Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje

Vynález sa týka substituovaných guanididov tiofenylalkenylkarboxylových kyselín, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiva alebo diagnostika týka sa aj liečiva,ktoré tieto zlúčeniny obsahuje. Spomenuté substituované guanididy charakterizované všeobecným vzorcom (I) sú nové látky zo skupiny acylguanidínov, význačne svojimi antiarytmickými vlastnosťami a dostatočnou rozpustnosťou vo vode.Najvýznanmejšlm zástupcom acylguanidlnov je pyrazinový derivát amilorid, ktorý sa používa v terapii ako diuretikum šetriace draslík. Veľa ďalších zlúčenín typu amiloridu je opisaných v literatúre, ako napriklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.Okrem toho sú známe výskumné práce, ktoré poukazujú na antiarytmické vlastnosti amilorídu (Circulation 79,1257-1263, 1989). Širšiemu používaniu amilorídu ako antiarytmika však bráni to, že spomenutý efekt je málo výrazný, sprevádza ho hypotonickć a saluretickć pôsobenie, pričom tieto vedľajšie účinky sú pri liečení porúch srdcové rytmu nežiaduce.Na antíarytmícké vlastnosti amilorídu tiež poukazujú výsledky získané pri pokusoch na izolovaných zvieracích srdciach Eur. Heart J. 9 (suppl l) 167, 1988 (book of abstracts).Tak sa napríklad na srdciach krýs zistilo, že umelo vyvolanć kmitanie komôr je možné pôsobením amilorídu celkom potlačiť. Ešte účinnejši ako amilorid je pri tomto modeli spomenutý derivát amilorídu, a to etylizopropylamilorid.Zo spisu W 0 84/00875 sú známe guanidídy kyseliny škoricovej (R a R°, pripadne R a R tvoria dvojitú väzbu R znamená substituovanú fenylovú skupinu) nie sú v ňom však opisanć tiofćnové zlúčeniny, ani nie sú naznačené.Z patentoveho spisu USA č. 2,734.904 sú máme guanididy kyseliny škoricovej (R znamená substituovanú fenylovú skupinu, alkyl znamená alkenylovú skupinu) tiofenové zlúčeniny však v ňom nie sú ani opisané, ani z obsahu spisu nevyplývajú. Známe sú z tohto spisu slee guanididy tiofenylalkenylkarboxylových kyselín, tie však neobsahujú charakteristické substituenty -o-(cH,),-cF, R°-coalebo Rs 0-.Vo zverejňovanom spisc DE-OS 44 21 536.3 (HOE 94/F 168) sú tiež opisané guanididy kyseliny škoricovej,nie sú v ňom však vôbec uvedené tiofćnovć zlúčeniny.Tak známe, ako aj navrhnuté zlúčeniny nevyhovujú však potrebným požiadavkám, najmä pokiaľ sa týka ich rozpustnosti vo vode. Okrem toho neúčinkujú ešte v dostatočnej miere selektivne.Bolo preto žiaduce mať k dispozícii zlúčeniny s vyššou rozpustnosťou vo vode a s ostrej šou selektivitou.Predmetom vynálezu sú substituovanć guanididy tiofenylalkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (l)najmenej jeden zo substituentov R 1, R 2 a R 3R metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná l až 3 substituentmi, ktore sú vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm tluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu aleboR skupinu NRR 42 R a R, nezávisle od seba,atóm vodíka, metylovú skupinu alebo triiluórmetylovú skupinu aleboR a R, spolu dohromady, 4 alebo 5 metylénovýeh skupin, z ktorých jedna skupina CHZ- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminoskupínou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinoua ostatné odlišné substituenty R, R 2 a R 3, nezávisle od seba atóm vodíka, atóm iluóru alebo chlóru, nitrilovú skupinu, zoskupenie -O-CHg,, alebo zoskupenie -Og,C,H-,.,Rna nulu alebo 1ga nulu alebo lra nulu alebo 1R fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná l až 3 substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm tluóru, atóm chlóru, tritluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinuako aj ich farmaceuticky prijateľné soli.Mimoriadne výhodné sú tieto zlúčeniny guanidid kyseliny E-3-2-(4-metylsulfonyl-tiofenyl)-propénovej,guanidid kyseliny E-3-2-(5-metyltio-tiofenyl)-2-metylpropénovej,guanidid kyseliny E-3-2-(5-metylsulfonyl-tiofenyl)-2-metylpropénovej,guanidid kyseliny E-3-2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl-S-metyltio-tiofenyl)-2-metylpropénovej a guanidid kyseliny E-3-2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl-S-metylsulfonyl-tiofenyD-Z-metylpropćnovej ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorce (I) obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, tak môžu mať konfiguráciu tak S, ako aj R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereomćry, ako racemáty alebo ako zmesi týchto izomćrov.Geometria dvojitých väzieb zlúčenln všeobecného vzorca (I) môže byt tak E, ako aj Z, Zlúčeníny sa môžu vyskytovať aj ako zmesi izomérov dvojitej väzby.Detinovanć alkylovć skupiny a pertluóralkylovć skupiny môžu mať tak priame, ako aj rozvetvené reťazce.Vynález sa tiež týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Il)uvedie do reakcie s guanidinom, pričom substituenty R až R 5 majú význam uvedený a L znamená ľahko odštiepiteľnú nukleofilne substituovateľnú skupinu.Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená alkoxylovú skupinu, výhodne metoxylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, fenyltioskupínu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo dusikatý heterocyklus, výhodne 1-imidazolyl, sa môžu výhodne získavať známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec Il, L atóm chlóru),ktoré sa môžu pripravovať opäť známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (všeobecný vzorce ll, L hydroxylová skupina), napriklad pôsobením tionylchloridu.Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) (L atóm chlóru) sa môžu pripravovať známym spôsobom aj ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (Il), a to priamo zo zodpovedajúcich derivátov kyseliny benzoovej (všeobecný vzorce II, L hydroxylová skupina), ako sú napríklad metylestery všeobecného vzorca UI), v ktorom L metoxylová skupina, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, ímidazolidy všeobecného vzorca (Il) reakciou s karbonyldiimidazolom (L l-imidazolyl Staab, Angew. Chem. IntEd. Engl. l, 351 až 367, 1962),zmiešané anhydridy všeobecného vzorca (II) reakciou s chlómiravčanom etylnatým alebo s tozylchloridom v prítorrmosti trietylamínu v neprchavom rozpúšťadle, tiež tak aj aktiváciou benzoových kyselín dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo 0-(kyán(etoxykarbonyl)metylén)amino-l,l,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórboràtom (TOTU) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D.Andreu, Escom, Leiden, 1991) celý rad vhodných metód na pripravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (Il) je opísaný aj s uvedením líterámych prameňov, v J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley and Sons, 1985), str. 350.Reakcia aktivovaného deriváru kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polámom, ale neprchavom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorce (ll), L metoxylová skupina) s guanidínom sa osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofurán, a to pri teplotách od 20 C až k teplote varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom vo forme zásady sa výhodne pracuje v aprotických neprchavých rozpúšťadlách,ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Voda je tiež použiteľné. ako rozpúšťadlo, ak sa pridáva zásada, ako napríklad hydroxid sodný, pri reakcii zlúčenin všeobecného vzorca (II) s guanidinom.Keď L atóm chlóru, pracuje sa výhodne s pridavkom činídla viažuccho kyselinu, napríklad vo forme prebytočného guanidínu, ktorý viaže halogénvodíkovú kyselinu.Východiskové deriváty kyseliny propénovej všeobecného vzorca (Il) sú čiastočne márne a v literatúre opísané. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (ll) sa môžu pripravovať metódami známymi z literatúry. Získané karbo xylové kyseliny sa potom prevádzajú niektorým z uvedených preparatívnyeh variantov na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.Zavádzanie niektorých substítuentov sa darí metódami známymi z literatúry, a to priečnou väzbou (pomocou paládia) arylhalogenidov, prípadne aryln-iñalátov, napríklad s organostananmi, organobórkyselinami, organoboranmi alebo s organickými zlúčeninami medi alebo zinku.Guanididy karboxylových kyselín všeobecného vzorca(I) sú vo všeobecnosti slabé zásady a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín,napriklad halogenidy, najmä hydrochloridy, mliečnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfónany alebo p-toluénsulfónany.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nemajú spomenuté nežiaduce a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, vyznačujú sa veľmi dobrými antíarytrnickými vlastnosťami,ktoré sú napňklad dôležité pri liečení takých ochorení, ktoré sa vyskytujú pri prejavoch nedostatku kyslíka. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú mimoriadne výhodné, vďaka svojím farmakologickým vlastnostiam, ako antiaiytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnym komponentom, tak na profylaxiu, ako aj na liečenie infarktu a tiež na liečenie anginy pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo podstatne zmenšujú patofyziologické deje pri vzniku ischemicky indukovaných poškodení, najmä pri vývoji ischemicky indukovaných srdcových arytmií. Vďaka svojmu ochrannérnu pôsobeniu proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavom a vďaka inhibícii celulárneho výmenného mechanizmu Nal/Hl, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používať ako liečivá na terapiu všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú spôsobené ischémiou, alebo primámych alebo sekundárnych ochorení vznikajúcich v jej dôsledku. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operatívnych zákrokoch,napríklad pri transplantácii orgánov, pričom zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať jednak na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím a po ňom, na ochranu odobratých orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ich uložení vo fyziologických kvapalinách, jednak tiež pri vnášani do organizmu príjemcu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež cenné,protektívne účinkujúce liečivá pri uskutočñovaní anginplastických operatívnych zákrokov, napriklad na srdci alebo tiež na perifémych cievach. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vďaka ich protektivnym účinkom proti ischemicky indukovaným poškodeniam vhodné ako lieky na liečenie ischćmií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, pričom je možné ich tiež použiť napriklad na liečenie záchvatu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) tiež použiteľné pri liečení rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú navyše silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferàciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako cenné terapeutiká pri takých ochoreniach, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiartériosklerotiká, ako prostriedky proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fihrotickým ochoreniam, ako je pľúcna ñbróza, pečeňová ñbróza alebo obličková íibróza, hypertrofia alebo hyperplázia prostaty,pripadne pri hypertrofii prostaty.Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibítory bunkovej výmeny sodík-protóny (menič Nď/Hl), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, arterioskleróza, diabetes atď.) zvýšená aj v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napriklad V erytrocytoch,trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostika na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež arteriosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď. Navyše sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynždezu vhodné pri preventívnej tempii, napríklad esenciálnej hypertenzie, čím sa bráni vzniku vysokého krvného tlaku.Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne,intravenózne, rektálne alebo inhalačne, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí od momentálnych prejavov ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pritom aplikovať samotné alebo v kombinácii s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinámej, ako aj v humánnej medicíne.Ktoré pomocné látky sú vhodné na žiadanú liekovú formu, je odbomíkovi zrejmé na úklade jeho odbomých vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gćlotvomých látok, čapikových základov, pomocných tabletovacích látok a ďalších nosičov účinných zložiek, sa môžu používať napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidla, emulgátory, protipenidlá, chuťové korigencie, konzervačnć látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.Na perorálnu aplikačnú formu sa účinné látky miešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo neprchavé riedidlá, a obvyklými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako neprchavé nosiče môžu slúžiť napríklad arabské. guma, magnezium, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava sa môže uskutočňovať fonnou suchej alebo vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napríklad použiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinne zlúčeniny, pokiaľ je to žiaduce, uvádzajú pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania,emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku,suspenzíe alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propylalkohol alebo glycerol, okrem toho tiež roztoky cukrov, napríklad roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.Ako farmaceutické prípravky na aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (l) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, alebo v nnesi týchto rozpúšťadiel.Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a tiež hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až asi do 10 hmotn., najmä asi od 0,3 až asi do 3 hmotn.Aké veľké má byť dávkovanie aplikovanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a aká častá má byt aplikácia,závisí od síly účinku a od dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín okrem toho tiež od druhu a závažnosti ochorenia,ktoré sa má liečiť, a pochopiteľne od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavca, ktorý sa má liečiť.Priememá denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca(l)je pri pacientovi s hmotnosťou asi 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,0 l mg/kg, až najviac 10 mg/kg výhodne l mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí ochorenia, približne ihneď po záchvate srdcového infarktu, môžu byť potrebné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až do 4 jednotlivých dávok na deň. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad pri pacientovi sinfarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže predstavovať potrebná dávka až 200 mg na deň.Experimentálna časť Všeobecné predpisy na prípravu guanididov alkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I)1,0 ekv. derivátu kyseliny karboxylovej vzorca (II) sa rozpustí, prípadne suspenduje V bezvodom tetrahydrofuráne(5 ml/mmol) a ihneď sa uvedie do reakcie s 1, ekv. karbonyldiirnidazolu. Po míešaní počas viac ako l hodinu pri teplote miestností sa do reakčnej zmesi vnesie 5,0 ekv. guanidínu. Po miešaní cez noc sa tetrahydrofurán oddestiluje pri zníženom tlaku (v rotačnej odparovačke), odparok sa rozrnieša s vodou, pomocou ZN kyseliny chlorovodíkovej sa pH nastaví na 6 až 7 a príslušný guanidid (vzorec I) sa odñltruje. Takto získané guanididy karboxylových kyselín sa môžu prevádzať pôsobením vodného, metanolickćho alebo éterického roztoku chlorovodíka alebo iných, farmakologicky prijateľných kyselín na príslušné soli.Variant B z alkylesterov alkenylkarboxylových kyselín (všeobecný vzorec II, L O-alkylová skupina)Zmes 1,0 ekv. alkylesteru kyseliny alkenylkarboxylovej všeobecného vzorca (II) a 5,0 ekv. guanidínu (voľná zásada) sa rozpustí v izopropylalkohole alebo suspenduje v tetrahydrofuráne a varí pod spätným chladičom až do úplného uskutočnenia reakcie (kontrola na tenkej vrstve, typický reakčný čas 2 až 5 hodín). Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku (v rotačnej odparovačke), odparok sa vyberie do etylacetátu a premyje 3 x roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a odparok sa chromatografuje na kremeline pomocou vhodného elučného činidla, napriklad zmesou etylacetát-metanol (51).Príkladl Guanidid kyseliny E-3-2-(4-metylsulfonyl-tíofenyl)propénovej H,cZmes l ekv. metylesteru kyseliny 3-2-(4-brómtiofenylnpropénovej, 2 ekv. sodnej soli kyseliny metylsulíínovej a 2 ekv. jodidu meďného sa varí pod spätným chladičom v zmesi toluén-dimetylformamid (33 3 ml/mmol ester). Štandardným spracovaním a Chromatograňou na kremelíne (elučné činidlo cyklohexán-etylacetát) sazíska metylester kyseliny E-3-2-(4-metylsulfony 1 tiofenyblpropénovej. Teplota topenia amorfná látka MS 247 (M 1)lb) Žiadaná kyselina karboxylová sa uvoľní z esteru la) pri štandardných podmienkach (metanol - roztok hydroxidu sodného).lc) Látka z príkladu lb) sa prevedie podľa všeobecneho predpisu na hydrochlorid guanididu.Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-2-(5-metyltio-tiofenyl)-Z-metylpropénovejZa) 1 ekv. trietylcsteru kyseliny 2-fosfonopropiónovej sa pri teplote 0 °C deprotonuje l ekv. n-butyllitia v hexáne a potom sa nechá reagovať pri teplote miestnosti s l ekv. 5-metyltiobenzaldehydu Po úplnom Ueagovaní aldehydu sa reakčná zmes spracuje s vodou a 3 x vytrepe tolućnom. Po vysušení spojených organických fáz síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný surový produkt sa čistí chromatograñcky na kremeline s použitím zmesi etylacetát-n-heptán ako elučnćho činidla. Izoluje sa etylester kyseliny E-3-2-(5-metyltio-tio-fenyl)-Z-metylpropénovej. Bezfarebný olej MS 243 (M 1)2 b) Ester z príkladu 2 a) sa podľa variantu B prevedie najprv na guanidid a ten nakoniec na hydrochlorid.Hydrochlorid guanididu kyseliny E-S-Z-(S-metylsulfonyl-tiofenyl)-2-metylpropénovej3 a) Ester z príkladu 2 a) pomocou štandardnej reakcie s 2,2 ekv. kyseliny m-chlórperbenzoovej v dichlónnetáne oxiduje na etylester kyseliny E-3-2-(5-metylsulfonyl-tiofenyl)-Z-metyl-propénovej. Bezfarebný olej MS 275 (M 1)3 h) Ester z príkladu 3 a) sa najskôr prevedie pôsobením hydroxidu sodnćho v metanole na voľnú kyselinu a tá nakoniec podľa variantu A na hydrochlorid guanididu. Kyselina amorfná pevná látka MS 247 (M 1) Hydrochlorid guanididuteplota topenia nad 210 °C MS 288 (M 1)Príklad 4 Hydrochlorid guanididu kyseliny Fr 3-2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl 5-metyltioýiofenyln-Z-metylpropćnovej4 a) Analogicky podľa príklad Za) sa komerčne dostupný 3-chlór-4-izopropylsulfonyl-5-metyltio-tiofenyl-2-karbaldehyd prevedie na zodpovedajúci ester kyseliny propenovej. Bezfarebný olej MS 384 (M 1)4 b) Ester z príkladu 4 a) sa podľa variantu B prevedie na guanídid a ten sa izoluje ako hydrochlorid. Teplota topenia 227 až 235 C MS 396 (M 1)Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl-5-metylsulfonyl-tiofenyl)-2-metylpropćnovejx 0 O H,c o a H,c N ,mi as I × e( Otto s o m, Sa) Ester z príklad 4 a) sa prevedie štandardnou reakciou s 2,2 ekv. kyseliny m-chlórperbenzoovej na dichlórmetán v metylcstere kyseliny E-3-2-(3-chlór-4-izopropylsulfonyl-S-metylsulfonyl-tiofenyh-2-metylpropćnovej.Sb) Ester z príkladu Sa) sa prevedie podľa variantu B na guanidid a ten sa izoluje ako hydrochlorid. MS 42 s (M 1).Nové zlúčeniny, substituovanć guanididy tiofenylalkoxykarbonylových kyselín, ktoré tvoria predmet tejto prihlášky vynálezu, sú vďaka svojim priaznivým farmakodynamickým a fyzikálnym vlastnostiam (dostatočnú rozpustnosť vo vode) vhodné východiskové látky na výrobu liečiv,ktorých indikáciami sú ochorenia obehového a nervového systému. V kombinácii s obvyklými pomocnými farmaceutíckými látkami sa môžu spracovať do rôznych liekových foriem použiteľných pri obvyklom podávaní.l. Substituovanć guanididy tiofenylalkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I)