Spôsob prípravy (1H)-benzo[c]chinolizín-3-ových derivátov

Vynález sa týka spôsobu prípravy (lH)-benzocchinolizín-S-ových derivátov všeobecného vzorca (I), ktorý obsahuje len tri kroky a použitia, ako východiskových surovín, komerčne prístupných, alebo ľahko pripravíteľných zlúčenín. Zlúčeniny vzorca (l) sú vhodne ako inhibítory Sa-reduktázý(lH)-Benzocchinolizín-3-ové deriváty všeobecného vzorca (I)R, R 2, R 3, R, R 5, rovnaké alebo rozdielne, sú vybraté zo skupiny H, Cmalkyl, Cmalkenyl, Cualkinyl, cykloalkyl,aryl, heterocyklyl, halogén, CN, azid, NRR, Cmalkylamino, arylamino, Cpgalkyloxy, aryloxy, COOR, CONRR,kde R a R, rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny,ktorá zahŕňa H, Cpgalkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl,arylC. galkylQ je Vybraté zo skupiny, ktorá zahŕňa jednoduchú väzbu,Cpgalkyl, Cualkenyl, Czgalkinyl, cykloakyl, CO, CONR,NR, kde R je určené vyššieW je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, Cpgalkyl,Cmalkenyl, Cmalkinyl, cykloalkyl, tritluórmetyl, Cmalkoxy, Cwalkoxy-Cpgalkyl, arylCmalkyl, aryl, aryloxy, arylamino, Cpgalkyl-karbonyl, arylkarbonyl, arylkarboxyl,arylkarboxyamid, halogén, CN, NRR, Cpgalkylamino, heterocyklyl, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl,aryl, heterocyklyl, môžu byť substituovanén je celé číslo v rozmedzí 1 až 4a ich farmaceutický prijateľné soli alebo estery, sú známe inhibítory Soz-reduktázy vhodné na liečenie patclogických chorôb sprostredkovaných enzýrnom (ako sú napríklad akné, holohlavosť, rakovina prostaty a hypertroña u mužov a hirsutizmus u žien) (pozri medzinárodnú patentovú prihlášku č. PCT/EP 97/00552). Tieto zlúčeniny sú tiež účinné ako rastlinné rastové regulatory.Ako je opísaně v uvedenej prihláške vynálezu, doteraz sa zlúčeniny všeobecného vzorca (l) vyrábajú spôsobom skladaijúcim sa z rômych krokov vychádzajúcich zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2)(2) Podľa tohto spôsobu arnidová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca 2 je chránená ako N-Boc derivát, získaná zlúčenina sa redukuje, reaguje so silyloxydiénom vyrobeným in situ a hydrolizuje, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca (3)Na záver vloženie dvojitej väzby do polohy b sa uskutoční reakciou s dichlórdikyano-chinónom, s príslušným silylenoléterom alebo oxidáciou s octanom ortuťnatým.Ako možno vidiet, opísaný spôsob zahŕňa veľa krokov,čo má negatívny vplyv na finálne výťažky požadovaných zlúčenín.Vzhľadom na dôležitosť týchto zlúčenín ako inhibítorov Sw-reduktázy, je zrejmý záujem o vytvorenie nového prístupnejšicho spôsobu, aby sa požadované zlúčeniny pripravili účinnejšim spôsobom.Podstatou vynálezu je spôsob prípravy (lH)-benzocchinolizín-3-ových derivátov všeobecného vzorca (I)R, R 2, R 3, R, R 5, rovnaké alebo rozdielne, sú Vybraté zo skupiny H, Cmalkyl, Cmalkenyl, Cmalkinyl, cykloalkyl,aryl, heterocyklyl, halogén, CN, azid, NRR, Cpgalkylamino, arylamino, Cpgalkyloxy, aryloxy, COOR, CONRR,kde R a R, rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny,ktorá zahŕňa H, Cmalkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl,arylCmalkylQ je Vybraté zo skupiny, ktorá zahŕňa jednoduchú väzbu,Cpgalkyl, Czgalkenyl, Cmalkinyl, cykloakyl, CO, CONR,NR kde R je určené vyššieW je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, Cpgalkyl,Cnalkenyl, Cmalkinyl, cykloalkyl, trifluórmetyl, Cpgalkoxy, Cpgalkoxy-Cpgalkyl, arylCpgalkyl, aryl, aryloxy, arylamino, Cpgalkyl-karbonyl, arylkarbonyl, arylkarboxyl,arylkarboxyamid, halogén, CN, NRR, Cpgalkylamino, heterocyklyl, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl,aryl, heterocyklyl, môžu byt substituovanénje celé číslo v rozmedzí 1 až 4a ich farmaceutický prijateľných solí alebo esterov, ktorý vychádza z komerčne prístupných alebo ľahko pripraviteľných zlúčenín, a zahŕňa len tri kroky.Prítomný vynález umožňuje prekonať uvedene problémy syntézovým spôsobom, ktorý zahŕňa len tri kroky a okrem toho používa ako východiskové zlúčeniny, zlúčeniny,ktoré môžu byt ľahko pripraviteľné alebo sú komerčne prístupně.Podľa prítomného vynálezu v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) skupina Cpgalkyl, Cnalkenyl a Cłgalkinyl znamenajú lineáme alebo rozvetvené alkylové radikály, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl, he SK 285438 B 6Termín cykloaklyl znamená cyklopropán, cyklobután,cyklopentán, cyklohexán, cykloheptán, cyklooktán, norborán, kanfán, adamantán.Termín aryl znamená fenyl a nañyl.Termín heterocyklus znamená najmä nasýtené alebo aromatické heterocykly obsahujúce jeden alebo viac N atómov, najmä pyridín, imidazol, pyrol, indol, triazoly, pyrolidín, pyperidín.Substítuenty uvedenej skupiny W sú výhodne halogén,OR, fenyl, NRR, CN, COOR, CONRR, Cpgalkyl (kde R a R sú určené).Spôsob podľa tohto vynálezu poskytuje najmä prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) kdeMedzi famiaceuticky prijateľné estery a soli podľa tohto vynálezu patrí napriklad hydrochlorid, sulfát, citrát,formiát, fosfát.Špecifické zlúčeniny pripravené podľa spôsobu tohto vynálezu sú 2,3,5,6-tetrahydro-(lH)-benzocchinolizin-3-ón 8-chlór-2,3,5,6-tetIahydro-(1 H)-benzocchinolizin-S-ón 2,3,5,6-tetrahydro-8-metyl-(IH)-benzocchinolizín-3 ~ón 2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(1 H)-benzocchinolizin-3-ón 2,3,S,6-tetrahydro- l -metyl-(1 H)-benzocchinolizin-3-ón 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(lH)-benzocchinolizin-3-ón 2,3,S,ő-tetrahydro-4,8-dimetyl-(lH)-benzocchinolizin-3-on 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-1-metyl-(1 H)-benzocchinolizin-3-ónPodľa vynálezu uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca(l) sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (Il) aZlúčeniny vzorca (II) a (III) sú komerčne prístupné alebo môžu byť pripravené podľa známych postupov.Ako je vidieť zo schémy l, príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu zahŕňa N~alkyláciu tíoamidu vzorca (III) s vínylketónom vzorca (II), aby sa získal N-alkylovaný tioamid vzorca (IV) v prítomnosti silnej, ale nie nukleoñlnej, bázy. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle (napriklad THF) pri teplote v rozmedzí 0 °C až 30 °C počas dvoch až štyroch hodín. Výhodnejšie sa vinylketón pridá k tioamídu prerušovane.Charakteristiky bázy sú kritické na efektívnosť reakcie v skutočnosti silné nukleoñlné bázy spôsobujú polymerizáciu vínylketónu, zatiaľ čo s jemnýmí bázami nedôjde k reakcii. Výhodné bázy majúce uvedené charakteristiky sú K 2 C 03/ 18-crown-6 alebo diazabicykloundekěn (DBU). N-alkylovaný tioarnid 4 sa potom metyluje na atóme síry,aby sa získala sol vzorca (V), ktorá sa bežne neizoluje, ale ponechá sa reagovat s bázou, aby sa získala finálna zlúčenina všeobecného vzorca (I). Taktiež pre tento krok podmienky reakcie (teplota a čas) a typ bázy sú dôležité.Najlepšie výsledky sa dosiahnu použitím dimetylsulfátu ako metylačného činidla, silnej, ale nie nukleoñlnej bázy(napríklad DBU) a uskutočnenim reakcie pri reŕluxnej teplote vorganíckom rozpúšťadle (napriklad toluéne) počas pol až jednej hodiny.Syntéza dvoch zlúčenín všeobecného vzorca (I) je uvedená v nasledujúcich príkladoch na lepšie ilustrovanie vynálezu.Pod dusikovou atmosférou, etylvinylketón (zlúčenina vzorca (11), kde RR 5 H, R 2 Me) (340 ml, 3,42 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii 6-ch 1 ór-(1 H)-3,4-dihydrochinolín-2-tiónu (zlúčenina vzorca (Ill), kde (QW)Cl,k 3 kH) (450 mg, 2,28 mmol), bezvodého K 200, (692 mg, 5,0 l mmol) a 18-crown-6 (60 mg, 0,23 mmol) V bezvodom THF (41 ml), počas ochladenia na 0 °C. Suspenzía sa potom ohreje na izbovú teplotu a po 30 min. miešania sa suspenzia ochladí na 0 C a pridá sa ďalšie rnnožstvo etylvinylketónu (3,42 mmol). Po l hodine pri izbovej teplote sa suspenzia znovu ochladí na 0 C a pridá sa posledné množstvo etylvinylketónu (3,42 mmol). Po l hodine pri izbovej teplote je teda reakcia kompletná. Reakčná zmes sa flltruje cez malú vrstw bezvodého NaZSO., a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný olej sa chromatografuje (octan etylnatý/ľahký petroléter, 1 9, R,0,29) a poskytuje čistý 6-chlór-l -(3-oxo- 1 -pentyl)-(1 H)-3,44 íihydrochinolín-2-tíón zlúčenina vzorca (IV), kde (QW)C 1, RR 3 RR 5 H,R 2 Me (277 mg, 45 ) ako hledožltá látka (teplota topenia 68 až 70 °C).Ako altematíva, tioamid 3 (450 mg, 2,28 mmol) sa rozpustí v 5 ml bezvodého THF, pridá sa DBU (69 ml, 0,46 mmol) a počas ochladenia na 0 C sa po kvapkách pridá etylvinylketón 2 (275 ml, 2,76 mmol) za miešania a pod dusikovou atmosférou. Po 2,5 hodinách pri teplote 0 C sa pridá ďalšie množstvo etylvinylketónu (113 ml, 1,38 mmol), reakcia sa ponechá ďalšiu hodinu pri O C a potom sa rozpúšťadlo odparí, zvyšný olej zriedený s CHZCI (30 ml), sa premyje s 5 kyselinou citrónovou, NaHCO 3 (nasýteným) a vodou. Organícká vrstva sa suší nad Na 2 S 04,ñltruje a odparuje, získa sa surový olej, ktorý sa chromatografuje ako je uvedené. Zlúčenina vzorca (IV) sa teda získa ako zmes 1,6 l s nezreagovaným tíoamidom 3. Pravdepodobný výťažok zlúčeniny 4 je 35 .K roztoku ó-chlór-l-(3-oxo-l-penty 1)-(lH)-3,4-dihydroehinolín-Z-tíonu zlúčením vzorca (lV), kde (QW)CI,RR 3 RR 5 H, R 2 Me, (250 mg, 0,93 mmol) V bezvodom toluéne (3 ml) sa pridá MeZSO. (149 ml, 4,57 mmol) počas miešania a pod dusikovou atmosférou. Roztok sa ohreje do refluxu a po 5 minútach sa začína červený olej izolovat. Po ďalších 10 minútach, sa po kvapkách pridá DBU (235 ml, 1,57 mmol) k refluxujúcej dvojfázovej zmesi, čo spôsobí po niekoľkých minútach, stmavnutíe zmesi. Retlux sa udržiava počas 20 min., potom roztok sa ochladí na izbovú teplom, zriedi s dichlónnetánom (50 ml), premyje s vodou (50 ml) a suší nad N 3250 Po flltrácií a odparení rozpúšťadla sa chromatografuje tmavý zvyšný olej (octan etylnatý/ľahký petroléter, l l, Rç 0,28), za poskytnutia čistého 8-ch 1 ór-2,3,5,ó-tetrahydroll-metyl-(lm(Qw)cl, R 1 R 3 RR 5 H a R 2 Me (90 mg, 41 ) ako oleja, ktorý státím tuhne (teplota topenia 112 až 114 C).(47 ml), počas ochladenía na O °C. Suspenzia sa potom ohreje na izbovú teplom a po 60 minútach miešania sa suspenzia znovu ochladí na 0 C a pridá sa ďalšie množstvo etylvinylketónu vzorca (ll) (3,81 mmol). Po 2 hodinách pri izbovej teplote je reakcia kompletná. Reakčná zmes sa flltruje cez malú vrstvu bezvodého Na 2 SO 4 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšný olej sa chromatografuje (octan etylnatý/ľahký petroléter, 1 9, Rç 0,23), čím poskytne čistý 6-metyl-1-(3-oxo-1-pentyl)-(1 H)-3,4-díhydrochínolín-2-tión zlúčenina vzorca (IV), kde (QW)Me, RIR 3 RR 5 H,R 2 Me (500 mg, es ) ako bielu tuhú látku (teplota topenia 70 až 7 l °C).l( roztoku 6-metyl-l-(3-oxo-1-pentyl)-(lH)-3,4-dihydrochinolín-Z-tiónu zlúčenina vzorca (IV), kde (QW)Me,RR 3 R 4 R 5 H a R 2 Me (350 mg, 1,40 mmol) v bezvodom toluéne (4 ml) sa pridá Me 2 SO 4 (227 ml, 2,40 mmol) počas miešania a pod dusikovou atmosférou. Roztok sa ohreje do retluxu a po 5 minútach sa začína červený olej izolovať. Po ďalších 15 minútach, sa po kvapkách pridá DBU (365 ml, 2,40 mmol) do retluxujúcej dvojfázovej reakčnej zmesi, čo spôsobí po niekoľkých minútach, strnavnutie zmesi. Reflux sa udržiava počas 20 minút, potom sa roztok ochladí na izbovú teplom, zriedi s dichlórmetánom(50 ml), premyje s vodou (50 ml) a suší nad Na 2 SO 4. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla, sa chromatografuje tmavý zvyšný olej (octan etylnatý/ľahký petroléter, 1 1, R,0,29) čím sa poskytne čistý 8-metyl-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(1 H)-benzocchinolizin-3-ón zlúčenina vzorca (l), kde(Qw)Me, RR 3 RR 5 H a R 2 Me (152 mg, 50 ) ako olej, ktorý státim stuhol (teplota topenia 143 až 145 °C), Schéma l a am R n K ( n m Raw Wln s R R, R R R R,lll) (m) (W)1. Spôsob prípravy (1 H)-benzocchinolizín-S-ových derivátov všeobecného vzorca (I)R, R 2, R 3, R 4, R 5, rovnaké alebo rozdielne, sú Vybraté zo skupiny H, Cpgalkyl, Cjgalkenyl, Cmalkinyl, cykloalkyl,aryl, heterocyklyl, halogén, CN, azid, NRR, Cpgalkylamino, arylamino, Cpgalkyloxy, aryloxy, COOR, CONRR,kde R a R, rovnaké alebo rozdielne, sú vybrané zo skupiny,ktorá zahŕňa H, Cpgalkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl,arylCmalkylQ je Vybraté zo skupiny, ktorá zahŕňa jednoduchú väzbu,Cmalkyl, Cmalkenyl, Cmalkinyl, cykloakyl, CO, CONR,NR, kde R je určené skôrW je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, Cmalkyl,Cmalkenyl, Czgalkinyl, cykloalkyl, trifluórmetyl, Cmalkoxy, Cmalkoxy-Cpgalkyl, arylCmalkyl, aryl, aryloxy, arylamíno, Cmalkyl-karbonyl, arylkarbonyl, arylkarboxyl,arylkarboxyamid, halogén, CN, NRR, Cpgalkylamino, heterocyklyl, kde skupiny alkyl, alkenyl, alkínyl, cykloalkyl,aryl, heterocyklyl, môžu byť substituovanén je cele číslo v rozmedzí 1 až 4a ich farmaceuticky prijateľných solí alebo esterov, v y značujúci sa tým, že tioamid všeobecného vzorca (III)s R R (In), kde R 3 a R 4 sú určené skôr,sa N-alkyluje s vinylketónom všeobecného vzorca (II)(11), kde R, R 2 a R 5 sú určené skôr,aby sa získala zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (IV)kde všetky substituenty sú určené skôr,ktorá sa metyluje na atóme síry, aby sa získala soľ všeobecného vzorca (V)(V), kde všetky substituenty sú určené skôr,na ktorú sa priamo pôsobí bázou, za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (l).2. Spôsobpodľanároku l, vyzn ačuj ú ci sa t ý m, že reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (II) a (III) sa uskutoční vorganickom rozpúšťadle vprítomnosti silnej,ale nie nukleoñlnej bázy.3. Spôsob podľa nárokov l alebo 2, v y z n a č u j ú e i s a t ý m, že finálny krok cyklízácie sa uskutoční vorganickom rozpúšťadle v prítorrmostí silnej, ale nie nukleoñlnej bázy.4. Spôsob podľanároku 2, vyzn ač uj ú ci sa t ý m, že bázou je K 2 CO 3/l 8-crown-6 alebo diazabícyklo-undekén (DBU).5.Spôsobpodľanároku 3, vyznačujúci sa t ý m, že bázou je diazabicyklo-undekén (DBU).6. Spôsobpodľanárokulvyznačujúci sa t ý m ,že rozpúšťadlom je THF - tetrahydrofurán.7. Spôsobpodľanárokov 1 a 3, vyznačuj úci s a tý m, že metylačným činidlom je dímetylsulfát a rozpúšťadlom je toluén pri reñuxnej teplote.8. Spôsobpodľanároku 7,vyznačujúei sa t ý m , že celkový čas reakcie je v rozmedzí pol až jednej hodiny.9. Spôsob podľa nárokov 1 až 8, v y z n a č u j ú ci s a t ý m, že zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú 2,3,5,6-tetrahydro-(1 H)-benzocchinolizin-3-ón 8 ~chlór-2,3,5,6-tetrahydro-(lH)-benzocchinolizín-3-ón 2,3,5,6-tetrahydro-8-metyl-(lH)-benzocchinolízin-3-ón 2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(1 H)-benzocchinolízín-3-ón 2,3,5,6-tetrahydro-1-metyl-(1 H)-benzocchinolízin-3-ón 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro-4-metyl-(1 H)-benzocchinolizin-S-ón 2,3,5,6-tetrahydro-4,8-dimetyl-(lH)-benzocchinolizin-B-on 8-chlór-2,3,5,6-tetrahydro- l metyl-( lH)-benzocchinolizin-3-ón 2,3,5,6-tetrahydro-l,4-dimetyl-(1 H)-benzocchinolizin-3-on 2,3,5,6-tetrahydro-6-metyl-(lH)-benzocchínolizin-S-ón 8-chlór-2,3,5,6-terrahydro-6-metyl-(lH)-benzocchinolizin-3-ón 2,3,5,ó-tetrahydro-ó,8-dimetyl-(1 H)-benzocchinolizin-3-ón 2,3,5,ó-tetrahydro-4,6-dímetyl-(lH)-benzocchínolizin-3-on 2,3,5,6-tetrahydro- l ,6-metyl-( lH)-benzocchínolizin-S-ón