2-Metyl-10-(4-metyl-1-piperazinyl)-4H-tieno-[2,3-b][1,5] benzodiazepín, spôsob jeho prípravy a medziprodukt pre jeho prípravu a farmaceutický prípravok s jeho obsahom

Vynález sa týka 2-metyl-10-(4-metyl-1-piperazinyl)-4 H-tieno 2,3-bl,5 benzodiazepínu, spôsobu jeho prípravy, medziproduktu na jeho pripravu a jeho použitia ako farmaceutického prípravku.Bežne je k dispozícií veľa liečiv, ktoré sa používajú na liečenie porúch centrždnej nervovej sústavy. Medzi týmito liečivami je jedna kategória známa ako antipsychotiká na liečenie vážnych mentálnych stavov, akými sú choroby podoby schizofrćnie a schizofrénii podobných. Liečivá používané na takéto stavy majú často nežiaduce vedľajšie účinky, a preto sú potrebné lepšie výrobky, ktoré kontrolujú alebo odstraňujú symptómy bezpečnejším alebo účinnejším spôsobom. Okrem toho veľa pacientov neprejavuje vôbec žiadnu reakciu, najviac čiastočnú reakciu na liečenie doterąišími liekmi a odhady takýchto pacientov, ktorí reagujú len čiastočne alebo vôbec nereagujú, sa pohybujú medzi 40 a 80 liečených.Od času, čo boli zavedené antipsychotiká, bolo pozorované, že pacienti sú náchylni trpieť značnými vedľašimi symptómami vyvolávanými liekmi. Patria sem liekmi vyvolaný Parkisonismus, akútne dystonické reakcie, akatízia, trvalá dyskinéza a trvalá dystónia. Rozpätie Simson Angus, rozpätie na stanovenie akatízie Bames a rozpätie na stanovenie abnorrnálneho nežiaduceho pohybu (AIMS) sú dobre známe stupnice na zisťovanie silných vedľajších symptómov. Prevažná väčšina liekov používaných na liečenie schizofrénie prejavuje náchylnosť vyvolávať tieto vedľajšie silné účinky, ak sa používajú v dávkach, ktorými sa dosahuje priaznivý účinok na symptómy choroby. Počet nepriaznivých prípadov a/alebo nedostatku účinnosti V značnom počte pacientov má často za následok nedodržanie patričnćho liečenia alebo dokoncajeho ukončenie.Z viacerých týchto liekov sa prejavujú sedatívne účinky a môžu mať takisto nežiaduci vplyv na afektívne symptómy choroby, spôsobujúce depresiu. V niektorých prípadoch má dlhodobé podávanie liekov za následok nezmeniteľnć stavy, ako je zdĺhavá dyskinézia a zdĺhavá dystónia, ako bolo uvedené.Často používané antipsychotikum haloperidol je jedným z takých liečiv, o ktorom sa uvádza, že spôsobuje vysoký výskyt silných vedľajších symptómov a tiež môže spôsobovať vlečúcu sa dyskinéziu. V poslednom čase bol zavedený clozapin, ktorý je jedným zo širokej skupiny tricyklických antipsychotík, pri ktorom sa zdôrazňuje,že nemá žiadne vedľajšie silnejšie účinky. Bolo však zistené, že táto zlúčenina spôsobuje u niektorých pacientov agranulocytózu, čo je stav vyplývajúci zo zníženého počtu bielych krviniek, ktorý môže byť životu nebezpečný preto sa tento liek môže teraz používať iba pod prísnym lekárskym dozorom a kontrolou.Inou skupinou antipsychotických zlúčenín je skupina opisovaná v britskom patentovom spíse 1 533 235. Táto skupina zahŕňa tienobenzodiazepíny, majúce nasledujúce štruktúme jadroHlavná zlúčenina z tejto skupiny, ílumezapín (7-tluór-Z-metyl-10-(4-mety 1-l-piperazinyl)-4 H-tieno-2,3-bl,5-benzodiazepín), bola vyvinutá do stavu, že sa podáva klinicky psychiatrickýrn pacientom, ktorí trpia schízofrćniou. Celkom 17 pacientov bolo liečených tlumezapínom, skôr ako sa klinická skúška skončila po konzultácii s U.S. administráciou pre potraviny a lieky,pretože v ošetrovaných pacientoch nastal neprijateľne vysoký výskyt vzniknutých hladín enzýmu. Enzým kreatinínová fosfokináza (CPK) a pečeňové enzýmy sérová glutamátová oxalaeetátová rransamináza (SGOT) a sérová glutamátová pyruvátová transamináza (SGPT), stanovené z krvných vzoriek, ktore boli pacientom odobrané,boli v podstate na vyšších hodnotách ako sú normálne,čo poukazuje na možnosť toxicity. Vzhľadom na jeho tendenciu zvyšovať hladiny črevného enzýmu, podobá sa tlumezapin chlórpremazínu, čo je antipsychotikum,ktore sa dlho používalo, ale jeho bezpečnosť bola spochybnená.Pri klinických pokusoch s flumezapínom sa u dvoch pacientov prejavoval výskyt zvlášť silných vedľajších účinkov, merane pomocou stupnice AIMS, ako bolo uvedené.Pôvodcovia tohto vynálezu teraz objavili zlúčeninu,ktorá má prekvapivé a neočakávanć vlastností v porovnaní s flumezapínom a inými príbuznými zlúčeninarni.Zlúčenina podľa tohto vynálezu má vzorec (I)pripadne ide o jej adičnú soľ s kyselinami. Voľnou bázou vzorca (I) je 2-mety 1-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-4 H-tieno 2,3-b l ,5 benzodiazepin.Zlúčenina podľa vynálezu má prekvapivć a výbome výsledky, ktoré sú podrobnejšie opisované v ďalšom texte. Tieto výsledky boli získané pri experimentoch spojených s testovaním aktivity na centrálnu nervovú sústavu a pri klinických skúškach. Ich výsledky preukazujú užitočnosť uvedenej zlúčeniny vzhľadom na pomeme bezpečne a účinné liečenie širokého rozsahu porúch centrálnej nervovej sústavy.Výsledky farmakologických testov ukazujú, že zlúčenina podľa vynálezu je antagonistom dopamínu na receptoroch D-l a D-2 a okrem toho má antimuskarínové anticholinergicke vlastnosti a antagonistickú účinnosť na miestach receptorov SHT-Z. Takisto má antagonistickú aktivitu na noradrenergických cL-receptoroch. Tieto vlastnosti ukazujú, že zlúčenina je mocným neuroleptikom s relaxačnými, anxiolytickými alebo antiemetickými (protidavivými) vlastnosťami. Preto je užitočná pri liečení psychických stavov, ako je schizofrćnia, chorôb podobajúcim sa schizofrénii a akútnej mánie. V nízkych dávkach sa zlúčenina indikuje na použitie pri liečenímiemych stavov úzkosti. Ako je uvedené, zlúčenina vykazuje podľa tohto vynálezu vysokú hladinu aktivity pri klinických vyhodnoteniach psychiatrických pacientov trpiacich schizofréniou. Táto zlúčenina prejavuje vysokú aktivitu pri prekvapivo nízkych dávkových hladinách. Dávkovć hladiny sú nižšie, ako by sa očakávalo z pozorovania uskutočneného na tejto zlúčenine pri počiatočných testoch na zvieracích modeloch. Profil prejavu tejto zlúčeniny u pacientov sa podobá prejavu známych antipsychotických činidiel, ked sa používajú s úspechom. Je tu jasná podoba medzi premenou zlúčeniny a známymi antipsychotickými činidlami pokiaľ ide o ich charakteristiky na väčšine stupníc hodnotenia, ako je Súhmná stupnica psychiatrického hodnotenia, Brief Psychiatrie Rating Scale (BPRS), podstupnica schizofrénie (Schizofrenie Sub-scale) a Klinický celkový dojem, Clinical Global Impression (CGI).V prvej dokončenej verejnej (ako naslepo oponované) štúdii zlúčeniny podľa vynálezu vykonanej na schizofrenických pacientoch vykazovalo šesť z ôsmich pacientov, u ktorých bolo vykonané liečenie počas aspoň 2 týždňov, zlepšenie v rozsahu 66 až 87 počas 4 týždňov, stanovené na BPRS stupnici, v denných dávkach 5 až 30 mg. Predbežné výsledky získané z ďalších troch začatých klinických skúšok teraz ukazujú, že sa potvrdzuje táto vysoká hladina účinnosti a pri nižších dávkach ako pri spodnom konci dávkovej hladiny použitej v prvej štúdií, napríklad pri 2,5 a 5 mg denne.Okrem toho sa u pacientov liečených terapeutickými dávkami vyskytuje len mieme a prechodné zvýšenie pečeňových enzýmov a plazmové hladiny kreatinínovej fosfokinázy (CPK) sú nižšie ako vo tlumezapíne, udávajúce nižší nepriaznivý účinok na svalové tkanivo. Ďalej, zlúčenina podľa vynálezu spôsobuje nižšie zvýšenie hladín prolaktínu ako bežne používané neuroleptickć lieky a toto spôsobuje menšie poruchy menštruačného cyklu a menej gynekomastie a galaktorreu. Pri klinických štúdiách nebola pozorované žiadna zmena počtu bielych krviniek.Pri štúdiách toxicity vykonaných na psoch s veľmi podobnou zlúčeninou, 2-etyl-l 0-(4-metyl-1-piperazinyl)-4 H-tieno 2,3-b 1,5 benzodiazepínom, pri dávke 8 mg/kg, bolo pozorované, že u štyroch z ôsmich psov sa výrazne zvýšili hladiny cholesterolu, zatiaľ čo v zlúčenine podľa vynálezu nenastalo žiadne zvýšenie hladiny cholesterolu.Celkovo sa preto pri klinických situáciách prejavuje V zlúčenine podľa vynálezu význačná nadradenosť a lepší profil vedľajších účinkov, ako je tomu pri dosiaľ známych antípsychotických činidlách. Zlúčenina má tiež vysoko výhodnú hladinu aktivity.Zlúčeninu podľa tohto vynálezu možno používať tak vo forme bázy, ako aj vo formách adičnej soli s kyselinami. Adičné soli s kyselinarni sú výhodne farmaceuticky vhodné, netoxickć adične soli s vhodnými kyselinami, ako sú anorganické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodlková, bromovodíková, dusičná, fosforečná alebo sírová. Z organických kyselín sa pre adične soli používajú organické karboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, maleínová, hydromaleínová, fumarová,jablčná, vínna, citrónová alebo mliečna, alebo organické sulfónové kyseliny, napríklad kyselina metánsulfónová,etánsulfónová, Z-hydroxyetánsulfónová, toluén-p-sulfónová alebo naftalěn-Z-sulfónová kyselina. Okrem tohosú vo farmaceuticky vhodných adičných soliach zahmuté tiež ine adičnć soli podľa vynálezu, napríklad soli s kyselinou pikrovou alebo šťaveľovou, pretože môžu slúžiť ako medziprodukty pri čistení alebo pri príprave iných,napríklad farmaceutický vhodných adičných solí s kyselínami, alebo sú uvedené soli vhodné na identifikáciu,charakterizovanie a čistenie voľnej bázy. Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa navrhuje spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I) alebo jej edičnej soli s kyselinami, ktorý spočíva v tom, že sa(a) N-metylpiperazín uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (Il)Vhodné reakčné podmienky ako aj vyhovujúce významy substituentu Q sa môžu na uvedené postupy ľahko voliť.Pri reakcii (a) môže byť skupinou Q napríklad aminoskupina alebo mono- či dialkylsubstimovaná aminoskupina (každý alkylový substituent obsahuje výhodne l až 4 atómy uhlíka), hydroxyl, tiol alebo alkoxylová, alkytiová alebo alkylsulfonylová skupina obsahujúca výhodne I až 4 atómy uhlíka, napríklad metoxyskupina alebo metylskupina, alebo atóm halogénu, najmä atóm chlóru. Výhodne je Q aminoskupina (-NHg), hydroxyl alebo tiol, pričom aminoskupina je najvhodnejšia. Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote v rozsahu 50 až 200 °C.Keď Q znamená aminoskupina, môže intennediáma zlúčenina vzorca (II) existovať aj v iminovej fonnea ked Q označuje hydroxyl alebo tiol, môžu interrnediáty vzorca (II) byť v ich amidovej alebo tioamidovej formeAmidín vzorca (Il) (Q je -NH 2) môže byť vo forme soli, napríklad soli minerálnej kyseliny, ako je hydrochlorid. Je ju možné uvádzať v reakcii s N-metylpiperazínom v organickom rozpúšťadle, akým je anizol,toluén, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, výhodne pri teplote v rozmedzí od 100 do 150 °C.Amidín sa pripravuje kondenzáciou tiofénovej zlú čeniny vzorca Io .s orto-halogénninrobenzénom v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného, v rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán alebo n-butyllítium V tetrahydrofuráne, alebo uhličitanu draselného alebo hydroxidu lítneho v dimetylsulfoxide, alebo s tetraalkylamóniovou soľou v dvojfázovej sústave, čím vzniká nitronitríl vzorcar. s a , ktorý sa môže súčasne redukovať a uzavrieť do kruhu na amidín vzorca (II) s použitím napríklad chloridu cínatého a chlorovodíka vo vodnom etanole, alebo podobne redukciou vodíkom a paládiom na uhlí alebo polysulfidom amónnym s následným uzavretím kruhu katalyzovaným kyselinou, Ak je Q hydroxyl, reakcia (a) sa uskutočňuje výhodne v prítomnosti chloridu titaničitćho, ktorý má schopnosť reagovať s N-metylpiperazínom za vzniku kovového amínovćho komplexu. Je možné používať takisto iné chloridy kovov, ako je chlorid zirkoničitý, hafničitý alebo chlorid vanádu. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, akým je napríklad terciámy amín, trietylamín.Podobne je možné uskutočniť reakciu s použitím nadbytku N-metylpiperazínu ako i prostriedku na viazanie kyseliny. Ako reakčný prostriedok sa môže používať vhodné organické rozpúšťadlo, akým je toluén alebo chlórbenzćn, i keď zvlášť žiaduce je použitie anizolu,aspoň ako ko-rozpúšťadla, a to vzhľadom na jeho schopnosť vytvárať rozpustný komplex s TiCl 4.V prípade potreby je možné používať zvýšenú teplotu, napríklad až do 200 °C, aby sa reakcia urýchlila. Výhodným rozsahom teploty na uskutočnenie reakcie je 80 až 120 °C.lntermediámy amid vzorca (II) (Q je -OH) je možné pripravovať z príslušného amidínu (Q je -NH 2) alkalickou hydrolýzou, alebo je ho možné odvodiť od zlúčenín všeobecného vzorca (IV)v ktorom R znamená esterovú skupinu, výhodne C 14 alkyl, uzavretím kruhu s použitím napríklad metylsulfinylmetanidu vo vhodnom rozpúšťadle, akým je dimetylsulfoxid. Podobne je možné amid pripravovať uzavretím kruhu aminokyseliny s použitím napríklad dicykIo-hexylkarbodiimidu (DCC) vo vhodnom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofuran. Aminokyselínu je možné získavať napríklad z uvedených esterov zásaditou hyd rolýzou použitím napríklad hydroxidu sodnćho v etanole.Tioamidy vzorca (II) (Q je -SH), iminotioétery, iminoétery alebo iminohalogenidy, alebo iné deriváty obsahujúce aktívne skupiny Q, ako je špecifikované, majúsnahu byť reaktívnejšie vzhľadom na N-metylpiperazín a je ich možne uvádzať do reakcie bez toho, aby bola potrebná prítomnosť TiCl 4, inak sa používajú rovnake teplotne podmienky a rozpúšťadlá.Tioarnid vzorca (II) (Q je -SH) sa môže pripravovať pôsobením símika fosforečného na roztok zodpovedajúceho amidu v bezvodovom zásaditom rozpúšťadle, akým je pyridín. Podobne je možné amid premeniť na iminoéter, iminotioćter alebo na iminohalogenid, alebo na iné deriváty obsahujúce aktívne skupiny Q, pôsobením obvyklých reakčných zložiek, ako je tomu napríklad v pripade iminochloridu a chloridu fosforečnćho.Intermediarne zlúčeniny vzorca (II), v ktorých Q je skupina schopná odštiepenia, predovšetkým tie zlúčeniny, v ktorých Q znamená -NHQ, -OH alebo -SH a ked je Q vo význame ich -NHg solí, sú nove zlúčeniny a sú ďalším významom tohto vynálezu.Vzhľadom na uvedenú reakciu (b) sa môže zlúčenina vzorca (II) uzavrieť do knihu s použitím napríklad chloridu titaničitćho ako katalyzátora a anizolu ako rozpúšťadla. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote l 00 až 250 °C, napríklad 150 až 200 °C.lntermediáma zlúčenina vzorca (III) sa výhodne pripravuje in situ bez izolovania, a to reakciou zlúčeniny vzorca (IV)v ktorom R znamená esterovú skupinu, výhodne C 14 alkyI, s N-metylpiperazínom, zahrievaním na teplotu pohybujúcu sa medzi 30 až 120 °C, napríklad na 100 °C vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad anizol a s použitím chloridu titaničitćho ako katalyzátora.Zlúčenina vzorca (IV) sa môže pripravovať zo zodpovedajúcej nitrozlúčeniny vzorca (V).Takéto zlúčeniny vzorca (V), v ktorých je R esterová skupina, ako napríklad C 14 alkyl, sú nové a tvoria ďalší znak vynálezu.Ak je to vhodne, môže sa táto nitrozlúčenina premeniť na amín vzorca (IV) bez izolovania, pred reakciou s N-metylpiperazínom. Intermedíáme zlúčeniny vzorca(V) sa môžu získavať kondenzáciou tiofćnu vzorca (VI)s orto-halogénnitrobenzénom, výhodne orto fluór- alebo chlór-nitrobenzénom v prítomnosti bázy, napríklad (a) hydridu sodného v rozpúšťadle, ako napríklad v tetrahydrofurane a pri teplote od -20 do 30 °C, alebo (b) v prítomnosti bezvodového uhličitanu draselnćho alebo hydroxidu litneho v rozpúšťadle, akým je dímetylsulfoxid, pri teplote od 90 do 120 °C. Zlúčenina vzorca (V) sa premení na zlúčeninu vzorca (IV) redukciou, napríklad katalyticky, s použítím vodíka a paládía na uhlí, alebochemicky použitím chloridu cínatého a chlorovodíka vo vodnom etanole, alebo polysulfidu arnónneho, alebo zinku vo vodnom roztoku chloridu amormćho.Cení sa tu tá okolnosť, že Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže izolovať sama o sebe alebo sa môže premeniť na adičnú soľ s kyselinou použitím obvyklých metód.Ako je uvedené, má zlúčenina podľa vynálezu užitočnú aktivitu na centrálnu nervovú sústavu. Táto aktívita bola preukázaná na modeloch použitia dobre zavedených postupov. Napríklad, Zlúčenina bola hodnotené vo viacerých testoch štandardného správania vyvodzovaného z antipsychickej aktivity. Zlúčenina pôsobí proti apomorfinom vyvolanému stupňovaniu správania a hypoterrnií u myší (Moore, N.A. et al. Psychopharmacology 94 (2), 263-266 (1988) a 96, 539 (1988 v dávkach menších ako 10 mg/kg. Zlúčenina takisto inhibuje kondicionovanú vyhýbavú odpoved u krýs (Ed 50 4,7 mg/kg), ale na rozdiel od štandardných zlúčenín vyvoláva katalepsiu pri veľmi vysokých dávkach (Ed 5 g 39,4 mg/kg). Toto rozdelenie medzi dávkami potrebnými na blokovanie kondicionovanej stupňovanej odpovede a na vyvolanie katalepsie ukazuje, že táto zlúčenina je menej schopná vyvolávať zvlášť silné vedľajšie účinky pri klinických skúškach.Zlúčenina podľa tohto vynálezu je takisto aktívna pri menších dávkach ako 10 mg/kg pri teste založenom na apomorfínom vyvolanom stupňovaní správania, ako bolo uvedené. Meria sa ním schopnosť zlúčeniny pôsobiť preventívne proti premšeniu odpovede stupňovania správania spôsobeného 24 hodinovým predošlým ošetrenim N-etoxykarbonyl-Z-etoxy- l ,Z-dihydrochinolinom(EEDQ), ktorý je dopamínovým receptorovým inaktivačným činidlom (Meller et al. Central D 1 dopamine receptors, Plenum Press, 1988). Tento test ukazuje, že zlúčenina vykazuje aktivitu na oboch receptoroch D-l a D-Z.Okrem toho bolo v zlúčenine podľa vynálezu zistené, že má vynikajúci profil aktivity vo veľa pokusoch vykonaných in vitro, pri ktorých sa meria stupeň viazania na neurálne receptory. V zhode s pozorovaniami vykonanými pri testoch správania je zlúčenina aktívna na oboch dopamínových receptoroch D-l a D-2, ako je udané C 50 menej ako l M v 3 H-SCH 23390 (Billard,W. et al. Life Sciences 35 1885 (1984 a 3 H-spiperonu(Seeman, P. et al.Nature 261 717 (1976 jednotlivo pri väzbových pokusoch.Zlúčenina má C 50 menšie ako l M pri pokuse väzby 3 H-QNB opisanom autormi Yamanura, HI a Snyder, SH V Proc. Nat. Acad. Sci. USA 7 l 1725 (1974), čo ukazuje, že má antimuskarínovú-anticholínergickú aktivitu. Okrem toho vykazuje Zlúčenina najväčšiu účinnosť na receptore 5-HT-2 tým, že premiestňuje H-spiperón z väzbových miest u krysy v prednej mozgovej kôre (Peroutka, SJ a Snyder, SH Mol. Pharmacol. 16 687 (1979 pri nízkych nonomorálnych koncentráciách. Zlúčenina je takisto aktívna na 5-HT-IC receptore.Tento profil aktivity pri pokusoch väzby receptoru in vitro ako i pozorovaný pri testoch správania by naznačoval, že zlúčenina je účinná pri liečení psychotických stavov, ale je menej náchylná vyvolávať silne vedľajšieZlúčenina podľa vynálezu je účinná v širokom rozsahu dávkovania, pričom aktuálne podávaná dávka závisí od podmienok liečenia. Napriklad, pri liečení dospelých ľudí sa môžu používať dávky od 0,05 do 30 mg,výhodne 0,1 až 20 mg, denne. Jedna dávka denne obvykle postačí, i keďje možné podávať aj rozdelené dávky. Na liečenie psychotických porúch je vhodná dávka V rozsahu od 2 do 15 mg, výhodne 2,5 až 10 mg denne,zatiaľ čo na stavy miernej úzkosti môže byť vhodnejší rozsah dávkovanie, ako je napríklad 0,1 až 5 mg, výhodne 0,5 až 1 mg. Pri voľbe vhodného režimu pre pacientov trpiacich psychotickou chorobou môže byť často potrebne začať s dávkou 2 až 15 mg denne a akonáhle je choroba pod kontrolou, znížiť dávku na 0,5 až 1 mg denne. Pri štúdiách s použitím zlúčeniny označenej rádioaktívne podľa vynálezu, boli v slinách zistené zvyšky,takže zlúčeninu je možné prípadne monitorovať, aby sa stanovilo dokončenie liečeniaZlúčenina sa podľa vynálezu normálne podáva orálne alebo injekciami a na tento účel sa obvykle používa vo forme famiaceutickej zmesi.Podľa toho vynález zahŕňa farmaceutickú zmes, ktorá obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, v spojení s farmaceutický vhodným nosičom. Pri príprave zmesí podľa vynálezu sa môže používať obvyklých techník na prípravu farmaceutíckých zmesí. Napríklad,aktívna zložka sa obvykle zmieša s nosičom, alebo sa zriedi nosičom, alebo sa uzavrie do nosiča, ktorý môže byť vo forme kapsúl, sáčkov, papierov a iných obalov. Ak pôsobí nosič ako zrieďovadlo, môže byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný materiál, ktorý pôsobí ako vehikulum, pomocná látka alebo prostredie pre aktívnu látku. Aktívna látka sa môže adsorbovať na zrnenom tuhom puzdre, napríklad vo forme sáčkov. Ako niektoré vhodné príklady nosičov je možné uviesť laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, želatíny, kalciumfosfát, algináty, tragakant, sirup, metylcelulózu, metyl- a propyl-hydroxybenzoát, talok, magnéziumstearát alebo minerálny olej. Zmesi podľa vynálezu je možné v prípade potreby formulovať tak, aby sa dosiahlo rýchleho, udržovanćho alebo oneskorenćho uvoľňovania aktívnej zložky po podaní pacientovi.Podľa spôsobu podávania môžu byť zmesi upravené ako tabletky, kapsule, injekčně roztoky na parenterálne použitie, suspenzie alebo elixíry na orálne používanie alebo ako čapíky. Výhodne sa zmesi upravujú do jednotnej dávkovej formy, z ktorých každá obsahuje 0,1 až 20 mg, častejšie 0,5 až 10 mg aktívnej látky.Výhodnou dávkovou formou podľa vynálezu je kapsula alebo tabletka obsahujúca 0,1 až 20 mg alebo 0,5 až 10 mg aktívnej zložky spoločne s farmaceutický vhodným nosičom. Ďalšou Výhodnou úpravou je injekcia,ktorá v jednotnej dávkovej forme obsahuje 0,1 až 20 mg alebo 0,5 až 10 mg aktívnej zlúčeniny spolu s jej farmaceuticky vhodným zrieďovadlom. Typ injekčnej úpravy,ktorá je zvlášť požadovaná, je trvalo uvoľňujúca úprava na intramnskuláme injekcie.Vynález je ďalej podrobnejšie objasňovariý v nasledujúcich príkladoch.