáha doprave príslušnej dávky pacientovi. Množstvo potiahnutých guľôčok, ktoré je dostatočné k doprave požadovanej dávky, môže byt uložené do kapsuly, napríklad želatínovej kapsuly s veľkosťou 0, 1 alebo 2, zloženej z hlavnej časti bielej farby a prirodzeného viečka. Na zaistenie identifikácie kapsúl môže byť použitý čiemy farmaceutický atrament. Pre pediatrických pacientov môžu byt kapsuly otvorené a obsah kapsúl rozptýlený do potravy a zjedený aledospelí pacienti môžu prehlmút liek, ak je to požadované,ako imaktné kapsuly.Postup prípravy preparátu určeného na rozptýlenie do potravy zahrnuje všeobecne krok, v ktorom sú kôrové častice zahŕňajúce granuly, guľôčky alebo kryštály topiramátu samotného, alebo v kombinácii s jednou alebo viacej excipientných látok, potiahnuté zmesou maskujúcou chuť a potom vysušené. Termín častice, ako je tu používaný, sa týka voľne plávajúcich substancií akéhokoľvek tvaru, ktoré sú väčšie ako prášok a ktoré zahŕňajú kryštály, guľôčky(hladké, guľaté alebo sférické častice) a granuly. K príprave jadrových častíc obsahujúcich ako aktívnu látku topiramát môže byť použitý celý rad spôsobov známych v odbore farmacie. Pri jednom spôsobe môžu byť použité ako jadrové častice granuly veľkých jednotlivých kryštálov topiramátu,ktoré sú potiahnuté zmesou maskujúcou chuť. Materiál poťahu vytvorený z granúl alebo kryštálov topiramátu môže byť potom, pokial je to požadované, stlačený do žuvacích tabliet, alebo rozptýlený do mäkkej potravy a prehltnutý.V druhom postupe je aktívna látka topiramát (vo forme prášku) najprv umiestnená do zariadenia s kvapalným riečišťom a potom je na prášok sprejovaný väzobný roztok alebo suspenzia obsahujúca povidon, škrob, sirup, HPMC,okrem iných excipientných látok známych v odbore, vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle (napr. medzi inými voda, etanol, acetón). Substrát je sfonnovaný do granúl a potom vysušený až dôjde k odpareniu rozpúšťadla za vzniku jadrových častíc. Teplota vysušenia sa môže líšiť v širokom rozmedzí, ale nemala by byt tak vysoká, aby došlo k inaktivácií aktívnej látky. V malej modifikácii dmhého postupu je suspenzia topiramátu a väzobnej látky vo farmaceuticky prijateľnom rozpúšťadle sprejovaná na cukomé guľôčky v zariadení s kvapalným riečišťom a potom vysušená za vzniku jadrových častíc.V treťom spôsobe tvorby jadrových častíc sú prášková alebo granulárna aktívna látka a riediaca látka alebo látka zväčšujúca objem zmiešané s vodou alebo farmaceutický prijateľnýrn rozpúšťadlom (napríklad vodou, etanolom) za vzniku mokrej hmoty. Zmes je zrnixovaná, napr. v Hobartovom mixéri alebo v inom vhodnom mixérí, až je vytvorená mokrá hmota. Mokrá hmota je potom umiestnená do vytlačovacieho zariadenia a vytlačené vo forme dlhého tenkého pásika. Zmes môže byť potom vysušená a vhodne rozdelená, alebo môže byť umiestnená do vhodného zariadenia na prípravu guľôčok za vzniku farmaceutického jadra, ktoré je guľaté, a ktoré je ďalej vysušené. Teplota vysušenia sa môže líšiť v širokom rozmedzí, ale nemala by byť tak vysoká, aby došlo k inaktívácii aktívnej látky.Ďalším krokom postupu tvorby jadrových častíc je tlaková kompresia topiramátu, či samotného, alebo v kombinácii s jednou alebo viacej excipientných látok. Topiramát v práškovej alebo granulámej forme môže byť napríklad zmiešaný s excipientnou látkou, aby boli zaistené vhodné väzobné a lubrikačne vlastnosti. Ide napríklad medzi inými o rnikrokryštalickú celulózu, magnézium stearát alebo talek a potom pretlačený komprimovacím zariadením na účely stlačenia zmesi do hmoty. Hmota je potom pretlačená cez zariadenie redukujúce veľkosť na účely získania častíc vhodnej veľkosti na zaistenie jadrových častíc.Ako je tu použité, sú termíny topiramát a aktívna látka topiramát Synonymá, sú používané zameniteľné a týkajú sa zlúčeniny sulfamátu 2,34,5-bis-Q-(l-metyletylidén)-6-D-tirukto-pyranózy, ktorá tvorí aktívnu látku farmaceutických preparátov predkladaného vynálezu. Topiramát a jeho použitie v liečbe epilepsie a glaukómu je opísané v patente US Patent č. 4513006. Topiramát môže byt syntetízovaný podľa postupov uvedených v patentoch USPatent č. 4513006 a 5387700 a prednostne podľa postupu z príkladov 1-3 patentu US Patent č. 5387700.Termín terapeuticky účinné množstvo ako je tu používané, značí množstvo aktívnej zlúčeniny alebo farmaceutickej látky, ktoré má biologickú alebo liekovú odpoveď v tkanive, systému, pri živočíchovi alebo pri človeku, a táto odpoveď je posudzovaná výskumným pracovníkom, veterinárom, lekárom alebo iným klinickým pracovníkom, a ktorá zahmuje zmiernenie príznakov ochorenia, ktoré je liečené.Termín excipientná látka, ako je tu používaný, sa týka akejkoľvek inertnej látky, ktorá môže byt skombinovaná s aktívnou látkou na prípravu vhodnej dávkovej liekovej formy zahŕňajúcej napríklad riediace, väzobné, lubrikačné,dezintegračné, farbiace, dochucujúce a sladiace látky.Vhodne riediace látky na použitie v prepenáte a postupoch predkladaného vynálezu zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na dikalcium fosfát, kalcium fosfát, laktózu, sorbítol,milcrokryštalickú celulózu, kaolín, manitol, chlorid sodný,suchý škrob, práškový cukor a cukomé guľôčky. V prednostnej forme vynálezu cukomé guľôčky (s veľkosťou ôk 20-60, prednostne 20-40 a celkom prednostne 20-24) sú použité ako dilučná látka v jadrových guľôčkach. V osobitne prednostnej forme vynálezu sú použité cukomé guľôčky NF (veľkosť ôk sita 20/25), ktoré sú dostupné od spoločnosti Crompton and Knowles Corporation ako NUPAREIL PG 1.Vhodné väzobné látky na použitie v bežnom preparáte a postupoch zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na syntetické gumy, ako je napríklad hydroxymetylcelulóza (HPMC),povidon, karboxymetylcelulóza, etylcelulóza a metylcelulóza, škrob, pregelatinizovaný škrob, želatína, cukry (napríklad molázy) a prírodné gumy (napríklad agátová guma,alginát sodný, panwarová guma). Ako väzobná látka je prednostne použitý povidon (osobitne Povidon USP). V osobitne preferovanej forme vynálezu je povídonom PLASDONE® (K 29/32) od spoločnosti ISP Technologies,Inc. ako výrobca produktov GAF.Dezintegračné látky, ktoré môžu byt použite v preparate a v postupoch predkladaného vynálezu zahŕňajú, ale nie sú obmedzené iba na metylcelulózu, celulózu, karboxymetylcelulózu, sodnú kroskarmelózu, magnézium aluminium silikát, povidon, škrob, sodný škrobový glykolát, pregelatinizovaný škrob, kyselinu algíriovú a guárovú gumu. Dezintegračná látka je prednostne povidon. V osobitne preferovanej forme vynálezu je povidonom PLASDONE (KRK 29/32) od spoločnosti ISP Technologies, Inc. ako výrobca produktov GAF.Vhodné látky maskujúce chuť, ktoré môžu byt použité v preparáte a postupoch zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na celulózu acetát, celulózu acetát butyrát, etylcelulózu, metylcelulózu (zahŕňajúce kombinácie etylcelulózy a metylcelulózy), ďalej celý rad kopolymérov dostupných pod komerčnými názvami Eudragits (Rohm Pharma, Darmstadt,Nemecko). V prednostnej forme vynálezu je látkou maskujúcou chuť celulóza acetát (Celulóza Acetát, NF).Ako prvé a druhé rozpúšťadlo v postupoch prípravy farmaceutického preparátu môže byt použitý celý rad rozpúšťacích látok. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na vodu, acetón, alkoholy (napr. metanol, etanol, izopropanol), metylén chlorid, etylacetát, metyletylketón a ich zmesi. V prednosmej forme vynálezu je prvým rozpúšťadlom používaným k tvorbe jadrových guľôčok voda a druhým rozpúšťadlom používaným k potiahnutiu jadrových guľôčok zmesou maskujúcou chut je acetón-alkoholová zmes, prednostne acetón-etanolová zmes a celkom prednostne zmes acetónu-dehydratovaného alkoholu.V prednostnej forme vynálezu je sprejovaná suspenzia topiramátu a väzobnej látky v prvom rozpúšťadle na cukomé guľôčky (veľkosť ôk sita 20-25) a vysušená za vzniku jadrových guľôčok. Jadrové guľôčky sú potom prehliadnuté,aby mohli byť odstránené aglomeráty. Jadrové guľôčky sú znova potiahnuté zmesou maskujúcou chut a potom vysušené. Zmes maskujúca chuť, ktorá je sprejovaná na jadrové guľôčky, obsahuje látku maskujúcu chut a látku dezintegračnú rozpustenú V druhom rozpúšťadle, ktoré môžu byť rovnaké ako prvé rozpúšťadlo, alebo sa môže od neho líšiť. Potiahnuté guľôčky sú pred uložením do kapsúl preosiate na účely odstránenia aglomerátov.V osobitne prednosmej forme procesu prípravy preparátu určeného k rozptýleniu do potravy je sprejovaná suspenzia topiramátu v roztoku povidonu v puríñkovanej vode na cukomé guľôčky (veľkosť ôk sita 20-25) a vysušená v procesore s kvapalnýrn riečiskom vybaveným Wursterovou kolónou. Pomer topiramát povidon použitý v suspenzii môže byť 50 z 25, 50 30 alebo 50 35. Prednostne je použitý pomer topiramát povidon 50 25. Jadrové guľôčky sú potom prehliadnuté na účely odstránenia aglomerátov tak,aby jadrové giľôčky mali veľkost medzi zhruba 0,100 až zhruba 2,5 mm, prednostne medzi zhruba 0,5 mm až zhruba 1,5 mm, celkom prednostne medzi zhruba 0,710 až zhruba 1,18 mm. Jadrové guľôčky sú opäť potiahnuté zmesou maskujúcou chuť obsahujúcu celulózu acetát a povidon rozpustené v zmesi acetón/alkohol a v jednotke s kvapalným riečiskom vybavenej Wursterovou kolónou a potom sú vysušené. Pomer celulóza acetát/povidon v zmesi maskujúcej chut môže byt 60/40, 50/50, 65/35 alebo 55/45, prednostne je použitý pomer celulóza acetát/povidon 65/35. Potiahnuté guľôčky sú preosiate na účely odstránenia aglomerátov tak, aby bola zaistená veľkost íinálnych častíc medzi zhruba 0,100 až zhruba 2,5 mm, prednostne medzi zhruba 0,5 mm až zhruba 1,5 mm, celkom prednostne medzi zhruba 0,710 až zhruba 1,18 mm. Potiahnuté častice sú uložené(napr. do kapsúl, vrecúšok alebo iných spôsobov známych v odbore) k doprave požadovaného množstva aktívnej látky pacientovi.Pokiaľ je špecifikované veľkost jadrových alebo potiahnutých častíc (napr. medzi zhruba 0,100 a 2,5 mm), má aspoň 75 , prednostne 85 a celkom prednostne 95 častíc veľkosť V špecifikovanom rozmedzí (napríklad okolo 0,100 a okolo 2,5 mm).Vynález bude opísaný špecifickejšie v prednostnej forme vynâlezu týkajúcej sa prípravy preparátu s topiramátom určeného na rozptýlenie do potravy. V prvom kroku postupu sú jadrové guľôčky pripravené potiahnutím cukomých guľôčok (veľkosť ôk sita 20-25) suspenziou topiramátu a povidonu vo vode. Špecííickejšie, cukomé guľôčky sú umiestnené do kvapalného riečiska poťahovacieho zariadenia a skvapalnené prúdom teplého vzduchu. Bolo zistené,že teplota vzduchu nie je celkom zásadná a môže sa líšiť v širokom rozmedzí, ale teplota by nemala spôsobiť rozloženie, spečeníe alebo rozpustenie cukomých guľôčok. Bolo zistené, že vhodná teplota na potiahnutie cukomých guľôčok suspenziou topíramát/povidon (prednostne pomer 50 25) je okolo 50 až 75 °C. Prietok vzduchu je upravený tak, aby došlo ku skvapalneniu cukomých guľôčok. Prietok závisí od faktorov, ako sú napríklad použité špecifické zariadenia, veľkosť jednotlivých cukomých guľôčok a ďalšie faktory známe v odbore, ktoré sa týkajú poťahovania v kvapalnom riečisku. Po skvapalnení všetkých cukomých guľôčok je vopred pripravená suspenzia topiramátu v roztoku povidonu vo vode sprejovaná do kvapalného riečiska, čím dochádza ku vzniku jadrových guľôčok. Prietok vzduchu riečiskom pokračuje až do výrazného zníženia obsahu vodyv topiramátových jadrových guľôčkach. Jadrové guľôčky sú skutočne krátko po sprejovaní suspenzie na cukomé guľôčky suché. Ale celkový čas vysušenia požadovaný ku zníženiu obsahu vody na požadovanú úroveň môže trvať omnoho dlhšie, v závislosti od teploty vzduchu, veľkosti dávky a podobne. Príslušnú teplotu vzduchu a celkový čas nevyhnutný na potiahnutie je možné v jednotlivých prípadoch určiť na základe rutínných experimentov. Veľkost jadrových guľôčok je určená na podklade preosiatia cez sitá s veľkosťou ôk 16 a 25.V druhom kroku postupu sú jadrové guľôčky potiahnuté zmesou maskujúcou chuť, aby vznikli potiahnuté guľôčky určené na rozptýlenie do potravy. Špeciñckejšie, jadrové guľôčky sú umiestnené do kvapalného riečiska poťahovacieho zariadenia a skvapalnené prúdom teplého vzduchu. Bolo zistené, že teplota vzduchu nie je celkom zásadná aZatial kým použitie potiałmutia guľôčok v kvapalnom riečisku bolo opísané detailnejšie v jednej prednostnej forme vynálezu na pripravu jadrových guľôčok a potiahnutých jadrových guľôčok, môžu byť použité na prípravu týchto guľôčok aj iné techniky bežne známe V odbore. Medzi tieto techniky patria rôzne mikroenkapsulačné techniky, ako je napnklad koacervácia a odparenie rozpúšťadla.V osobitne prednostnej forme vynálezu sú zložky a množstvo každej zo zložiek použité k príprave preparátu určenému k rozptýleniu do potravy uvedené v tabuľke 2.zložka Referencie Úloha sila jadnotkovaj dávky (na) môže sa líšiť v širokom rozmedzí, ale teplota by nemala so w 25 na 15 m spôsobiť rozloženie, spečenie alebo rozpustenie jadrových Topiranat aktívna 50, 2 m 15,a gulôčok s topiramátom. Bolo zistené, že vhodná teplota na povidorr usp väzuhná 25,3 12,5 as potiahnutie jadrových guľôčok s topiramátom je okolo 30 ° m w H až 75 °C. Prietok vzduchu je upravený tak, aby došlo ku 5 §š§ĺk°° S E 323 skvapalneniu jadrových guľôčokaPrietok závisí. od fakto- cukor gumčky m, jadra 150,6 75,0 45,0,rov, ako sú napríklad použité špecifické zariadenie, veľkosť veľkost 6 x qulôbkv náboja jadrových guľôčok, veľkosť jednotlivých jadrových m H 5 , M guľôčok, špecifická hmotnost jadrových guľôčok a ďalšie °° m F W N W 5 j,faktory známe v odbore, ktoré sa týkajú poťahovania v kva- °° s m im m 5 2 m palnom riečisku. Po skvapalnení jadrových guľočok je mmm F § 35 ° zmes maskujúca chuť sprejovaná do kvapalneho nečiskia. Bzhydmtnvąný USP mmm . Zmes maskujúca chut obsahuje roztok celulóza aceta- alkohol 1 mm tu/povidonu (prednostne v pomere 65 35) v rozpúšťacej Ž-clatínové Typ v nosič 1 jednotka 1 jcdn. 1 jedni zmesi acetón/alkohol (prednostné acetón/dehydratovaný al- mm 11 ° MľŠŤe MP, MŠ kohol). Prietok vzduchu riečiskom pokračuje až do zníženia , k ,dmim ~obsahu rozpúšťadla úroveň jedna ku miliónu. Potiahnuté guľôčky sú skutočne krátko po sprejovaní suspenzie na cukomé guľôčky suché. Ale celkový čas vysušenia požadovaný ku zníženiu obsahu rozpúšťadla poťahu na požadovanú úroveň môže trvať omnoho dlhšie, V závislosti od teploty vzduchu, velkosti dávky a podobne. Prislušnú teplom vzduchu a celkový čas nevyhnutný k potiahnutiu je možne v jednotlivých prípadoch určiť na základe rutínných experimentov. Veľkosť potiahnutých guľôčok je určená na podklade preosiatia cez sitá s veľkosťou ôk 16 a 20.Preparát určený na rozptýlenie do potravy, ktorý ma uspokojivé chuťove vlasmosti i biodostupnosť, bol získaný,ked poťah maskujúci chut tvoril váhovo zhruba 7 až 15 finálneho farmaceutického preparátu. Poťah maskujúci chut tvorí váhovo po vysušení prednosme okolo 9 až 13 ,celkom prednostne okolo 1 l fannaceutíckého preparátu. Výsledky rozpúšťania vo vode ukazujúce na biodostupnosť farmaceutického preparátu s obsahom poťahu maskujúceho chuť váhovo medzi 7 až 15 sú uvedené v tabuľke l.Tabuľka 1 Výsledky rozpúšťania vo vodeNa účely dopravy príslušnej dávky pacientovi môže byt použité zariadenie na prípravu kapsúl, aby mohli bytKapsuly s topiramátom určene na rozptýlenie do potravy so silou l 5, 25 a 50 mg sú získané z jedného preparátu potialmutých guľôčuk s topiramátom pomocou uloženia príslušného množstva potiahnutých guľôčok do prislušne veľkých a označených kapsúl. V tabuľke 3 je uvedené zloženie na pripravu dávky preparátu s topiramátom, ktorý je určený na rozptýlenie do potravy.Tabuľka 3 Zloženie preparátu Cieľové zloženieziozxn Cieľové množstve Rouudzie (kq) Rolsudzle u)