4-Fluóralkylsubstituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva alebo diagnostika a liečivo, ktoré ich obsahuje

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená skupiny R4-SOm, R5R6N-SO2-
-Op-(CH2)q-(CF2)r-CF3
-SR10, -OR10 alebo -CR10R11R12
R2 znamená skupinu -(CH2)u-(CF2)t-CF3, R3 znamená atóm vodíka alebo nezávisle to isté ako R1, ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli. Získavajú sa reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom. Sú to zlúčeniny s vynikajúcim účinkom na obehový systém.

Text

Pozerať všetko

vynález sa týka 4-tluóralkylsubstituovaných benzoylguanidínov, spôsobu ich výroby, ich použitia na výrobu liečiva alebo diagnostika a liečiv, ktoré ich obsahujú.Najvýznamnejším zástupcom acylguanidínov je pyrazínový derívát amílorid, ktorý sa používa v terapii ako diuretikum šetriace draslík. V literatúre je opísaných veľa ďalších zlúčenín typu amiloridu, ako je napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylarrlilorid.Okrem toho sú známe výskumy, ktoré poukazujú na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 - 1263,1989). Širšiemu používaniu amiloridu ako antíarytmika bráni to, že tento efekt je málo výrazný a objavuje sa v sprievode hypotonického a saluretického účinku, pričom tieto vedľajšie účinky sú pri liečení porúch srdcového rytmu nežiaduce.Dôkazy o antiarytmiekých vlastnostiach amiloridu boli taktiež získané pri pokusech na izolovaných zvieracích srdciach (Eur. Heart J. 9 (suppl. l) 167, 1988 (book of abstracts. Takto sa napríklad zistilo na krysích srdciach, že umelo vyvolané kmitanie komôr bolo možné pôsobením amiloridu úplne potlačiť. Ešte účinnejší ako arnilorid bol v tomto modeli už spomenutý derivát amilorídu etylizopropylamilorid.V patentovom spise č. US 5 091 394 (HOE 89/F 288) a v patentovom spise č. US 5 373 024 (HOE 92/F 034) sú opísané benzoylguanidiny, ktoré ale nemajú žiadne fluorovane alkylsubstituenty.V patentovom spíse č. US 3 780 027 sú chránené acylguanidíny, ktoré sú štruktúme podobné zlúčeninám všeobecného vzorce (I) a sú odvodené od komerčne dostupných diuretlk, ako je bumetamid, a teda sa taktiež netýka (rozumej pat. spis) fíuorovaných zlúčenín. Pri týchto zlúčeninách sa uvádza silná salidiureticka účinnosť.Európsky uverejnený spis č. 612 723 (HOE 93/F 054) už opisuje zlúčeniny, ktore sú príbumé zlúčeninâm podľa vynálezu, ktore však majú ešte z nmohých hľadísk neuspokojujúce vlastnosti. Najmä nie sú medzi nimi opisanć zlúčeniny so substituentrni v p-poíohe, ktoré by obsahovali fluór.Vynález sa týka benzoylguanidínov všeobecného vzorca (l)R R 2 R 3 N Nl-Iz z (I) v ktorom znamenajú y R skupinu let-so., alebo asmwsor ,m l alebo 2, R a R 5, nezávisle od seba, alkýlovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómarni uhlíka, alkenylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, triíluórmetylovú skupinu alebo skupinu cnH 21 ŕR 7 s n nulu, l, 2, 3 alebo 4,R° atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,R 7 cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná alebo je substituovaná l až 3 substituentmi vybratými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómov íluóru alebo chlóru, triíluórmetylovej skuapiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR R 9,R a R 9 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,alebo R 5 tiež atóm vodílca,alebo R 5 a R,spoločne, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CHz- môže byt nahradená atómom kyslíka alebo síry, iminoskupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou,alebo a skupinu -0,-(CH,),-(CF,),-c 1,p nulu alebo l,q nulu, l alebo 2,r nulu, l, 2 alebo 3 alebo R sku inu -SR°, -0 R° alebo -CR°RR R 10, R 1 Pa R 12,nezávisle od seba, atóm vodika, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4,5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, zoskupenie -CsHzg-(Cg - C 3)-cykloalkyl alebo arornatický systém, vybratý zo skupiny,ktorá pozostáva z pyridylu, pyrolylu, chinolylu, izoehinolylu,imidazolylu alebo fenylu,s nulu, 1 alebo 2,pričom aromatickć systémy pyridyl, pyrolyl, chinolyl, izoehinolyl, irnidazolyl a fenyl sú nesubstituovanć alebo substituované l až 3 substituentrni vybratými zo skupiny, ktorá obsahuje atóm íluóru alebo chlóru, niíluórmetylovú skupinu,metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu, metylaminovú skupinu a dimetylaminovú skupinu,R 1 skupinu -(cH,)-(cP,).-cr tnulu, l, 2 alebo 3,u nulu alebo l,R 3 atóm vodíka alebo nezávisle to isté, ako R,ako aj ich farmaceuticky prijatcľných soli.Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenajú R skupinu RŤSOm alebo RsRőN-SOT,m l alebo 2, SK 281604 B 6R a R 5,nezávisle od seba, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu ~CH,-R 7,n nulu, l alebo 2,R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómamí uhlíka,R 7 cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómarni uhlíka,alebo R skupinu -O-(CH,)q-(CFz),-CF 3,p nulu alebo 1,q nulu alebo 1,r nulu alebo l,alebo R skupinu -SRwalebo -ORm,RIO alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,zoskupenie -C,H 2,-(C 3-Cg)-cykloalkyl alebo aromatický systém vybratý zo skupiny, ktorá obsahuje pyridyl, pyrolyl, chinolyl, izochínolyl, imidazolyl alebo fenyl,s nulu, 1 alebo 2,pričom aromatícké systémy pyridyl, pyrolyl, chinolyl, izochinolyl, imidazolyl a fenyl, sú nesubstituovanć alebo substituované l až 3 substítuentmi vybratýmj zo skupiny, ktorá obsahuje atóm fluóru alebo chlóm, trilluórlnetylovú skupinu,metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupínu, amínovú skupinu, metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupinu,R 2 skupinu -(CFg).-CF 3,t nulu alebo 1,R 3 atóm vodíka alebo nezávisle to isté, čo R,ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca(I), v ktorom znamenajú R skupinu Rise, alebo R 5 R°N-SOz-,R a R 5,nezávisle od seba, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4,5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, tritluórmetylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,alebo R skupinu -O,-(CF,),-CF 3,p nulu alebo l,r nulu alebo l,alebo R skupinu -SRm alebo -ORw,R 10 alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómamí uhlíka,zoskupenie -C,H,-(C 3-Cg)-cyk 1 oalkyl alebo aromatický systém vybratý zo skupiny, ktorá obsahuje pyridyl, pyrolyl, chinolyl, izochinolyl, imidazolyl alebo fenyl,s nulu, l alebo 2,pričom aromatické systémy pyridyl, pyrolyl, chinolyl, izochinolyl, imidazolyl a fenyl, sú nesubstituované alebo substituované l až 3 substituentrni vybratými zo skupiny, ktorá obsahuje atóm fluóru alebo chlóru, trífluórmetylovú skupinu,metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupínu, amínovú skupinu, metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupinu,R 2 trifluómletylovú skupinu,R 3 atóm vodíka,ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenajúR skupinu R 4-SOZ, R 4 alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atórnaml uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, aleboalkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, (C 5-C 5)-cykloalkylovú skupinu alebo aromatický systénl, vybratý zo skupiny, ktorá obsahuje pyridyl, pyrolyl, chinolyl, izochinolyl, imidazolyl alebo fenyl, pričom aromatické systémy pyridyl, pyrolyl, chinolyl, izochinolyl, imidazolyl a fenyl sú nesubstituované alebo substituované l až 3 substituentmi vybmtými zo skupiny, ktorá obsahuje atóm lluóru alebo chlóru,trífluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, amínovú skupinu, metylamínovú skupinu a dimetylamínovú skupinu, R 2 irifluórmetylovú skupinu, R atóm vodíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Ak niektorý zo substituentov R až R obsahuje jedno alebo viac centier asymetrie, potom môžu mať konfiguráciu tak S, ako aj R. zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, diastereoméry, racemáty alebo ako ich zmesi. Označené alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec.Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Il)uvedie do reakcie s guanidínom, pričom R až R 3 majú uvedený význam a L znamená ľahko nukleofllne substítuovateľnú, ľahko odštiepiteľnú skupinu.Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená alkoxylovú skupinu, výhodne metoxylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklus, výhodne l-imídazolyl, možno výhodne získať známym spôsobom z príslušných chlorídov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L atóm chlóru), ktoré sa môžu pripravovať opäť známym spôsobom z príslušných kyselín (všeobecný vzorec (ll), L hydroxylová skupina), napríklad pôsobením tíonylchloridu.Okrem chlorídov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (Il) (L atóm chlóru) sa môžu pripravovať aj ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (Il), a to priamo z príslušných derivátov benzoovej kyseliny (všeobecný vzorec (ll), L hydroxylová skupina), ako napríklad metylestery všeobecného vzorca (ll), kde L metoxylová skupina, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca (II) reakciou s karbonyldiirnidazolom (L l-ímidazolylová skupina, Staab, Arlgew. Chern. lnt. Ed. Engl. 1, 35 až 367 (1962, zmiešané anhydridy všeobecného vzorca (II) reakciou s chlórmravčanom etylna SK 281604 B 6tým alebo s tosylchloridom v prítomnosti trietylamínu, v nereagujúcom rozpúšťadle, rovnako aj alctiváciou benzoových kyselín dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo s pomocou O-(kya.no(etoxykarbonyl)metylén)amino-1,l,3,3-tetramety luróniumtetratluórborátu (TOTU) (Weiss a Krommer,Chemiker Zeitung 98, 817, 1974). Celý rad vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (Il) je opísaný, aj s uvedením literárnych prameňov v tejto práci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and Sons, 1985), str. 350.Reakcia aktivovanćho derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzoru (II) s guanidinom prebieha známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom, ale nereagujúcom organickom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesterov kyselín benzoových (všeobecné vzorce (II), L metoxylová skupina) s guanidínom sa osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofurán, a to pri teplotách od 20 °C až k teplote vam týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (ll) so zásadou guanidínu sa výhodne pracovalo v aprotických nereagujúcich rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Voda je tiež použiteľná ako rozpúšťadlo, ked sa pridá zásada, ako je napríklad hydroxid sodný, k reakcii zlúčeniny všeobecného vzorcaAk L atóm chlóru pracuje sa výhodne s prídavkom činidla viažuceho kyselinu, napríklad vo forme prebytočného guanidínu, ktorý viaže halogénvodíkovú kyselinu.Východiskove deriváty kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (Il) sú čiastočne známe a v literatúre opísané. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) možno pripravovať metódami známymi z literatúry, Získané benzoové kyseliny potom prechádzajú prostrednictvom niektorej z už uvedených preparatívnych variantov, na zlúčeniny všeobecného vzorcaBenzoylguanidíny všeobecného vzorca (l) sú všeobecne slabe zásady a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy,najmä hydrochloridy, mliečnany, sírany, citrónany, vínany,octany, fosforečnany, metylsulfónany alebo p-toluénsulfónany.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú substituované acylguanidíny.Zlúčeniny podľa vynálezu nemajú nežiaduce a nevýhodné salidiuretické účinky, ale majú veľmi dobré antiarytmícké vlastnosti, ktore sú napríklad dôležité pri liečení takých ochorení, ktoré sa vyskytujú pri prej avoch nedostatku kyslíka.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú mimoriadne výhodné vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam, ako antiarytInicky účinné liečivá s kardíoprotektívnym komponentom na profylaxiu a liečenie infarktu a taktiež na liečenie anginy pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo podstatne zmenšujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemicky indukovaných poškodení, najmä pri vzniku ischemicky indukovaných srdcových arytmii. Vďaka svojmu ochrannému pôsobeniu proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám a vďaka inhibícii celulámeho výmenného mechanizmu Na sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca používať ako liečivá na terapiu všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú spôsobené ischémiou, alebo následkom toho primárne alebo sekundárne vznikajúcich ochorení. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operačných zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, pričom zlúčeniny sa môžu používať tak na ochranu orgánov u darcu pred odňatím a po ňom, na ochranu odobratých orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ich uložení v kúpeli vo fyziologických kvapalínách, ako aj pri prenášaní do organizmu príjemcu. Zlúčeni ny sú taktiež cenné, protektívne účinkujúce liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operatívnych zákrokov, napríklad na srdci alebo tiež na periférnych cievach. V súhlase s protektívnym účinkom proti ischemicky indukovaným poškodeniam sú zlúčeniny podľa vynálezu tiež vhodné ako liečivá na terapiu ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, pričom sú použiteľné napríklad na liečenie záchvatu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) taktiež použiteľné na liečenie rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálrlcho šoku.Okrem iného sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na proliferáciu buniek fibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu do úvahy ako cenné terapeutiká takých ochorení, pri ktorých predstavuje proliferácia buniek primámu alebo sekundárnu príčinu,preto sa môžu používať ako antiaterosklerotilcá, ako prostriedky proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, tibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová ñbróza alebo obličková fibróza,hypertroña a hyperplázia orgánov, predovšetkým pri hyperplázii, prípadne pri hypertrofli prostaty.Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítonni bunkovej výmeny katiónov NaVI-ľ, ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, diabetes a pod.) zvýšená aj v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostík na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, prolíferativnych ochorení a pod. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu vhodné na preventívnu terapiu,ktorá bráni vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertenzie.Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca (l), sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačne, pričom spôsob aplikácie,ktorému sa dáva prednosť závisí od momentálnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa môžu aplikovať samotné alebo v kombinácii s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej, ako aj v humánnej medicíne.Ktoré pomocné látky sú vhodné na žiadanú liekovú formu, je odbomíkovi jasné na základe jeho odbomých vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, čapíkových základov, pomocných tabletovacích látok a ďalších nosičov účinných látok, sa môžu používať napríklad antioxidačné látky, dispergačné čínídlá, emulgátory, protípenivé prísady,chuťové korigenciá, konzervačné látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.Na perorálne aplikačné fonny sa účinné látky miešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo nereagujúce zrieďovadlá, a obvyklými metódami sa spracujú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tabletky, dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako nereagujúce nosiče môžu slúžiť napríklad arabská guma, magnćzia,uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor,glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava sa môže uskutočňovať formou suchej alebo tiež vlbkej granuláeie,ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napríklad použiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, pokiaľ to je žiaduce, uvádzajú s pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania, emul SK 281604 B 6gátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol alebo glycerol, ďalej tiež roztoky cukrov, ako roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmes niekoľkých uvedených rozpúšťadiel.Ako farmaceutické prípravky na aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprayov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzia alebo emulzia účinnej látky všeobecného vzorca (l) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, alebo V zmesi týchto rozpúšťadiel.Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte iné farmaceutické pomocné látky, ako tenzidy, emulgátory a stabilizátory a tiež hnacl plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až asi do l 0, najmä asi od 0,3 až asi do 3 hmotn.Ako veľké má byť dávkovanie aplikovanej účinnej látky všeobecného vzorca I) a ako časté má byť aplikácia, závisí od sily účinku a od d trvania účinku použitých zlúčením,okrem toho tiež od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť a pochopiteľne od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavca, ktorý sa má liečiť.Príememe je denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca(l) u pacienta s telesnou hmotnosťou asi 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, až najviac 10 mg/kg, výhodne l mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí ochorenia, približne ihned po záchvate srdcového infarktu,môžu byť nutné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky,napríklad až do 4 jednotlivých dávok na deň. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad u pacienta s inthrktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže potrebná dávka byť až 200 mg na deň.Všeobecný predpis na výrobu benzoylguanidínov (všeobecný vzorec (I)1,0 ekvivalentu derivátu benzoovej kyseliny všeobecného vzorca (ll) sa rozpustí, prípadne suspenduje v bezvodom tetrahydrofilráne (5 ml/mmol) a ihneď sa pridá l,l ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po miešaní počas 2 h pri teplote miestnosti sa do reakčného roztoku pridá 5,0 ekvivalentu guanidínu. Po miešaní cez noc sa tetrahydrofnrárt oddestiluje za zníženého tlaku (Rotavapor), odparená časť sa rozmieša s vodou, pH sa upraví 2 N kyselinou chlorovodlkovou na hodnotu 6 až 7 a získaný zodpovedajúci benzoylguanidín (vzorec (1 sa odñlnuje. Takto získané benzoylguanidíny je možné previesť vodnou, metanolickou alebo éterickou kyselinou chlorovodíkovou alebo pôsobením iných farmakologicky prijateľných kyselín na príslušné soli.Všeobecný predpis na výrobu benzoylguanidínov (všeobecný vzorec (1Variant B z alkylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorce (II), L O-alkylová skupina)1,0 ekvivalentu alkylesteru benzoovej kyseliny všeobecného vzorca (II) a 5,0 ekvivalentu guanidínu (voľnej zásady) sa rozpustí v izopropylalkohole alebo suspenduje v tetrahydrofuráne a varí sa pod spätným chladičom až do úplného zreagovania (kontrola chmmatograñou na tenkej vrstve), pričom typický reakčný čas je 2 až 5 h. Rozpúšťadlo sa oddestilujeza zníženého tlaku (Rotavapor), odparená časť sa odoberie do etylacetátu a 3 x premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po oddelení sa organickú fáza vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo válcuu a odparená časť sa chromatografuje na kremeline s použitím vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetát/metanol, 5 l.a) Metylester 3-metylsulfonyl-4-tritluórmetylbenzoovej kyseliny sa pripraví z metylesteru 4-bróm-3-metylsulfonyl benzoovej kyseliny zohrievaním s trifluóroctanom draselíiýmťna teplotu 90 °C v N-metylpíperidíne v prítomnosti jodidu meďného.anidínu sa získa podľa všeobecného predpisu, vaiíanťB.4-Fluóralkylsubstituované benzoylguanidíny všědäealćho vzorca (I), ktoré sú predmetom tohto vynálezuñpredšmvujú v podobe rôznych aplikačných foriem nové, veľmi účinné liečivá srdcových a obehových ochorení. il. Benzoylguanídíny všeobecného vzorca (l), 3 N NH R Ť H 2R 4 a R 5, nezávisle od seba, alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atóma 7 mi uhlíka, trifluónnetylovú skupinu alebo skupinu -CH 2.,-R , n nulu, l, 2, 3 alebo 4, R atóm vodlka alebo alkylovú skupinu s l, 2, 3 alebo 4 atómamí uhlíka, R 7 cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá nie je substituovaná ale

MPK / Značky

MPK: C07C 317/44, A61K 31/155

Značky: liečivo, použitie, výrobu, obsahuje, spôsob, 4-fluóralkylsubstituované, diagnostika, výroby, liečivá, benzoylguanidíny

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/7-281604-4-fluoralkylsubstituovane-benzoylguanidiny-sposob-ich-vyroby-ich-pouzitie-na-vyrobu-lieciva-alebo-diagnostika-a-liecivo-ktore-ich-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">4-Fluóralkylsubstituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva alebo diagnostika a liečivo, ktoré ich obsahuje</a>

Podobne patenty