Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, liečivo, ktoré ich obsahuje a ich použitie

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 predstavuje trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substituentov R2 a R3 znamená atóm vodíka a vždy druhý substituent R2 alebo R3 predstavuje skupinu -C(OH)-(CH3)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH alebo -C(OH)(CH3)2, a R4 znamená metylovú skupinu, metoxyskupinu, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou na použitie na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu, ako aj na liečenie anginy pectoris. Preventívne inhibujú aj patofyziologické procesy pri vzniku ischemicky indukovaných porúch, obzvlášť pri vzniku ischemicky indukovaných srdcových arytmií. Ďalej sa opisuje spôsob prípravy týchto zlúčenín, liečivá, ktorého obsahujú, a ich použitie.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka orto-substituovaných benzoylguanídínov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiva alebo diagnostického činidla, ako aj liečiv, ktoré ich obsahujú.Zlúčeniny podobné zlúčeninám uvedeného všeobecného vzorea (I) sú známe z európskej prihlášky zverejnenej pod číslom 640 588, pričom zlúčeniny podľa vynálezu spadajú do rozsahu všeobecného vzorea uvedenej európskej prihlášky. Zlúčeniny podľa vynálezu sa však v porovnaní so známymi zlúčenínami vyznačujú neobvyklou a prekvapivo oveľa vyššou účinnosťou inhíbície výmenného systému Nai/Hl, ktorá je spojená s výbornou rozpusmosťou vo vode.Vynález sa týka benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I)Rlpredstavuje trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substítuentov R 2 a R 3 znamená atóm vodíka, a vždy druhý substituent R 2 a R 3 predstavuje skupinuRlznamená metylovú skupinu, metoxyskupinu, atóm chlóru alebo tritluórmetylovú skupinu, ako aj ích farmaceuticky prijateľné soli. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorea (I), v ktoromRpredstavuje trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substituentov R 2 a R 3 znamená atóm vodíkaa vždy druhý substituent R 2 a R 3 predstavuje skupinuRlznarnená metylovú skupinu, ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorea (I), v ktoromRlpredstavuje triíluónnetylovú skupinu, jeden zo substituentov R a R 3 znamená atóm vodíkaa vždy druhý substituent R 1 a R 3 predstavuje skupinuRlznamená metylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli. Obzvlášť výhodná je zlúčenina všeobecného vzorea (I), v ktoromRlpredstavuje trifluórmetylovú skupinu, Rzznamená skupinu -CH(CH 3)CH 20 H, Rspredstavuje atóm vodíka aRlznamená metylovú skupinu, ako aj jej farmaceutický prijateľné soli.Ak niektorý zo substituentov R 2 alebo R 3 obsahuje centrum asymetrie, môžu mať tieto centrá tak S- ako aj Rkonfiguráciu. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskyto vať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.Vynález sa okrem toho týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúcenina všeobecného vzorea (Il)v ktorom majú symboly R 1 až R 4 významy uvedené a L znamená nukleofilnou substitúciou ľahko nahradíteľnú odstupujúcu skupinu, podrobí reakcii s guanidínom.Aktivovanć deriváty kyselín všeobecného vzorea (lI), v ktorých L predstawje alkoxyskupinu, najmä metoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu,2-pyridyltioskupínu alebo dusíkatý heterocyklický zvyšok,najmä imidazolylovú skupinu, sa získajú výhodne známym spôsobom z východiskových chloridov karboxylových kyselín (zlúčeniny všeobecného vzorea (ll), v ktorom L znamená atóm chlóru), ktoré zas možno pripraviť známym spôsobom z východiskových karboxylových kyselín (zlúčeniny všeobecného vzorea (II), v ktorom L znamená hydroxyskupinu), napríklad reakciou s tionylchloridom.Okrem chloridov karboxylových kyselín (zlúčeniny všeobecného vzorea (Il), v ktorom L znamená atóm chlóru) možno z východiskových derivátov kyseliny benzoovej(zlúčeniny všeobecného vzorea (II), v ktorom L znamená hydroxyskupinu) známym spôsobom priamo pripraviť aj ďalšie aktivované deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca (lI), ako napríklad metylester (zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená metoxyskupinu) reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolid(1962 či zmesové anhydridy (zlúčeniny všeobecného vzorea (Il), reakciou s chlórrnravčanom etylovým alebo s tozylchloridom v prítomnosti trietylamínu v ínertnom rozpúšťadle. Aktiváciu benzoových kyselín možno uskutočňovať aj dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo O- íkyano(etoxykarbonyl)metylénamino) - l , l ,3,3 -tetrametylurónium tetraíluoroborátom (TOTU) (Proceedings of the 21 d European Peptide Symposium, Peptides 1990 (E. Giralt D. Andreu Eds.), Escom, Leiden 1991). Celý rad vhodných spôsobov prípravy aktivovaných derivátov karboxylových zlúčenin všeobecného vzorea (Il) sa opisuje V odbomej literatúre, ktorej zomam sa uvádm v knihe J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 Ed., John Wiley Sons, New York 1985, strana 350.Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorea (Il) s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom v ínertnom protickom alebo aprotickom polámom organíckom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesteru kyseliny benzoovej (zlúčenina všeobecného vzorea (Il), v ktorom L predstavuje metoxyskupinu) s guanidinom sa pritom výhodne používa metanol, izopropanol alebo tetrahydrofurán pri teplote v rozsahu od 20 ° C do teploty varu týchto rozpúšťadiel. Väčšina reakcií zlúčenin všeobecného vzorea (II) s guanidínom neobsahujúcim soli sa výhodne uskutočňuje v aprotických ínertných rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofuran, dimetoxyetán alebo dioxán. Ako rozpúšťadlo však pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorea (II) sguanidínom možno použiť aj vodu, s použitím bázy, ako napríklad hydroxidu sodného.Ak predstavuje atóm chlóru, pracuje sa výhodne v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, napríklad vo forme nadbytočného guanidínu, na viazanie halogénvodíkovej kyseliny.Časť východiskových derivátov kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) je známa a opisuje sa v literatúre. Nemáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) možno pripravit pomocou spôsobov známych z literatúry. Získané deriváty kyseliny benzoovej sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I )niektorým z opísaných variantov.Zavedenie substituentov v polohe 2-, 3-, 4- a 5- sa uskutočňuje spôsobmi známymi z literatúry pomocou paládiom sprostredkovanej krížovej reakcie (cross-coupling) arylhalogenidov, prípadne aryltrifluónnetánsulfonátov, napríklad s organostarmánni, organickými kyselinami bóru alebo organoboránrni, alebo organíckými zlúčeninami medi, pripadne zinku.Benzoylguanidiny všeobecného vzorca (I) sú vo všeobecnosti slabými bázami a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinarni do úvahy prichádzajú soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartaráty, acetáty, fosfáty, metylsulfonáty a p-toluénsulfonátyZlúčeniny všeobecného vzorca (I) patria do skupiny substituovaných acylguanidínov.V porovnani so známymi zlúčeninami sa vyznačujú zlúčeniny podľa vynálezu neobvyklou a prekvapivo oveľa účinnejšou inhibíciou výmenného systému NaÍ/lľ, ktorá je spojená s výbomou rozpustnosťou vo vode.Práve tak ako známe zlúčeniny, nevyznačujú sa zlúčeniny podľa vynálezu žiadnymi nežiaducimi a nepriaznivými salidiuretickými vlastnosťami, vyznačujú sa však veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, ktoré sú významné napríklad pri ošetrovani chorôb vyskytujúcich sa pri stavoch kyslikovej nedostatočnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu sú v dôsledku svojich fannakologických vlastností veľmi vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektíwrou zložkou na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu, ako aj na liečenie angíny pectoris, pričom súčasne preventíwre inhibujú alebo silne obmedzujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemicky indukovaných porúch, obzvlášť pri vzniku ischemicky indukovaných srdcových arytmií. Vzhľadom na ich ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavom sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu v dôsledku inhíbície bunkového výmenného mechanizmu NalH použiť ako liečivá na liečenie všetkých akútnych alebo chronických porúch vyvolaných ischémiou alebo takto primáme alebo sekundárne indukovaných chorôb. Týka sa to ich použitia ako liečiv pri operačných zákrokoch, napríklad pri transpalntáciách orgánov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť tak na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím orgánov a v priebehu odoberania orgánov, na ochranu odobratých orgánov pri manipulácii s týmito orgánmi alebo pri ich skladovaní vo fyziologických tekutinách, ako aj pri prevedení do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú zároveň cennými ochrarme pôsobiacimi liečivami pri uskutočňovaní angioplastických operačných zákrokov, napríklad na srdcí,ako aj na perifémych cievach. Vzhľadom na ich ochranné pôsobenie proti ischemicky indukovaným poruchám sú tieto zlúčeniny vhodné aj ako liečivá na liečenie ischémií nervového systému, obzvlášť centrálneho nervového systému, pričom sú napriklad vhodné na liečenie apoplexiesú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné aj na liečenie rôznych foriem šokov, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálem vyznačujú silným inhibičným pôsobením na proliferáciu buniek, napriklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkých svalov a ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako účinné terapeutiká pri ochoreniach, pri ktorých predstavuje bunková proliferácia primámu alebo sekundámu príčinu, a možno ich teda použiť ako antiaterosklerotiká,prostriedky proti neskorým diabetickým komplikáciám,proti rakovinovým ochoreniam, proti ñbrotickým ochoreniam akoje frbróza pľúc, ñbróza pečene alebo fibróza obličiek, a proti hypertroñám a hyperplàziam orgánov, najmä hyperplázii prostaty, prípadne hypertroñi prostaty.Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibitormi bankového výmenného systému NaVI-ľ, ktorý je pri Innohých ochoreniach (esenciálna hypertónia, ateroskleróza,diabetes atď.) zvýšený aj pri bunkách, ktoré sú ľahko prístupné na jeho meranie, ako sú napriklad erytrocyty, trombocyty alebo leukocyty. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda vhodné ako výbomé a jednoduché vedecké nástroje, napriklad pri ich použití ako diagnostických činidiel na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertónie, ale aj aterosklerózy, diabetes, proliferativnych ochorení atd. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na preventívnu terapiu slúžiacu na zabránenie vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esencíálnej hypertónie.Okrem toho sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca(I) priaznivo ovplyvňujú sérové lipoprotelny. Vo všeobecnosti sa usudzuje, že pri vzniku arteriosklerotických zmien eiev, najmä koronárneho ochorenia srdca, predstavujú príliš vysoké hladiny krvného tuku, tzv. hyperlipoproteinémia,podstatný rizikový faktor. Na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien má teda znižovanie zvýšenej hladiny sérových lipoproteínov mimoriadny význam. Okrem zníženia celkovej hladiny sérového cholesterolu má zvláštny význam znižovanie podielu konkrétnych aterogénnych lipidových frakcií tohto celkového cholesterolu, najmä lipoproteínov s nízkou hustotou (low density lipoproteins,LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low density lipoproteins, VLDL), keďže tieto lipidové frakcie predstavujú aterogénny rizikový faktor. Na druhej strane lipoproteínom s vysokou hustotou sa pripisuje ochrarmá funkcia proti koronámemu ochoreniu srdca. V súlade s tým majú mať hypolipidemiká schopnosť znižovať hladinu nielen celkového cholesterolu, ale najma hladinu LDL- a VLDL-frakcií sérového cholesterolu. Teraz sa zistílo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa V dôsledku ovplyvňovanía hladiny sérového lipidu vyznačujú cennými terapeuticky využiteľnými vlastnosťami. Tak tieto zlúčeniny podstatne znižujú zvýšené koncentrácie LDL a VLDL v sére,ktoré sa pozorujú napríklad v dôsledku zvýšeného dietetického príjmu stravy bohatej na cholesterol a lipidy alebo pri patologických zmenách metabolizmu, napríklad geneticky podmienenej hyperlipidémií. Možno ich teda použiť na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien, kedy vyraďujú z pôsobenia kauzálny rizikový faktor. Patrí sem nielen primáma hyperlipidémia, ale aj určité sekundárne hyperlipidémie, ku ktorým dochádza napríklad pri cukrovke. Okrem toho vedú zlúčeniny všeobecného vzorca (l) k zreteľnej redukcii infarktov vyvolaných metabolickými anomáliarni, a najmä k podstatnému zníženiu vyvolaného rozsahu infarktu a stupňa jeho závažnosti. Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) poskytujú účinnú ochranu proti poškodeniam endotelu vyvolanýmí metabolickými anomáliami. Vdôsledku tejto ochrany ciev proti syndrómu endoteliálnej dysfunkcie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinnými liečivami na prevenciu a liečenie kŕčov (spazmov) koronámych ciev, aterogenézy a aterosklerózy, ľavokomorovej hypertrofie a dilatovanej kardiomyopatie a trombotických ochorení.Uvedené zlúčeniny sa teda výhodne používajú na prípravu liečiva na liečenie hypercholesterolémie, na prípravu liečiva na prevenciu aterogenézy, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózy, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie ochorení, ktore sú vyvolávané zvýšenou hladinou cholesterolu, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie ochorení, ktoré sú vyvolávané endoteliálnou dysfunkciou, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózou indukovanej hypertónie, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerómu indukovaných trombóz,na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie hypercholesterolémií a endoteliálnou dysfunkciou indukovaných ischemických poškodení a postischemických reperfúznych poškodení, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie hypercholesterolémií a endoteliálnou dysfunkciou indukovaných kardiálnych hypertroiii a kardiomyopatií, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie hypercholesterolémiou a endotelíálnou dysfunkciou indukovaných kŕčov (spazmov) koronámych ciev a infarktu myokardu či na prípravu liečiva na liečenie uvedených ochorení v kombinácii s látkami znižujúcimi krvný tlak, výhodne s inhibítorrni enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a antagonistami receptora angiotenzinu. Ako vhodná kombinácia so zosilneným pôsobením a zníženým množstvom používanej účinnej látky sa osvedčuje kombinácia inhibítora NHE všeobecného vzorca (I) s účinnou látkou znížujúcou hladinu tuku v krvi,výhodne s inhibítorom HMG-CoA-reduktázy (napríklad lovastatlnom alebo paravastatínom), pričom na poslednom mieste uvedená látka má hypolipidemické pôsobenie, čím zosilňuje hypolipidemické vlastnosti inhibltora NHE všeobecného vzorca (I).Vynález sa týka aj podania inhibítorov výnneny sodíka s protónmi všeobecného vzorca (l) ako nového liečiva na znižovanie zvýšenej hladiny tuku V krvi, ako aj kombinácie inhibitorov výmeny sodíka s protónmi s liečivami, ktoré znižujú krvný tlak a/ alebo pôsobia hypolipidemicky.Liečivá obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sa pritom môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo prostredníctvom inhalácie, pričom výhodný spôsob aplikácie závisí od momentálnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pritom použiť samostatne alebo spoločne s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinámej ako aj v humánnej medicíne.Pre odbomíka je na základe jeho odborných poznatkov zrejmé, ktoré pomocné látky sú vhodné na požadovanú formuláciu liečiva. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, čapíkových základov, pomocných látok na tablety a ďalších nosičov účinných látok možno použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňujúce činidlá, látky upravujúce chuť, konzervačné čínidlá, solubilizačné prísady alebo farbivá, Pri orálnom použití sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prisadami vhodnými na tento účel, ako sú nosné látky, stabilizátory alebo inertne riedidlá, a pomocou zvyčajných spôsobov sa spracujú na vhodné aplikačné formy ako sú tablety,dražé, zasúvateľné kapsuly a vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škroby,najmä kukuričný škrob. Pritom sa môže príprava uskutoč niť tak vo forme suchého ako aj vlhkého granulátu. Ako olejové nosné látky alebo ako rozpúšťadlá do úvahy prichádzajú napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako je slnečnicový olej alebo rybi tuk.Pri subkutánnej alebo intravenóznej aplikácii sa účinné zlúčeniny, ak je to žiaduce spolu s látkami obvykle používanými na tento účel, ako sú solubilizačné prísady, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, upravia do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, ako je etanol, propanol, glycerol, a okrem toho aj cukomé roztoky, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo aj zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.Ako farmaceutické formulácie na podanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je najmä etanol alebo voda, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel.Formulácia môže v pripade potreby obsahovať ešte ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii od približne 0,l do 10, obzvlášť od približne 0,3 do 3 hmotn.Dávkovanie podávanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a frekvencia podávania závisí od účinnosti a dĺžke trvania účinku použitých zlúčenín, a okrem toho aj od druhu a mvaäiosti liečeného ochorenia, ako aj od pohlavia,veku, hmotnosti a individuálnych reakciách liečeného cicavca.V priemere denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca(l) u pacienta s hmotnosťou približne 75 g predstavuje minimálne 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 0,0 l mg/kg telesnej hmotnosti, až maximálne 10 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť l mg/kg telesnej hmotnosti. Pri alcútnom prepuknuti choroby, napríklad bezprostredne po zasiahnutí srdcovým infarktom, môžu byť nutné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až štyri čiastkové dávky denne. Obzvlášť pri intravenóznom podaní, napríklad u pacientov s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môžu byť nutné dávky predstavujúce až 200 mg denne.Všeobecný spôsob prípravy benzoylguanidinov všeobecneho vzorca (I)1,0 ekvivalent derivátu kyseliny benzoovej, zlúčenina všeobecného vzorca (ll), sa rozpustí prípadne suspenduje v bezvodom tetrahydrofuráne (Sml/mmol) a pridá sa l,l ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom sa do reakčného roztoku pridá 5,0 ekvivalentov guanidínu. Zmes sa mieša cez noc,potom sa na rotačnej odparke pri zníženom tlaku oddestiluje tetrahydrofurán, pridá sa voda, 2 N kyselinou chlorovodíkovou sa pH upraví na hodnotu 6 až 7 a zodpovedajúci benzoylguanidín (zlúčenina všeobecného vzorca (1 sa odíiltruje.Takto získané benzoylguanidíny možno previesť na zodpovedajúce solí pôsobením vodného, metanolického alebo éterického roztoku kyseliny chlorovodíkovej alebo iných farmaceuticky prijateľných kyselín.Všeobecný spôsob prípravy benzoylguanidinov všeobecného vzorca (I)Variant B Z alkylesterov benzoových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená skupinu O-alkyl)1,0 ekvivalent alkylesteru kyseliny benzoovej, zlúčenina všeobecného vzorea (II), a 5,0 ekvivalentov guanidínu(voľná báza) sa rozpustí v izopropanole alebo sa suspenduje v tetrahydrofuráne a získaný roztok alebo suspenzia sa zohrieva na teplom varu až do úplného prebehnutia reakcie(kontrola priebehu reakcie sa uskutočňuje chromatografiou na tenkej vrstve), pričom typický reakčný čas je 2 až 5 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyplíichne etylacetátom a trikrát sa premyje roztokom hydrogenuhlíčitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje za vákua a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, pričom sa použije vhodné elučnć činidlo, napríklad zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 5 l.Tvorba soli sa uskutočňuje rovnako ako v prípade variantu A.Ide o bezfarebné kryštály rozkladajúce sa pri teplote l 00 C. l-lmotnostná spektrometria (elektrosprejová ionizácia, ES) MH 304CH o CH cHs CFS Nä/NHZ x 2 HC O NH Spôsob syntćzyZlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru kyseliny 4-hydroxy-2-chlórbenzoovej jodáciou podľa Olaha l ekvivalentom N-jód-sukcinimidu v 5 ekvivalentoch kyseliny trifluónnetánsulfónovej pri teplote miestnosti počas 24 hodin, vo forme bezfarebných lcryštálov s teplotou topenia 188 - 189 ° C. Hmotnostná spektrometria (íonizácia nárazom elektrónov,El) 3 l 2 (M)Zlúčenina uvedená V názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu la) reakciou s 1 ekvivalentom benzylbromidu v prítomnosti 1,5 ekvivalentu uhličitanu draselnćho v bezvodom MN-dimetylformamide pri teplote miestnosti. Spracovaním vodou a následným prekryštalizovaním z izopropanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 107 - l 08 ° C. Hmotnosmá spektrometria (elektrosprejová ionizacia, ES) 403 (M 11)Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu lb) reakciou s l ekvivalentom triłluóroctanu draselného a 1,1 ekvivalentu jodidu meďnćho v N,N-dimetylfonnamide za varu pod spätným chladičom. Stlpcovou chromatografiou sa získa bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 127 - 128 C. Hmotnostná spektrometria (ES) 345 (M H)Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu lc) krížovou reakciou s 5 ekvivalentmi metylzinok chloridu v zmesi tetrahydrofuránu a N,N-dimetylfonnamidu za varu pod spätným chladičom v prítomnosti katalytickćho rrmožstva octanu paládnatého (0,1 ekvivalentu), trifenylfosfinu (0,2 ekvivalentu) a jodidu meďného(0,11 ekvivalentu). Po spracovaní vodou, extrakcii etylacetatom a následnej stĺpcovej chromatograñi na silikagćli sa získa bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 105 °C. Hmotnostná spektrometria (ES) 325 (M H)Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu ld) hydrogenolýzlou v prítomnosti 10 la paládia na uhlí v metanole pri teplote miestnosti. Pridaním cyklohexánu do reakčnej nnesi vykryštalizuje bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 162-163 °C. Hmotnostná spektrometria (ES) 235 (M HrZlúčenina uvedená V názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu le) reakciou s 1,1 ekvivalentu anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej V prítomnosti 1,1 ekvivalentu trietylamínu V bczvodom dichlórmetáne pri teplote 0 °C. Stĺpcovou chromatogratiou sa získa amorfná tuhá látka.Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu lf) krížovou reakciou s 5 ekvivalentmi izopropenylzinok chloridu v zrncsi tetrahydrofuránu a N,N-dimetylformamidu m varu pod spätným chladičom V prítomnosti katalytického množstva oetanu paládnatého (0,1 ekvivalentu), trifenylfosfínu (0,2 ekvivalentu) a jodidu meďného (0,11 ekvivalentu). Po spracovaní vodou, extrakciou etylacetátom a následnej stĺpcovej chromatografii na silikagéli sa získa bezfarebný olej. Hmotnostná spektrometria (ES) 259 (M 11)Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu lg) hydroboráciou 1,05 ekvivalentu komplexu boránu s tetrahydrofuránom a následnou oxidačnou reakciou pôsobením alkalickeho peroxidu vodíka. Po spracovaní vodou, extrakcii etylacetátom a prečistení stĺpcovou Chromatograíiou sa získa bezfarebný olej. Hmotnostná spektrometria (ES) 277 (M H)Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa variantu všeobecného spôsobu prípravy.F armakologické údaje lnhibícia výmenného systému NaVl-I v crytrocytoch králikovBiele novozélandskć králiky (Ivanovas) dostávajú počas 6 týždňov štandardnú diétu s 2 cholesterolu na aktiváciu výmeny Na/I-I a tým získania možnosti stanoviť pomocou plameňovej fotometrie priliv iónov Na do erytrocytov prostredníctvom výmeny NaÍ/l-íĺ Z ušnej tepny sa odoberie krv ajej zrážaniu sa zabráni prídavkom 25 IE kálium-heparinu. Časť každej vzorky sa použije na zdvojená stanovenie hematokritu odstredením. Časti s objemom vždy 100 l slúžia na meranie východískového obsahu iónov Na v erytrocytoch.

MPK / Značky

MPK: C07C 279/22, A61K 31/155

Značky: obsahuje, orto-substituované, benzoylguanidíny, použitie, spôsob, liečivo, přípravy

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/6-282350-orto-substituovane-benzoylguanidiny-sposob-ich-pripravy-liecivo-ktore-ich-obsahuje-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, liečivo, ktoré ich obsahuje a ich použitie</a>

Podobne patenty