Ortosubstituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty R2 a R3 majú význam uvedený v nárokoch, sú vhodné ako antiarytmické liečivo s kardioprotektívnym komponentom na profylaxiu infarktu a na liečenie infarktu a na liečenie angíny pectoris. Tieto zlúčeniny preventívne inhibujú patologické pochody pri vzniku ischemicky indukovaných poškodení, najmä pri vyvolávaní ischemicky indukovaných srdcových arytmií.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka orto-substituovaných benzoylguanidínov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiva alebo diagnostika týka sa aj liečiva, ktoré tieto zlúčeniny obsahuje. spomenuté orto-substituovanć benzoylguanidíny, charakterizované všeobecným vzorcom (I), sú nové látky zo skupiny acylguanidínov, vyznačujú sa antiarytmickými vlastnosťami, mimoriadne priaznivým biologickým polčasom a dobrou biologickou dostupnosťou.Z európskeho zverejneného spisu č. 640 588 A 1 sú známe zlúčeniny podobnej konštitúcie, ktoré majú v polohe 5 okrem väčšieho množstva iných substituentov R tiež tritluórmetylovú skupinu a polohe 2, okrem väčšieho počtu substituentov, môžu mať aj atóm chlóru. Nedalo sa však predvídať, že práve tieto zlúčeniny s trifluórmetylovou skupinou ajedným atómom chlóru ako substituenty,mohli mať vynikajúce účinky.Tak známe ako aj navrhované zlúčeniny však nevyhovujú svojimi fyzikálno-chemickými a farmakodynamickými vlastnosťami všetkým potrebným požiadavkám v spomenutej indikačnej oblasti.Bolo preto potrebné nájsť a vyvinúť také nové zlúčeniny, ktoré by sa čo najviac približovali optimálnym podmienkam.Predmetom vynálezu sú teda orto-substituovanć benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I)CI o NH, (I), pri ktorých sa s prekvapením zistilo, že nemajú žiadne nežiaduce a nevýhodné salidiuretickć účinky, ale že tiež,okrem veľmi dobrých antiarytmických vlastností, majú zároveň obzvlášť priaznivé polčasy, ktoré sú pri známych zlúčeninách často nepríjemne dlhé. Okrem toho sa zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú dobrou biologickou clostupnosťou, ako vyplýva z hodnôt získaných in vivo, ako je uvedené. V uvedenom všeobecnom vzorci (I) znamenáR 2 a R 3, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alkylovú skupinu s l až 8 atómarni uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo zvyšok -0 R 5R 5 alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo zoskupenie -CdHzd-cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíkapričom vždy jeden z obidvoch substituentov R 2 a R 3 znamená atóm vodíka, ale obidva substituenty R 2 a R 3 nikdy neznamenajú súčasne atóm vodlkaako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v kto rom znamenáR 2 a R 3, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm chlóru, alom brómu alebo atóm jódu, alkylovú skupinu s l až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo zvyšok -OR 5ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Celkom mimoriadne výhodne sú tieto zlúčeniny hydrochlorid 2-chlór-4-metoxy-S-triíluórmetylhenzoylguanídínu, hydrochlorid 2-chlór-3-metoxy-S-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-jód-S-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-metyl-5-triíluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-n-propy 1-S-trítluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-izopropyl-S-trifluórmetylbenzoylguanidinu, hydrochlorid 2-chlór-3-terc.butyl-S-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-metyl-5-triíluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-n-propyl-S-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-izopropyl-5-trifluónnetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-terebutyl-S-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-cyklopentyl-S-trifluórrnetylbenzoylguanidínu.Pokial niektorý zo substituenmv R 2 alebo R 3 obsahuje jedno alebo viac centier asymetrie, potom môžu mať konfiguráciu tak S ako aj R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izomćry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako zmesi týchto izomćrov.Definované alkylové skupiny môžu mať tak priame ako aj rozvetvené reťazce.Vynález sa tiež týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) ten sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II)Cl o (m, v ktorom substituenty R 2 a R 3 majú uvedený význam a L znamená ľahko odštiepiteľnú nukleofilne substituovateľnú skupinu, uvádzajú do reakcie s guanidínom. Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (Il),v ktorom L znamená alkoxylovú skupinu, výhodne metoxylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, fenyltioskupinu,metyltioskupinu, Z-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklus, výhodne l-imidazolyl, sa výhodne môžu získavať známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L atňm chlóru), ktoré sa môžu pripravovať opäť známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (vše SK 281753 B 6Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) (L atóm chlóru) sa môžu pripravovať známym spôsobom aj ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (H), a to priamo zo zodpovedajúcich derivátov kyseliny benzoovej (všeobecný vzorec (II),L hydroxylová skupina), ako sú napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), v ktorom L metoxylová skupina, reakciou s plyrmým chlórovodíkom v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca (II) reakciou s karbonyldíiníidazolom (L l-imidazolyl Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca (ll) reakciou s chlórmravčanom etylnatým alebo s tosylchloridom v prítomnosti tríetylamínu v neprchavom rozpúšťadle, tiež tak aj aktiváciou benzoových kyselín dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo 0-(kyán(etoxykarbonyl)amino)-l ,1 ,3,3-tetrametylurónium tetrafluórborátom (TOTU) (Weiss a Krommer,Chemiker Zeitung 98, 817, 1974). Celý rad vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) je opísaná, aj s uvedením literámych prameňov, v publikácii J. March,Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wíley and Sons, 1985), str. 350.Reakcia aktivovaného derivátu kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca (II) s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom v protiekom alebo neprotickom polámom alebo neprchavom organickom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorce (II), L metoxylová skupina) s guanidínom sa osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofurán, a to pri teplotách od 20 °C až do teploty varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom vo forme zásady sa výhodne pracuje v aprotických neprchavých rozpúšťadlách, ako je tetrahydroñirán, dimetoxyetán alebo dioxán. Tiež voda sa môže použiť ako rozpúšťadlo, keď sa pridáva zásada, ako napríklad hydroxid sodný, pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom.Ak L atóm chlóru, pracuje sa výhodne s prídavkom činidla viažuceho kyselinu, napriklad vo forme prebytočného guanidínu, ktorý viaže halogénvodíkovú kyselinu.Východiskové deriváty kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) sú čiastočne známe a v literatúre opísané. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) sa môb. pripravovať metódami známymi z literatúry. Získané benzoové kyseliny sa potom prevádzajú niektorým z uvedených prepamtívnych variantov na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.Zavádzanie niektorých substituentov do polohy 3 a 4 sa darí metódami známymi z literatúry, a to priečnou vázbou (pomocou paládia) arylhalogenídov, prípadne aryltriñalátov, napríklad s organostananrni, organoborkyselinarni alebo organoboranmi, alebo s organickými zlúčeninami medi alebo zinku.Benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) sú všeobecne slabé zásady a môžu viazať kyseliny pri vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijatelných kyselín, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, mliečnany, sírany,citronany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfónany alebo p-tolućnsulfónany.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podobne ako známe zlúčeniny, sú mimoriadne výhodné, vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam, ako antiarytmicky účinné liečivá s kardíoprotclttívnym komponentom, tak na pro fylaxiu ako aj na liečenie infarktu a tiež na liečenie anglny pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo podstatne zmenšujú patofyziologické deje pri vzniku ischemicky indukovaných poškodení, najmä pri vývoji ischemicky indukovaných srdcových arytmií. Vďaka svojmu ochrannému pôsobenia proti patologickým, hypoxickým a ischemickým situáciám a vďaka inhibícíi celulámeho výmenného mechanizmu NaVI-ľ, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používat ako liečivá na terapiu všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú spôsobované ischémiou, alebo následkom toho primárne alebo sekundárne vznikajúcich ochorení. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operatívnych zákrokoch, napríklad pri transplantáciach orgánov, pričom zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať jednak na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím a po ňom,na ochranu odobratých orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ich uložení vo fyziologických kvapalinách,jednak tiež pri prevádzaní do organizmu príjemcu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež cenné, protektívne účinné liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operatívnych zákrokov, napríklad na srdci alebo tiež na perifémych cievach. So súhlasom s ich protektívnym účinkom proti ischemicky indukovaným poškodeniam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné tiež ako liečivá na liečenie ischémíí nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, pričom sú tiež použiteľné napríklad na liečenie záchvatu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (l) tiež použiteľné pri liečení rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriàlneho šoku.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú navyše silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (l) do úvahy ako cenné terapeutiká pri takých ochoreniach, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primámu alebo sekundámu príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiarteriosklerotiká, ako prostriedky proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovínovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna iibróza,pečeňová ñbróza alebo obličková tibróza, hypertroña alebo hyperplázia orgánov, a predovšetkým pri hyperplázii prostaty, prípadne pri hypertrotii prostaty.Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibítory bunkovej výmeny sodík-protóny (menič NaVI-Ý), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, arterioskleróza, diabetes atď.) zvýšená aj v takých bankách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikrýúee a jednoduché vedecké pomôcky, napriklad pri ich použití ako diagnostiká na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež arteriosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atd. Nad to sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii na zabránenie vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertenzie.Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca (l), sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačne, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí od momentálnych prejavov ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa môžu pritom aplikovať samotné alebo vkombinácií s galenickými pomocnýmí látkami, a to tak vo veterinámej ako aj v humánnej medicine.Ktoré pomocné látky sú vhodné pre žiadanú liekovú formu, je odbomíkovi zrejmé na základe jeho odbomých vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, čapikových základov, pomocných tabletovacíeh látok a ďalších nosičov účinných zložiek, sa môžu používať napriklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, protipenidlá, chuťové korigencie, konzervačné látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.Pre perorálnu aplikačnú formu sa účinné látky miešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo neprchavé riedidlá, a obvyklými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako neprchavé nosiče môžu slúžiť napnklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava sa môže uskutočňovať formou suchej alebo vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napriklad použiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.Pre subkutármu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, pokiaľ je to žiaduce, uvádzajú pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do fonny roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napriklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napriklad etanol, propylalkohol alebo glyeerol, okrem toho tiež roztoky cukrov, napríklad roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych menovaných rozpúšťadiel.Ako farmaceutické prípravky pre aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky,suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (l) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel.Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizatory, a tiež hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až asi do 10 hmotn., najmä asi 0,3 až asi do 3 hmotn.Aké veľké má byť dávkovanie aplikovanej účirmej látky všeobecného vzorca (I) a aká Častá má byť aplikácia, závisí od sily účinku a od dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín okrem toho tiež od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť, a pochopiteľne od pohlavia,veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavce., ktorý sa má liečiť.Priememá denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je pri pacientovi s hmotnosťou asi 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,0 l mg/kg, až najviac 10 mg/kg,výhodne l mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom preprdcnutí ochorenia, približne ihned po záchvate srdcového infarktu, môžu byť potrebné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napriklad až do 4 jednotlivých dávok na deň. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad pri pacientovi s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť potrebná dávka až 200 mg na deň.Príklady uskutočnenia vynálezu Experimentálna časťVšeobecný predpis na prípravu benzoylguanidínov všeobecného vzorca (1) z alkylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L O-alkylová skupina).1,0 ekvivalentu alkylesteru kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (ll) a 5,0 ekvivalentu guanidínu (voľná zásada) sa rozpustí v izopropylalkohole alebo suspenduje v tetrahydrofuráne a zohrieva do varu (typický reakčný čas je 2 až 5 hod.), až k úplnému uskutočneniu reakcie(kontrola na tenkej vrstve). Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku (v rotačnej odparovačke), odparok sa vyberie do etylacetátu a premyje 3 x roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vakuu a odparok sa Chromatografuje na kremelíne s použitím vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetátu s metanolom (5 l).a) Metylester kyseliny 2-chlór-5-jód-4-metoxybenzoovej sa získa z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-metoxybenzoovej reakciou s 1,1 ekvivalentu N-chlórsukcínimidu v prítomnosti 2 ekvívalentov jodidu draselného v kyseline octovej pri teplote miestnosti počas 1 h. Nažltlé kryštály, teplota topenia 120 °C.b) Metylester kyseliny 2-clrlór-4-metoxy-5-triíluórmetylbenzoovej sa získa z esteru a) zohricvaním na teplotu 90 °C s káliumtritluóracetátom v N-metyl-2-pyrolidínonu v prítomnosti jodidu meďného.a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-jód-S-triíluórrnetylbenzoovej sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-chlór-5-tritluórmetylbenzoovej reakciou s 1 ekvivalentom N-jódsukcínimidu v 5 ekvivalentoch tritluórmetúnsulfónovej kyseliny pri teplote miestnosti počas 24 h. Bezfarebný olej (M H) 365a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-metyl-5-triíluórrr 1 etylbenzoovej sa pripraví z 2 a) pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu metylzinkchloridu (získaného z metylmagnéziumchloridu transmetalizáciou eterátu chloridu zinočnatého v tetrahydrofuráne) miešaním pri teplote miestnosti v prítomnosti katalytického množstva (l,l-bis-(difenylfosfinoyferrocen) chloridu paladnatého a jodidu meďného, rozložením vodou, extrakciou etylacetátom a nasledujúcou stlpcovou chromatogratiou na lo-emelíne zmesou etylaeetát n-heptán (3 7).b) Hydrochlorid 2-chlór-3-metyl-S-triíluórmetylben zoylguanidínu sa získa z a) podľa všeobecného predpisu.a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-n-propyl-S-trifluórmetylbenzoovej sa pripraví z 2 a) pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu n-propylzinkchloridu, ako je opísané V odseku 3 a).a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-izopropyl-S-trifluórmetylbenzoovej sa získa z 2 a) pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu izopropylzinkchloridu, ako je opísané v odseku 33).a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoovej sa získa z 2 a) pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu, ako je opísané v odseku 3 a).a) Metylester kyseliny 2-chlór-4-cyklopentylbenzoovej sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-brómbenzoovej pomocou príečnej väzby s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu, ako je opísané v odseku Ba).b) Metylester kyseliny 2-chlór-4-cyklopentyl-5-jódbenzoovej sa pripraví zo 7 a) reakciou s 1 ekvivalentom N-jódsukcínimidu v 5 ekvivalentoch kyseliny triíluórmetánsulfónovej pri teplote miestnosti počas 24 h. Bezfarebný olej (M H) 364c) Metylester kyseliny 2-chlór-4-cyklopentyl-5-triíluórmetylbenzoovej sa pripraví zo 7 b) zohrievaním na teplom 90 °C s káliumtrífluóracetátom v N-metyl-Z-pyrolidínonu v prítomnosti jodidu meďného analogicky ako v odseku lb).d) Hydrochlorid 2-chlór-4-cyklopentyl-S-triíluórmetylbenzoylguanidinu sa pripraví zo 7 c) podľa všeobecného predpisu.a) Metylester kyseliny 2-chlór-4-n-propylbenzoovej sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-brómbenzoovej pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu n-propylzinkehloridu, ako je opísanć v odseku 3 a). Bezfarebný olej (M H) 212b) Metylester kyseliny 2-chlór-4-n-propyl-S-jódbenzoovej sa pripraví z Ba) reakciou s 1 ekvivalentom N-jódsukcínimidu v 5 ekvivalentocb kyseliny triíluónnetánsulfónovej pri teplote miestnosti počas 24 h.c) Metylester kyseliny 2-chlór-4-n-propyl-S-trifluórmetylbenzoovej sa pripraví z Sb) zohrievanlm na teplom 90 °C s káliumtrifluóraeetátom v N-metyl-Z-pyrolidínonu v prítomnosti jodidu meďného analogicky ako v odseku lb).Nové zlúčeniny, t. j. orto-substituované benzoylguanidíny, ktoré tvoria predmet tohto vynálezu, sú vďaka svojim priaznivým vlastnostiam, najmä krátkemu biologíckému polčasu a dobrou biologickou dostupnosťou,vhodnými východiskovými látkami na výrobu liečiv, ktorých indikáciami sú ochorenia obehového a nervového systému. V kombinácii s obvyklými pomocnými látkami sa môžu spracovávať do rôznych liekových foriem pre obvyklé spôsoby podávania.Farmakologické údaje Inhibíeia výmeny Nal/H v erytrocytoch králikov

MPK / Značky

MPK: C07C 279/22, A61K 31/155

Značky: výroby, obsahuje, použitie, ortosubstituované, liečivá, spôsob, diagnostika, benzoylguanidíny, liečivo

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/7-281753-ortosubstituovane-benzoylguanidiny-sposob-ich-vyroby-ich-pouzitie-ako-lieciva-alebo-diagnostika-ako-aj-liecivo-ktore-ich-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Ortosubstituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje</a>

Podobne patenty