Alkoxyalkylkarbamáty imidazo(1,2-a)pyridínov, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú popísané zlúčeniny alkoxyalkylkarbamáty imidazo(1,2-a)pyridínov so vzorcom (I), spôsob ich výroby a použitie na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych chorôb.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa vzťahuje na nove zlúčeniny, použiteľné vo farmaceutickom priemysle ako účinné látky na pripravu liečiv.V prihláška európskeho patentu EP-A-O 033 094 sa opisujú imidazo 1,2-apyridiny, ktore majú v polohe 8 arylové substituenty, ktorými výhodne sú fenyl-, tienyl-, pyridyl-,alebo chlórom, tluórom, metylom, terc.butylom, trítluórmetylom, metoxy alebo kyánom substituované fenylové skupiny. Ako zvlášť vhodné arylové skupiny sú V EP-A-O 033 094 uvedené skupiny fenylové, o- alebo p-fluórfenylove, p-chlórfenylovć a 2,4,6-trimetylfenylové, z ktorých sú zvlášť výhodne fenylovć, o- alebo p-tluórfenylove a 2,4,6-trimetylfenylovć skupinyV prihláškach európskych patentov EP-A-O 204 285,EP-A-O 228 006, EP-A-O 268 989 a EP-A-O 308 917 sa opisujú imidazol,2-apyridiny, ktoré majú v polohe 3 nenasýtenú alifatiekú skupinu, výhodne (substituovanú) alkinylovú skupinu.V prihláške európskeho patentu EP-A-O 266 890 sa opisujú imidazol,2-apyridiny, ktoré sú v polohe 8 substituované alkenylovým, alkylovým alebo cykloalkylovým zvyškom.Zistilo sa, že v texte bližšie opísane zlúčeniny, ktoré sa odlišujú od zlúčenín opisaných v časti Doterajši stav techniky, najmä v substitúcii v polohe 3 alebo 8, majú prekvapívé a zvlášť výhodné vlastnosti.Predmetom vynálczu sú zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri prilohu - stranu so vzorcami), v ktorom R znamená CM-alkyl, R 2 znamená CM-alkyl, R 3 znamená Cpralkoxy-Czs-alkoxy, R 4 znamená CM-alkyl alebo hydroxymetyl a A znamená O (kyslík) alebo NH, a ich soli.CH-Alkyl znamená nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový zvyšok s l až 4 uhlikovými atómami. Ako príklady možno uviesť skupinu butylovú, izobutylovú, sekundárnu butylovú, terciámu butylovú, propylovú, izopropylovú, etylovú a najmä metylovú skupinu.C,4-Alkoxy znamená kyslíkový atóm, na ktorý je viazaná už uvedená CM-alkylová skupina. Výhodne to je metoxylový zvyšok. CM-Alkoxy znamená kyslíkový atóm, na ktorý je viazaná CH-alkylová skupina (vybraná z už uvedených CM-alkylových skupín). C 14-Alkoxy-C 24-alkoxy znamená CN-alkoxyzvyšok, na ktorý je viazaná CM-alkoxyskupina. Výhodne to je 2-metoxyetoxyskupina.Ako soli zlúčenín so vzorcom (I) prichádzajú do úvahy predovšetkým adičnć soli všetkých kyselín. Uviesť možno najmä farmakologicky prípustné soli anorganických a organických kyselín, ktoré sa v galenike bežne používajú. Farmakologicky neprípustně soli, ktoré môžu napríklad najprv vznikať pri výrobe zlúčenín podľa tohto vynálezu v priemyselnom meradle, premenia sa na farmakologicky pripustné soli spôsobmi, ktoré sú známe odbomikom v danej oblasti techniky. Vhodné sú vo vode rozpustné aj vo vode nerozpustné adične soli kyselín s kyselinami, ako je naprí klad kyselina chlorovodíkova, kyselina bromovodíková,kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová,kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalieylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftová, pričom sa pri príprave soli, vždy podľa toho, či ide o jednosýtnu alebo viacsýtnu kyselinu a podľa toho, aká soľ sa vyžaduje, použije ekvimolový alebo z neho odvodený pomer.Ako príklady uvedených zlúčenín možno uviesť zlúčeniny 8- (2-(2-metoxyetoxy)-karbonylamino-6-metylbenzyloxy)-2-metylimidoazo-l,2-apyridín-3-metanol, 8-2-(2-metoxyetoxy)-karbonylamino-ő-metyl-benzylamíno) -2-metylimidoazo-l,2-a-pyiidín-3-metanol a 8-(2-(2-metoxyetoxy)karbonylamino-ó-metylbenzylamino-2,3-dímetyIimidoazo-l,2-apyridin-3-metanoI a ich soli.Výhodné sú také zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorých R 4 znamená hydroxymetyl a A je O (kyslík), a Rl, R 2 a R majú uvedený význam, a ich soli.Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín so vzorcom (l) a ich solí. Tento spôsob sa vyznačuje tým, žea) sa zlúčeniny so vzorcom (II) (pozri prílohu so zoznamom vzorcov), v ktorých Rl, R a A majú uvedený význam, alebo ich soli nechajú reagovať so zlúčeninami so vzorcom (III) (pozri prilohu so zoznamom vzorcov), v ktorých R 2 a R 3 majú uvedený význam a X je vhodná reaktivna vyuneniteľná skupina, alebo s ich soľami, alebob) že sa na prípravu zlúčenín so vzorcom (l), v ktorých R znamená hydroxymetyl, redukujú zlúčeniny so vzorcom(IV) (pozri prilohu so zoznamom vzorcov), v ktorých R 1,R 2, R 3 a A majú uvedený význam, a ak sa vyžaduje, zlúčeniny pripravené podľa a) alebo b) sa premenia na ich soli, alebo ak sa vyžaduje, zlúčeniny so vzorcom (l) sa uvoľnia z pripravených solí zlúčenín (l).Premena zlúčenín so vzorcom (II) so zlúčeninami vzorca (III) sa vykoná spôsobom známym odbomikom v danej oblasti techniky. Vhodná reaktivna vymeniteľné skupina je napríklad halogénový atóm (výhodne chlór alebo bróm),alebo metánsulfonyloxyskupina. Reakcia výhodne nastáva v prítomnosti zásady (napríklad niektorého anorganickćho hydroxidu, ako je hydroxid sodný, alebo anorganických uhličitanov, ako je uhličitan draselný, alebo v prítomnosti organických dusikatých zásad, ako je trietylamín, pyridín,kolidin alebo 4-dimetylaminopyrídin), pričom sa priebeh reakcie môže uľahčiť prídavkom katalyzátora, ako je alkalický jodid alebo bromid tetrabutylamónia.Redukcia zlúčenín so vzorcom (IV) sa môže vykonať spôsobom známym odbomikom v danej oblasti techniky. Redukcia prebieha v prostredí inertných rozpúšťadiel, napriklad nižších alifatických alkoholov, napriklad s použitím vhodného hydridu, ako je napríklad hydrid sodnoboritý, a ak sa vyžaduje, za pridavku vody.Ake reakčné podmienky v jednotlivých prípadoch uskutočnenia spôsobu treba zvoliť, je odbomikom známe na základe ich skúsenosti v danej oblasti.Oddelenie a čistenie látok podľa tohto vynálezu možno vykonať známymi spôsobmi, napriklad takými, že sa vo vákuu oddestiluje rozpúšťadlo a získaný zvyšok sa rekryštalizuje z vhodného rozpúšťadla, alebo sa zvyšok čistí bežnými postupmi, ako je napriklad stlpcová Chromatografia na vhodnom nosiči.Adičné soli kyselín sa môžu získať rozpustením voľnej zásady vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid alebo chloroform, v nízkomolekulovom alifatickom alkohole (etanole, izopropanole), v ketóne, ako je acetón, alebo v éteri, ako je THF alebo diizopropylćter, ktoré obsahuje vyžadovanú kyselinu,alebo sa vyžadovaná kyselina následne pridá.Soľ sa získa tiltráciou, usadením, vyzrážanim s činidlom, v ktorom je zrážaná soľ nerozpustná, alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa môžu premeniť na voľné zásady zalkalizovaním, napríklad vodným roztokom amoniaku. Voľné zásady sa opäť môžu premeniť na adičné soli kyselín. Týmto spôsobom možno premeniť farmakologicky neprípustnć soli na farmakologicky prípustné soli.Východiskovć zlúčeniny (II) sú medziiným známe z prihlášok európskych patentov EP-A-0 290 003 a EP-A-O 299 470. Východiskové zlúčeniny (III) sú nové. Pripravia sa obdobným spôsobom, ako sa opisuje v literatúre, s tým,že v zlúčeninách so vzorcom (III) s X OH sa hydroxylová skupina premení na reaktivnu vymeniteľnú skupinu, napríklad na atóm halogćnu, reakciou s halogenačným činidlom,ako je chlorid tionylu, bromid tionylu, bromid fosforitý alebo chlorid kyseliny šťaveľovej, alebo na metánsulfonyloxy skupinu reakciou s chloridom kyseliny metánsulfónovej,a al( sa vyžaduje, tak V prítomnosti zásady.Zlúčeniny so vzorcom (IV) sú nové a sú rovnako predmetom tohto vjmálezu. Pripravia sa obdobne ako zlúčeniny so vzorcom (l) obdobnou reakciou zlúčenín so vzorcom (II) s R 4 CHO so zlúčeninami so vzorcom (lll), ako sa opisuje skôr.Zlúčeniny so vzorcom (I) a ich soli majú významné farmakologicke vlastnosti, ktoré umožňujú ich priemyselnú využiteľnosť. Majú mimoriadne výraznú schopnosť potlačať sekrćciu žalúdočnej kyseliny a význačný ochranný účinok na žalúdok a čreva teplokrvných živočíchov. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pritom vyznačujú popri dobrej rozpustnosti vo vodnom prostredí aj vysokou selektivitou účinku, porovnávateľným dlhodobým účinkom, dobrým enterálnym pôsobením, nemajú vedľajšie účinky a majú Široký terapeutický záber.Pod výrazmi ochranný účinok na žalúdok a čreva sa v týchto súvislostiach rozumie odvrátenie a liečenie gastrointestinálnych chorôb, najmä gastrointestinálnych zápalových chorôb a lézii (ako je napriklad Ulcus ventricult, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperacidózne alebo medikamentózne podmienené dráždenie žalúdka), ktoré môžu byť vyvolané napríklad mikroorganizmami (napríklad Helicobarter pylori), baktériotoxinmi, liečivami (napríklad určitými antioílogistikami a antireumatikami), chemikáliami(napríklad etanolom), žalúdočnou kyselinou alebo stresovými situáciami, Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú tiež osobitný účinok proti zárodkom Helicobacter pylori.Na viacerých modeloch sa preukázali vynikajúce antiulcerogénne a antisekrečné vlastnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu. Podľa doterajšieho stavu techniky tieto vlastnosti prekvapivo predstihujú vlastnosti doteraz známych zlúčenín. Na základe týchto vlastností zlúčeniny so vzorcom (l) a ich farmakologicky prípustné soli sú vynikajúco vhodné na použitie v humánnej a veterinárnej medicíne, pričom sú výhodne použiteľné pri liečbe a/alebo profylaxií chorôb žalúdka a/alebo črevných chorôb, ale tiež pri liečbe osteoporózy.Ďalší predmet tohto vynálezu tvoria zlúčeniny podľa tohto vynálezu na použitie na liečbu a/alebo profylaxiu uvedených známych chorôb.Vynález rovnako zahrnuje použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na prípravu liečiv, ktoré sú určené na použitie pri liečbe a/alebo profylaxii uvedených známych chorôb.Vynález ďalej zahrnuje použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na liečbu a/alebo profylaxiu uvedených známych chorôb.Ďalším predmetom vynálezu sú liečivá, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín so vzorcom (l) a/alebo ich farmakologicky prípustné soli.Uvedené liečivá sa môžu pripraviť odbomíkom známymi spôsobmi ich prípravy. Ako liečivá sa použijú farmakologicky účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu ( účinne látky) samotné, alebo výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi vo forme tabliet, dražé, kapsúl, čapíkov, náplastí (napríklad ako TTS), emulzií, suspenzií alebo roztokov, pričom obsah účinnej látky je výhodne medzi 0,1 a 95 a pričom sa výber pomocných látok a/alebo nosičov presne usmemí vzhľadom na účinnú látku a/alebo na vyžadované miesto účinku tak, aby sa mohla dosiahnuť potrebná galenická lieková forma podávanćho liečiva (napríklad forma s oneskoreným účinkom alebo forma odolná žalúdočným šťavám).Ktore pomocné látky alebo nosiče sú vhodné na určité formulácie liečiv je odbomíkom známe na základe ich skúseností. Popri rozpúšťadlách, gélotvomých látkach, čapíkových základoch, Iabletovacích pomocných látkach a ďalších nosičoch účinných látok sa môžu napríklad použiť poťahovacie látky na tablety, antioxidanty, dispergátory, emulgátory,odpeňovače, chuťové korekčné látky, konzervačné látky,pomocné rozpúšťacie látky, farbivá alebo najmä penneačné promótory a komplexotvomé látky (napriklad cyklodextrín).Účinné látky sa môžu podávať orálne, parentálne alebo perkutálne.Všeobecne sa v humánnej medicíne považuje za výhodu, ak sa na dosiahnutie vyžadovaných výsledkov podáva účinná látka alebo látky pri orálnom podávaní V jednej dennej dávke v množstve asi 0,0 l až 20, výhodne 0,05 až 5,zvlášť výhodne 0,1 až 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti, prípadne vo forme viacerých, najmä l až 4 podaní. Pri parenterálnom liečení môže ísť o ine (najmä pri intravenóznom podávaní účinnej látky), napríklad spravidla nižšie dávkovanie. Potrebné optimálne dávkovanie a spôsob použitia účinnej látky môže ľahko stanoviť odbomík v danej oblasti na základe jeho skúsenosti.Keď sa majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu a/alebo ich soli použiť na liečbu uvedených chorôb, potom farmaceutické prípravky môžu obsahovať tiež jednu alebo viac farmakologicky účinných súčastí z iných skupín liečiv, ako sú antacidá, napríklad hydroxid hlinitý, hlinitan horečnatý tranquilizéry, ako sú benzdiazepíny, napríklad Diazepam spasmolytiká, ako je Bietamiverín, Camyloŕln anticholinergiká, ako je napríklad Oxyphencyclimín, Phenkarbamid lokálne anestctíká, ako je napriklad Tetracaín, Procain prípadne tiež ferrnenty, vitamíny alebo aminokyseliny.V tejto súvislosti treba zdôrazniť, že najmä kombinácia zlúčenín podľa tohto vynálezu s farmakami, ktoré potláčajú sekréciu kyseliny, ako sú napríklad HZ-blokéry (napríklad Cimetídín, Ranitídín), l-Ý/lC-ATPázy-brzdiace látky (napríklad Omeprazol, Pantoprazol), alebo ďalej s takzvanývanými perifémymi anticholínergikami (napríklad Pirenzepin, Telenzepin) ako aj s gastrín-antagonistmi, na základe aditivnosti alebo vzájomnej podpory môže zosilniť hlavný účinok a/alebo eliminovať alebo obmedziť vedľajšie účinky, alebo ďalej kombinácia s protibakteríálnymi účinnými látkami (ako sú napríklad cefalosporíny, tetracyklíny, nali SK 283264 B 6dixínové kyseliny, penicilíny alebo aj soli bizmutu) vhodne potláča Helicobacter pylorí, Ďalej uvedené príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu prípravy zlúčenín so vzorcom (I). Skratka RT znamená teplotu miestnosti, h znamená hodinu (hodiny).1. 8- f 2-(2-Metoxyetoxy)karbonylamino-6-metylbenzyloxy)-Z-metylimidazo-1,2-a-pyridín-3-karboxyaldehyd Zmes 2,0 g (11,35 mmolov) 8-hydroxy-2-metyl imidazo-l,2-apyridínu-3-karboxyaldehydu, 1,2 g bezvo dého uhličitanu sodnćho, 0,17 g (1,14 mmolov) jodidu sod ného a 3,3 g (12,8 mmolov) (2-metoxyetyl)esteru 2acetónu sa miešala počas 24 h pri teplote miestnosti. Zmessa potom vyliala na 200 ml ľadovej vody. Zrazenina sa od filtrovala, sušila a prekryštalizovala sa zo zmesi toluénu adiizopropyléteru. Získalo sa 3,9 g (86,5 ) v nadpise uve denej zlúčeniny s teplotou topenia 1 19 až 120 °C.-apyridín-3-karboxyaldehydu v 40 ml metanolu sa pri RTmiešala s 362 mg (9,3 mmolov) 97 -ného hydridu sod noboritćho počas 75 minút. Zmes sa vyliala na zmes ľadus vodou, extrahovala sa dichlórmetánom a skoncentrovalasa v rotačnej odparke typu Rotavapor. Olejovitý zvyšokv nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 121 ažbezvodého uhličitanu sodného, 0,17 g (1,14 mmolov) jodi du sodného a 3,5 g (13,6 mmolov) (Z-metoxyetyhesteru 2acetónu sa miešala pri RT počas 24 h. Zmes sa preniesla dorotačnej odparky Rotavapor a skoncentrovala sa. Zvyšok sa zmiešal so 100 ml vody a extrahoval sa octanom etylnatým,organická fáza sa sušila so síranom horečnatým a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizoval z toluénu.Získalo sa 3,3 l g (73 ) v nadpise uvedenej zlúčeniny sPodobne ako v príklade 2 sa redukoval 8-(2-(2-metoxyetoxy)-karbonylamino-ó-metyl-benzylamino -2-metylimidazo-l,2-aj-pyridín-3-karboxyaldehyd s hydridom sodnoboritým, za vákua sa oddestiloval metanol, zvyšok sa zmiešal s vodou a octanom etylnatým a pH prostredia sa nastavilo na hodnotu 9 pomocou roztoku hydrogenfosforečnanu draselného. Zmes sa viackrát extrahovala octanom etylnatým, sušila, skoncentrovala sa vo vákuu a produkt sa vykryštalizoval z prostredia toluénu/diizopropyléteru. Získalo sa 2,28 g (81 ) V nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 138 až 140 °C.Zmes 3,0 g (18,6 mmolov) 8-amino-2,3-dimetylimidazo-1,2-apyridínu, 4,9 g (46,2 mmolov) bezvodćho uhličitanu sodnćho, 0,28 g (1,86 mmolov) jodidu sodnćho a 5,8 g (22,5 mmolov) (2-metoxyetyl)esteru Z-(chlórmetyn-3-metyl-fenylkarbamidovej kyseliny a 30 m 1 acetónu sa miešala pri RT počas 20 h. Potom sa filtrovala, zahustila vo vákuu, zmiešala s vodou a octanom etylnatým, pomocou zriedenej kyseliny chlorovodlkovej sa nastavilo pH na hodnotu 6 a zmes sa extrahovala octanom etylnatým. Organícký roztok sa vysušil a Zahustil vo vákuu. Zvyšok sa zmiešal s 40 1 acetónu a s roztokom 1,2 g (10,3 mmolov) kyseliny fumarovej v 80 ml acetónu. Roztok nekryštalizoval. Znova zahustený roztok sa zmiešal s tolućnom a izopropylalkoholom a zrážal pri 0 °C diizopropylćterom za vzniku 4,9 g fumarátu. Tento sa nechal reagovať s 50 ml octanu etylnatćho a 10 ml vody, nastavených pomocou hydroxidu sodného na pH 9 a voľná zásada sa extrahovala octanom etylnatým. Po zahusteni vo vákuu sa zvyšok rozpustil v toluéne/diizopropylalkohole a pri 0 °C sa zrážal petrolćterom (s teplotou varu 40 °C). Získalo sa 2,2 g (26,7 ) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 85 až 86 C.acetónu sa miešalo pri RT počas 48 hodín. Zmes sa spraco vala obdobne ako v príklade 2 a ehromatografovala sa vprostredí octanu etylnatého/izopropylalkuholu (9 1). Zís kalo sa 247 mg (62 ) V nadpise uvedenej zlúčeniny.7. 8-(2-(2-Metoxyetoxy)karbonylamino-6-mety 1 benzylaminol-2,3-dimetylimidazo-1,2-a-pyridín Obdobne ako v príklade 5 sa nechalo reagovať 2,0 g(12,4 mmolov) 8-hydroxy-2,3-dimetylimidazo-l,2-apyri dínu, 3,6 g (13,9 mmolov) (2-metoxyetyl)esteru 2-(chlór metyl)-3-metylfenyükarbamidovej kyseliny, 0,18 g jodidu sodného a 1,3 g uhličitanu sodnćho v 30 m 1 acetónu. Zís kalo sa 1,07 g (22,5 ) v nadpise uvedenej zlúčeniny sK roztoku 33 g (0,24 molov) 2-amino-6-metylbenzylalkoholu a 19,4 ml (0,24 molu) pyridínu V 600 ml ízopropylalkoholu sa prídávalo po kvapkách pri 10 °C počas miešania a chladenia 33,2 g (0,24 molov) (2-metoxyetyD-esteru kyseliny chlórmravčej. Potom sa zmes miešala ešte 2 h pri 0 °C, zmiešala sa s vodou a octanom izopropylnatým. Extrahovala sa viackrát s octanom izopropylnatým. Organická fáza sa vysušila pomocou síranu horečnatěho a skoncentrovala sa pri 50 °C v rotačnej odparke Rotavapor. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci kyseliny kremičitej pomocou octanu etylnatého. Po zahusteni vo vákuu sa získa 36 g (68 ) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme oleja. Ab. (Z-Metoxyetybester 2-(chlórmetyl)-3-mety 1 fenylkarb amidovej kyselinyK roztoku 18,0 g (0,075 molov) v predošlej časti pripravenej zlúčeniny v 80 m 1 toluénu sa po kvapkách a počas miešania a chladenia pridá 9,4 g (0,070 molov) tionylchloridu pri 17 až 20 °C a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli, rozotrie a získa sa 11,2 g (57,7 ) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 100 až 102 °C. Zahustením mater SK 283264 B 6ského roztoku a kryštalizáciou z toluénu/petroléteru (s teplotou varu 40 °C) sa získa druhý podiel 4,8 g (24,7 ) látky s podobnou teplotou topenia. B. S-Hydroxy-Z-metylimidaml,2-apyridih-3-karboxyaldehyd4,77 g (0,02 molov) 8-benzyloxy-2-metylimidazol,2-apyridínu sa zamiešalo do Vilsmeierovej zmesí, pozostávajúcej z 20 ml dimetylformamidu a 2,3 ml oxychloridu fosforu počas 2,5 hodín pri 60 °C a zmes sa bežným spôsobom spracovala s ľadom a vodou a s hydrogenuhličitanom draselným. Získal sa 8-benzyloxy-2-metylimidazo-l,2-a-pyrídín-3-karboxy-aldehyd s teplotou topenia 105 až 106 °C(z diizopropyléteru). Táto zlúčenina sa obdobne, ako opisuje Kaminsky et al., 1,. Med. Chem., 28, 876 (1985), Spôsob H, debenzyluje na zlúčeninu, uvedenú v nadpise. Produkt má teplotu topenia 251 až 252 °C.Výskumami na modeloch so zvieratami sa preukázal významný ochranný účinok na žalúdok a potláčanie sekrécie žalúdočnej kyseliny zlúčeninami podľa tohto vymálezu. V ďalšom texte v uvedených modeloch sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu označené číslami, ktore zodpovedajú číslam uvedených zlúčenín v časti príklady.Dôkaz potláčania sekrécie na perfundovaných žalúdkoch krýsZ ďalej uvedenej tabuľky l je zrejmý vplyv zlúčenín podľa tohto vynàlezu po ich intravenóznom podaní na Pentagastrínom stimulovanú sekréciu kyseliny v perfundovaných žalúdkoch krýs in vivo.Tabuľka 1 Flo Dávka Maximálne potlačenie vylučovaniaKrysy pod narkózou (CD-krysy, samičky, 200 až 250 g,1,5 g/kg i. m. Uretán) sa otvorili pomocou tracheómie abdomenu rezom vedeným stredom horného brucha a v osofágu sa upevnil PVC-katćter. Ďalší sa viedol cez pylorus tak, aby katétre zasahovali do žalúdočnćho lumenu. Z pyloru vedený katćter sa vyviedol cez bočný otvor v pravej brušnej stene.Po základnom prepláchnutí (asi 50 až 100 ml) sa žalúdok nepretržite preplachoval 37 °C teplým fyziologickým roztokom chloridu sodného (0,5 rnl/min, pH 6,8 až 6,9 Braun-Unita I.) Vždy po 15 minútach sa zo zachyteného efluátu (v 25 ml odmemých valcoch) stanovilo pH (pH-meter 632, sklená elektróda EA 147 priemer 5 mm, Metrohm) tiež sa stanovovala secemovaná kyselina chlorovodíková, a to titráciou s čerstvo pripraveným roztokom NaOH s koncentráciou 0,0 l M . dm do pH 7 (Dosimat,Metrohm).Stimulácia sekrécie žalúdka sa vykonala infúziou l g . kg ( 1,65 ml/h) i. v. Pentagastrinu (V. fem. sin.) po asi 30 minútach po ukončení operácie (to znamená po analýze dvoch predfrakcií). Skúšané látky sa podali intravenózne v l ml . kg kvapaliny, 60 minút po začiatku infúzie Pentagastrínu.Telesná teplota zvieraťa sa udržiavala na stálej hodnote 37,8 až 38 °C pomocou intražiaričov a vyhrievanej klietky(s automatickou plynulou reguláciou a s rektálne zavedeným snímačom teploty). PATENTOVE NAROKYR 1 znamená CM-alkyl, R 2 znamená CM-alkyl, R 3 znamená C 1 Á-alkoxy-(Ě/M-alkoxy, R 4 znamená CM-alkyl alebo hydroxymetyl a A znamená kyslík alebo NH, a ich soli.2. Alkoxyalkylkarbamáty imidazo(l,2-a)pyridínov so vzorcom (I) podľa nároku l, v ktorých R znamená hydroxymetyl, A znamená kyslík, R 1, R 2 a R 3 majú rovnaký význam ako v nároku 1, a ich soli.6. Spôsob prípravy zlúčenín so vzorcom (I) podľa nároku l a ich solí, vyznačujúci sa t ý m , že a) zlúčeniny so vzorcom (II)v ktorom R 1, R a A majú rovnaký význam ako v nároku 1, alebo ich soli sa nechajú reagovať so zlúčeninami so vzorcom (III)v ktorom R 7 a R 3 majú rovnaký význam ako v nároku 1 a X je vhodná reaktívna zameníteľná skupina, alebo s ich soľami, alebo b) na prípravu zlúčenín so vzorcom (I), v ktorom R 4 znamená hydroxymetyl, sa redukujú zlúčeniny so vzorcomv ktorom R, R 2, R 3 a A majú rovnaký význam ako v nároku l, a ak sa vyžaduje, zlúčeniny so vzorcom (l), získané spôsobom a) alebo b), sa potom premenia na ich soli, alebo

MPK / Značky

MPK: A61K 31/435, C07D 417/04

Značky: prostriedok, použitie, alkoxyalkylkarbamáty, imidazo(1,2-a)pyridínov, spôsob, farmaceutický, přípravy, obsahom

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/7-283264-alkoxyalkylkarbamaty-imidazo12-apyridinov-sposob-ich-pripravy-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Alkoxyalkylkarbamáty imidazo(1,2-a)pyridínov, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty