Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Predkladaný vynález sa týka chinazolínových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov,ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku, a ich použitia pri príprave liekov, ktoré znižujú angiogenćzu a/alebo priepustnosť ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.Normálna angiogenćza zohráva dôležitú úlohu v rôznych procesoch vrátane vývoja embrya, hojení rán a niektorých zloüek reprodukčnej schopnosti samíc. Nežiaduca a patologická angiogenćza je spojená s ochoreniami vrátane diabetickej retinopatie, psoriúzy, rakoviny, reumatoidnej artritídy, aterómu, Kaposiho sarkómu a hemangiómu (Fan a kol., Trends Pharmacol. Scí. 16, 57 - 66 (1995) Nature Medicine l, 27 - 31 (1995. Predpokladá sa, že zmena priepustnosti ciev zohráva úlohu v normálnych i patologických psychologických procesoch (Cullinan-Bove a kol.,Endocrínology 133, 829 - 837 (1993) Senger a kol. Cancer and Metastasis Reviews 12, 303 - 324 (1993. Niektore polypeptidy, ktoré majú endoteliálnu aktivitu podporujúcu bunkový rast obsahujú kyslá a bázické fibroblastovć rastové faktory (aFGF 8 L bFGF) a cievny endoteliálny rastový faktor (VEGF). V dôsledku obmedzeného výskytu ich receptorov je aktivita rastového faktoru VEFG, V porovnaní s aktivitou FGF, relatívne špecifická k endoteliálnym bunkám. Nedávne výsledky ukazujú, že VEGF je dôležitým stimulátorom normálnej i patologickej angiogenćzy (Jakeman a kol., Endocrinology 133, 848 - 859 (l 993)Kolch a kol., Breast Cancer Research and Treatment 36, 139 - 155 (1995 a cievnej priepustnosti (Conolly a kol. J. Bíol. Chem. 264, 20017 - 20024 (1989. Antagonizrnus pôsobenia VEGF vylúčením VEGF protilátkou môže vyústíť do inhibície nadorového bujnenia (Kim a kol.,Nature 362, 841 - 844 (1993.Receptory tyrozínkináz (RTK) sú dôležité pri prenose biochernickćho signálu cez plazmatickú membránu buniek. Tieto lransmembránové molekuly sa skladajú z extracelulán-nych domén ligand-väzba pripojených cez úsek v plazmatickej membráne k íntracelulámej tyrozínkinázovej doméne. Väzba ligandu k receptoru má za následok stimulaciu aktivity tyrozínkinázy Spojenej s receptorom, čo vedie k fosforylácii tyrozínových zvyškov na receptore a na iných inn-acelulámych molekulách. Tieto zmeny vo fosforylácii tyrozinu vyvolávajú signalizačnú kaskádu, ktorá vedie k rôznym bunkovým reakciárn. Dodnes sa identifikovalo najmenej devätnásť rôznych podskupin RTK, definovaných homológiou aminokyselinovej sekvencie. Jedna z týchto podskupin práve obsahuje fms receptory podobné tyrozinkináze, receptory obsahujúce vloženú kinázovú doménu Flt a Flt 1, KDR (označovaný aj ako Flk l) a ďalšie receptory fms podobné tyrozínkináze. Ukázalo sa, že dve z týchto podskupin RTK, týkajúce sa Flt a KDR, silne viažu VEGF(1992. Väzba VEGF k týmto receptorom vyskytujúca sa u rôznych buniek je spojená so menami v stave fosforylácie tyrozínu bunkových proteínov a toku vápnika.Zlúčeniny, ktoré majú uspokojivú aktivitu proti epidennálnemu rastovćmu faktom (EGF) receptora tyrozinkinázy sa uvádzajú v európskom patente číslo 0566226. Predkladaný vynález sa zakladá na objave zlúčenín, ktoré prekvapujúco inhibujú účinky VEGF, majú schopnosť liečiť ochorenia spojené s angiogenézou a/alebo zvýšenoupriepustnosťou ciev, ako je rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangíóm, akútna a chronická neiropatia, eteróm, restenóza tepien, akútne zapaly a očné ochorenia spojené s proliferáciou sietnicových ciev. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú veľmi účinnć proti VEGF receptoru tyrozínkinázy a proti EGF receptoru tyrozínkinázy. Zlúčeniny podľa predkladanćho vynálezu ďalej majú vyššiu účinnost proti VEGF receptoru tyrozínkinázy než proti EGF receptoru tyrozínkinázy alebo FGF R 1 receptom tyrozínkinázy. zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré sa testovali, sa vyznačujú aktivitou proti VEGF receptoru tyrozinkinázy, a môžu sa použiť v množstve, ktoré postačuje na inhibicíu VEGF receptora tyrozinkinázy, zatial čo sa nevyznačujú významnou aktivitou proti EGF receptoru tyrozínkinázy alebo FGF R 1 receptoruPodľa jedného aspektu predkladaný vynález poskytuje chinazolínový derivát všeobecného vzorca (I)-so-, skupina -soľ, skupina -NR 5 CO-, skupina -CONR°-,skupina -SO 2 NR 7-, sku ina -NRKSOT alebo skupina -NR 9-,(kde R 5, R 6, R 7, R a R sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka)R je atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm halogćnu, nitroskupina, triíluórmetylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina -NR°R(kde R a R môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúca l až 3 atómy uhlíka)R 2 je atóm vodíka, hydroxyskupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupína, aminoskupina alebo nítroskupinam je celé číslo od 1 do 5R 3 je hydroxyskupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, tritluórmetylová skupina, kyanoskupina, amínoskupina alebo nitroskupinaR 4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí nasledovných 8 fragmentovl. skupina X, (kde X je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická hererocyklická skupina s 1 až 3 heteroatómaíni vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry,a uvedená pyridónová, fenylová alebo heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny,ktorú tvorí atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4-CONRnRu a skupina -NRCOR 5, (kde R, R, R a R môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu V alkoxylovej časti l až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka)-NR 9 S 02- alebo skupina -NR 2 °-, (kde R, R, R, R a R 20 každý nezavisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti l až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a kde X sa definuje)-SO-, skupina -SOp, skupina -OCO-, skupina -NRCO-,skupina -CONRZÄ, skupina -S 02 NR 23-, skupina -NRSOalebo skupina -NRZĺ, (kde R, k, R, R a k každý nezavisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti l až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a kde X sa definuje)-SO-, skupina -SO 2-, skupina -OCO-, skupina -NR 2 °CO-,skupina -CONR 27-, skupina -sozNkzí, skupina -NRSOalebo skupina -Nk 3 °-, kde R, k, R, k a R každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti l až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a kde X sa deñnuje)8. skupina alkyl-Yĺalkyl-X obsahujúca v oboch alkylových častiach po l až 3 atómoch uhlíka, (kde YS je skupina-NR 3 SO 2- alebo skupina -NR 35-, (kde R, R, R 33, R a R každý nezávisle reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu V alkoxylovej časti l až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a kde X sa deñnujeZ je skupina -NH-, skupina -O-, skupina -S- alebo skupina CHz- s podmienkou, že ak R je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fragmenty l), 2) a 5) a X je nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina substítuovaná l alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogćnu, alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka a alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, potom m je celé číslo od 3 do 5 a/alebo Z je skupina -O-, skupinaY je výhodne skupina -O-, skupina -S-, skupina -CHT,skupina -NR 5 CO-, skupina -NR 3 SO 2- alebo skupina -NR 9-,(kde R 5, R a R 9 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka).Y je výhodne skupina -O-, skupina -S-, skupina -CHT,skupina -NR 5 CO-, skupina -NRSO 2- alebo skupina -NH-,kde R 5 a R 8 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina ob sahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka).Y je výhodnejšie skupina -O-, skupina -S-, skupinaV inom uskutočnení podľa predkladanćho vynálezu Y predstavuje skupinu -O-, skupinu -NRSCO- alebo skupinu NR 3 SOT, (kde R 5 a R sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).V ďalšom uskutočnení podľa predkladanćho vynálezu Y je skupina -NHCO-.V jednom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je R atóm vodíka, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupína obsahujúca l až 3 atómy uhlíka alebo skupina -NR°R , (kde R 10 a R sa definujú). Zvyčajne je však R atóm vodíka, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo aminoskupína.R 1 je výhodne atóm vodíka, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo aminoskupina.R 1 je výhodne atóm vodíka, hydroxyskupina, mctylovà skupina, etylová skupina, metoxyskupina alebo etoxyskupina, výhodnejšie atóm vodíka, hydroxyskupina, metylová skupina alebo metoxyskupina, najma atóm vodíka, metylová skupina alebo metoxyskupina, ale obzvlášť metoxyskupina.V inom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je R atóm vodíka, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, triíluórmetylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupína alebo etoxyskupina.R 2 je výhodne atóm vodíka, atóm halogenu, aminoskupina alebo nítroskupína.R 2 je výhodne atóm vodíka, atóm chlóru alebo nitroskupina, ale natjmä atóm vodíkaV jednom uskutočnení podľa predldadaného vynálezu je R 3 hydroxyskupina, atóm halogćnu, alkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, triíluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupina.V inom uskutočnení podľa predkladanćho vynálezu je výhodne jeden substituentov R 3 hydroxyskupina v polohe meta- a druhý alebo ostatné sú atóm halogénu a metylová skupina.V inom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu má fenylová skupina nesúca skupinu -(R 3), všeobecný vzorecR je atóm vodíka, metylova skupina, atóm íluóru alebo atóm chlóruRbje atóm vodíka, mctylová skupina, metoxyskupina, atóm brómu, atóm łluóru alebo atóm chlóruR° je atóm vodlka alebo hydroxyskupina aR je atóm vodíka, atóm fluóru alebo atóm chlóru, najmä atóm vodíka alebo atóm íluóru.V ďalšom uskutočnení podľa predkladanćho vynàlezu má fenylová skupina nesúca skupinu -(R 3), výhodne všeobecný vzorec (Ila),kde R je atóm vodíka, atóm tluóru alebo atóm chlóruR je atóm vodíka, metyíová skupina, metoxyskupina, atóm brómu, atóm fluóru alebo atóm chlóm, najmä atóm vodíka,metylová skupina alebo atóm chlóruR je atóm vodíka alebo hydroxyskupina apod podmienkou, že R, R a R nie sú atóm vodíka.Výhodne je fenylová skupina nesúca skupinu -(R 3),3-hydroxy-4-metylfenylová skupina, 2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenylovà skupina, 2-fluór-4-brómfenylová skupina,2-íluór-4-chlór-S-hydroxyfenylová skupina alebo 4-chlór-Z-fluórfenylovà skupina.V zvláštnom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je fenylova skupina nesúca skupinu -(R 3), 3-hydroxy-4-metylfenylová skupina, ale najmä 2-fluór-5-hydroxy-4-metylfenylová skupinaV ďalšom uskutočnení podľa predkladanćho vynálezu je fenylová skupina nesúca skupinu -(R 3), 4-ch 1 ór-2-fluórfenylová skupina.-NRWSOZ- alebo skupinu -NR 2 °-, (kde R, R a R sú nezávisle atóm vodika, alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca V alkoxylovej časti l až 2 atómy uhlíka).YZ je výhodne skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-,skupina -SO 2- alebo skupina -NR 2 °-, (kde R je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 2 atómy uhlíka).Výhodnejšie je Yz skupina -O-, skupina -S- alebo skupina - R 2 °-, (kde R je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka), ale najvýhodnejšie je Yz skupina -O- alebo skupina -NR 2 °-, (kde R sa definuje).Výhodne je Y 3 skupina -O-, skupina -S-, skuzpina -SO-,skupina .soľ, skupina -NRC 0-, skupina -NR soľ alebo skupina -NR 25-, (kde R, R a R sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 2 axómy uhlíka).Výhodne je Y 3 skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-,skupina -SOZ- alebo skupina -NR 25-, (kde R 25 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 2 atómy uhlíka).Výhodnejšie je Y 3 skupina -0- alebo skupina -NR 25-,(kde R 25 je atóm vodika alebo alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka).Y je výhodne skupina -O-, skupina -S-, skupina -S 0-,skupina -SOr, skupina -NR 2 °CO-, skupina -NR 2 °SO 2- alebo skupina -NR 3 °-, (kde R, R a R sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 2 atómy uhlíka).Y 4 je výhodne skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-,skupina -502- alebo skupina -NR 3 °-, (kde R je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 2 atómy uhlíka).výhodnejšie je Y skupina -O- alebo skupina -NR 3 °-,(kde R 3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka).Ys je výhodne skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-,skupina -SOZ- alebo skupina -NR 35-, (kde R je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka).Ys je výhodne skupina -O-, skupina -S- alebo skupina-NR 35-, (kde R je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca V alkoxylovej časti l až 2 atómy uhlíka).Z je napríklad skupina -NH- alebo skupina -O-, ale výhodne je Z skupina -NH-.X je výhodne pyridónová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatómami, ktorými sú atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom pyridónová skupina alebo heterocyklická skupina môže byť substituovaná rovnako, ako sa definuje.Ak X je päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina, táto skupina obsahuje výhodne l alebo 2 heteroatómy, ktorými sú atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, výhodný je atóm dusíka, a môže byť substituovaná rovnako, ako sa definuje.X 1 je výhodne pyridónová skupina, pyridylová skupina,imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, tienylová skupina, triazolylová skupina alebo pyrídazinylová skupina,pričom tieto skupiny môžu byť substituované tak, ako sa definuje, výhodnejšia je pyridónová skupina, pyridylová skupina, imidaziolylová skupina a tiazolylová skupina alebo triazolylová skupina, najmä pyridónová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina alebo triazolylová skupina, ktoré môžu byť substituovanć tak, ako sa definuje.Ak R je skupina alkyl-Xl obsahujúca v alkylovej časti l až 5 atómov uhlíka, skupina alkenyl-Xl obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, skupina alkinyl-X obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka alebo skupina alkyl-YS-alkyl-X obsahujúca v každej alkylovej časti l až 3 atómy uhlíka a X je šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka, uvedená skupina je výhodne pripojená k alkylovej skupine, alkenylovej skupine alebo alkinylovej skupine cez atóm uhlíka skupiny X 1, pričom táto skupina obsahuje atóm dusíka v polohe para- k atómu uhlíka pripojenému k alkylovej skupine, alkenylovej skupine alebo alkinylovej skupine. Alkylová skupina obsahujúca l až 5 atómov uhlíka môže byť,ak je to nutné, skupina -(CH 2)-.Ak R-Y- je skupina X 1-(CH 1)-Y- a n je cele číslo od 0 do 5, Y je skupina -0-, skupina -NH-, skupina -S- alebo skupina -Cl-lz- a X je šesťčlenná aromatická hetcrocyklicka skupina obsahujúca atóm dusíka, uvedená skupina je výhodne pripojená k skupine -(CH 1)-Y 1- cez atóm uhlíka skupiny X, pričom táto skupina obsahuje atóm dusíka v polohe para- k atómu uhlíka pripojenému k skupineV inom príklade je skupina X pyrimidínová skupina,ktorá je substituovaná tak, ako sa definuje.V jednom uskutočnení podľa predkladaneho vynálezu je skupina X pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina obsahujúca l až 3 heteroatómy, medzi ktoré patrí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom táto skupina je výhodne substituovaná až 2 substituentmi, výhodnejšie až l substituentom, pričom substitueními sú skupiny definované.V definícii X sú substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, a kyanoskupinu, výhodnejšie medzi substituenty patrí atóm chlóru, atóm fluóru, metyíová skupina a etylová skupina.R 4 je jeden z nasledovných ôsmich substituentov2. skupina alkyl-X obsahujúca v alkylovej časti l až 5 atómov uhlíka, (kde X sa definuje) 3. skupina alkenyl-X obsahujúca v alkenylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, (kde X sa definuje) 4. skupina alkinyl-X obsahujúca v alkinylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, (kde X sa definuje) s. skupina alkyl-YZXI obsahujúca v alkylovej časti l až 5 atómov uhlíka, (kde YZ a X sa definujú) 6. skupina alkenyl-Y 3 X obsahujúca v alkenylovej časti 3 až s atómov uhlíka, (kde v 3 a x 1 sa detinujú 7. skupina alkinyl-Y°X obsahujúca v alkinylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, (kde Y a X 1 sa definujú) a 8. skupina alkyl-YS-alkyl-X obsahujúca v prvej alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a v druhej alkylovej časti l až 2 atómy uhlíka, (kde Ys a X sa dcfmujú).Výhodne je R 4 vybraný z nasledovných ôsmich skupín l. skupina X, (kde X 1 sa definuje) 2. skupina alkyl-X obsahujúca v alkylovej časti l až 5 atómov uhlíka, (kde X sa definuje) 3. l-X-prop-l-en-3-ylová skupina, l-Xl-but-Z-en-tl-ylová skupina, l-Xl-but-l-enő-ljrlová skupina, l-X-pent-2-en-4-ylová skupina alebo 2- -pent-S-en-S-ylovà skupina, (kde X sa definuje pod podmienkou, že ak R je l-Xl-prop-l-en-3-ylová skupina, skupina X je pripojená k alkenylovej skupine cez atóm uhlíka) 4. l-xhpiop-l-in-l-ylova skupina, l-Xl-but-Z-ín-Il-ylová skupina, 1-X 1-but-l-in-3-ylová skupina, l-X~pent-2-in 4-ylová skupina alebo 2-X-pent-3-in-5-ylová skupina, (kde x sa definuje pod podmienkou, že ak R je l-X-prop-l-in-3-ylovú skupina, skupina X je pripojená k alkenylovej skupine cez atóm uhlíka) 5. skupina alkyl-Y 2 X obsahujúca v alkylovej časti l až 5 atómov uhlíka, (kde Y a X 1 sa definujú) 6. 1-(XY 3)-prop-l-en-3-ylová skupina, 1-(XY 3)-but-2-en-4-ylová skupina, l-(XlYñ-but-l-en-B-ylová skupina, l-O(Y 3)-pent-2-en-4-ylová skupina alebo 2-(XY 3)-pent-3-en-5-ylová skupina, (kde v 3 a x sa definujú) 7. l-(xY)-piop-l-iii-3- lová skupina, l-(XY 4)-but-2-in-4-ylová skupina, l-(X Y)-but-l-in-3-ylová skupina, l-(XY)-pent-2-in-4-ylová skupina alebo 2-(xY)-pent-3-in-S-ylová skupina, (kde Yl a X sa definujú) a 8. skupina alkyl-YS-alkyl-X obsahujúca v prvej alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a v druhej alkylovej časti l až 2 atómy uhlíka, (kde v 5 a x sa definujú).Výhodne je R jedným z nasledovných ôsmich substituentov l. skupina X 1, (kde X sa definuje) 2. skupina alkyl-X obsahujúca v alkylovej častí l až 5 atómov uhlíka, (kde X sa definuje) 3. 1-X-but-2-en-4-ylová skupina, (kde X sa definuje) 4. l-xl-but-2-in-4-šrlová skupina, (kde X sa definuje) 5. skupina alkyl-Y X obsahujúca v alkylovej časti l až 5 atómov uhlíka, (kde Yz a X sa definujú) 6. 1-(XY 3)-but-2-en-4-ylová skupina, (kde Y a X sa defrlujú) 7. l-(xY)-buí-2-in.4-y 1 uva skupina, (kde Y a x sa definujú) a 8. skupina etylYsmetylxl, (kde Ys a X sa definujú).Výhodne majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) všeobecný VZDÍBC (la)kde R, R 2, R 3, m, X, Y a Z sa definujú, n je celé číslo od 0 do 5 a Y je priama väzba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S 02-, skupina -NRCO-, skupina C 0 NR 37-, skupina -so,NR-, skupina 44113950,- alebo skupina -NR-, (kde R, R, R, R a R sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo ídkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka).Výhodne je Y priama väzba, skupina -O-, skupina -S-,skupina -SO-, skupina -SOz- alebo skupina -NRwą (kde R je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka).Y je výhodne priama väzba, skupina -O-, skupina -Salebo skupina -NH-. Výhodnejšie je Y priama vazbanje výhodne celé číslo od 0 do 3, výhodne od l do 3.Preto napríklad vo výhodnom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu je zlúčením všeobecného vzorca (l) zlúčeninou všeobecného vzorca (la), kde Yl je skupina -0-, skupina -NH-, skupina -S- alebo skupina-CHz n je celé číslo od 0 do 5X 1 je fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina s l až 3 heteroatómami,medzi ktoré patrí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry,pričom fenylová alebo heterocyklická skupina môžu niesť až 5 substituentov, medzi ktoré patria atóm halogćnu, alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONRR a skupina-NRCOR, (kde a, R, R a R, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodlka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka)R je atóm vodíka, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka alebo skupina -NRR, (kde R a R, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôme, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka)R 1 je atóm vodíka, atóm halogćnu, alkylová skupina obsahujúca I až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina,aminoskupina alebo nitroskupinam je celé číslo od l do 5R 3 je hydroxyskupina, atóm halogćnu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca l až 3 atómy uhlíka, trifluónnetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina alebo nitroskupinaYg je priama väzba,pod podmienkou, že ak X je nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná l až 2 substituentmi zo skupiny zalufiíajúcej atóm halogćnu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, m je celé číslo od 3 do 5 alebo Z je skupina -0 a jej soli.Výhodnými zlúčeninami podľa predkladanćho vynálezu su