Polymorfná kryštalická modifikácia B telmisartanu, spôsob jej prípravy a jej použitie

r (11) Číslo dokumentu SLOVENSKA REPUBLIKA SK 285 429(22) Dátum podania prihlášky 7. 1. 2000(24) Dátum nadobudnutia (51) Im C 1 (2006) účinkov patentu 4. 1. 2007 Vestník UPV SR č. 112007 C 07 D 235/00(31) Číslo prioritnej prihlášky 199 01 921.5 A 511( 31/4164(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 19. 1. 1999 A 611) 9/00 ÚRAD (33) Krajina alebo regionálna PRIEMYSELNÉHO organizácia priority DE VLASTNÍCTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 3. 12. 2001 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník UPV SR č. 12/2001(47) Dátum spristupnenia patentu verejnosti 27. 12. 2006(62) Číslo pôvodnej prihlášky v pripade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 00/00065(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 000/43370(73) Majiteľ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co. KG, Ingelheim am Rhein, DE(54) Názov Polymorfná kryštalická modiñkácia B telmisartanu, spôsob jej prípravy a jej použitiePolymorfná kryštalická modiñkáeia B kyseliny 4-2-n(I), ktorá sa počas termálnej analýzy diferenčnou skenovacou kalorimetriou vyznačuje endotermickým maximum 183 t 2 °C. Spôsob prípravy telmisartanu formy B a jehopoužitie na pripravu lieku.vynález sa týka polymorfu kyseliny 4-2-n-propyl-4-metyl-6-(1 -metylbenz-imidazol-Z-yhbenzimidazol- l -ylmetylbifenyl-2-karboxylovej (INN telmisartan), najmä polymorfnej formy B vzorca (l), ktorá sa počas termálnej analýzy diferenčnou skenovacou kalorimetriou vyznačuje endotermickým maximom 183 i 2 °C. Vynález sa týka aj zmesí uvedených polymorfov, spôsobov prípravy telmisartanu obsahujúceho formu B, ako aj ich použitia na prípravu liečiva.Zlúčenina telmisartan je známa z európskeho patentu EP 505 314 Bl a má nasledujúcu chemickú štruktúruTelmisartan, ako aj jeho fyziologicky prijateľné soli,majú cenné farmakologicke vlastnosti. Telmisartan je antagonistom angiotenzínu, osobitne antagonistom angiotenzínu II, ktorý sa môže uplatnit v liečení hypertónie a srdcovej nedostatočnosti, v liečení ischemických perifćmych porúch zásobovania krvou, ischěmíe myokardu (anginy), V prevencií progresie srdcovej nedostatočnosti po infarkte myokardu, pri liečení díabetickej neuropatie, glaukómu, gastrointestinálnych ochorení, ako aj ochorení močového mechúra. Ďalšie možné terapeutické oblasti sú v patente EP 502314 B 1, na ktorý sa na tomto mieste referenčné odvoláva.Počas syntézy telmisartanu sa ako záverečný krok syntézy vykonáva zmydelňovanie terc-butylesteru vzorca (II) podľa schémy l.Zodpovedajúci experimentálny pracovný návod, ktorý sa dá uskutočniť v laboratómom meradle, sa nachádza v patente EP 502314 Bl. Ale aplikácia už známeho spôsobu prípravy v priemyselnom meradle sa prekvapujúco nedala vykonať bez problémov. Telmisartan syntetizovaný v priemyselnom meradle podľa schémy l sa po spracovaní ako produkt získa v takej forme, že na jeho konečné vyčistenie je potrebné pridat ďalší kryštalizačný krok. Počas uvedenej nevyhnutnej kryštalizácie morfológia vykryštalizovaného konečného produktu viedla k nepredvídaným ťažkostiam.Produkt získaný vo forme dlhých ihličiek možno ako tuhú látku len ťažko Filtrovať, premývat a izolovat, ďalej sa na začlenenie rozpúšťadla vyznačuje veľmi dlhým časom schnutia a počas vysýchania vytvára veľké, veľmi tvrdé hrudky. Rozdrvenim týchto hrudiek sa získa suchý prášok, ktorý má tendenciu nabijat sa elektrostatickým nábojom a prakticky nie je sypký.Uvádzané nevýhodne vlastnosti produktu sa počas priemyselnej prípravy zlúčeniny ukazujú ako mimoriadne rušivé, pretože umožňujú jej reprodukovateľnú pripravu vo väčšom množstve a vo vysokej čistote len za veľkých ťaž kostí alebo s použitím ďalších, technicky náročných prostriedkov.Úlohou súčasného vynálezu je preto pripraviť telmisartan v takej fonne, ktorá umožní syntézu, spracovanie, čistenie a izoláciu telmisartanu, pričom uvádzané nevýhody sa odstránia.Prekvapujúco sa zistilo, že telmisartan ako tuhá látka sa môže vyskytovať v rôznych kryštalických modifikáciách. Podľa spôsobu kryštalizácie sa dá prekonvertovať do rôznych polymorfných foriem A a B.Pri polymorfe A ide o tú dostupnú formu telmisartanu,ktorá podľa stavu techniky spôsobuje uvedené ťažkosti pri priemyselnej príprave, pripadne pri čistení, izolácii a sušení produktu.Podstatou vynálezu je preto polymorfná fomia B telmisartanu, ktorá nevykazuje takmer nijaký sklon k nabijaniu sa elektrostatickým nábojom, dá sa výborne odsávat, centrifugovať, premývat a sušit a je sypká aj bez drvenia.Príprava polymorfnej formy B telmisartanu sa podľa vynálezu uskutoční nasledovne.V aparatúre s miešadlom zodpovedajúcich rozmerov sa surový produkt telmisartanu (kryštalizovaný napríklad z dimetylfonnamidu, dimetylacetamidu a podobne) rozmieša voliteľne s 1 až 5 podľa hmotnosti, výhodne s 3 podľa hmotnosti aktívneho uhlia v rozpúšťacej zmesi pozostávajúcej z vody, kyseliny mravčej a z vhodného organickćho rozpúšťadla a následne sa rozpustí pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote 50 až 90 °C, výhodne pri teplote 60 až 80 °C.Dôležité podľa vynálezu je použitie rozpúšťacej zmesi skladajúccj sa z kyseliny mravčej a vody s organickýrn rozpúšťadlom, ktoré podľa vynálezu musí spĺňať nasledujúce kritériá. So zmesou vody a kyseliny mravčej musí byt schopné vytvárať roztok. Proti zmesi kyseliny mravčej a vody musí byt chemicky značne inertné a zo zmesi kyseliny mravčej a vody sa musí dat oddeliť destiláciou. Môžu sa použit organické estery karboxylových kyselín, ketóny alebo étery. Ako priklad sa uvádza acetón, metyletylketón,metylacetát, etylacetát, etylformiát, etylénglykoldimetyléter alebo tetrahydrofurán. Podľa vynálezu je výhodný acetón,metyletylketón, metylacetát, etylacetát, THF, osobitne výhodný je etylacetát.Rozpúšťacia zmes by podľa vynálezu mala na l mol telmísartanu pozostávat z 0,3 až 0,7 l vody, 10 až 15 mol kyseliny mravčej a 0,3 až 0,9 l organického rozpúšťadla. Výhodnýjc pomer 0,4 až 0,6 l vody, ll až 13 mol kyseliny mravčej a 0,4 až 0,7 organického rozpúšťadla na l mol telmisartanu. Osobitne výhodný je pomer približne 0,5 l vody, približne 11,5 až 12 mol kyseliny mravčej a približne 0,5 lorganického rozpúšťadla na l mol telmisartanu.Podľa vynálezu sa získaný roztok po ohriatí uvedenom na začiatku prefiltruje a premyje sa zmesou uvedeného organickćho rozpúšťadla a kyseliny mravčej. Premývací roztok môže obsahovat 0,3 až 1,0 mol, výhodne 0,4 až 0,6 mol, osobitne výhodne 0,5 mol kyseliny mravčej na l mol telmisartanu. Množstvo premývacieho roztoku sa stanovuje prirodzene z množstva rozpusteného telmisartanu. Podľa vynálezu sa na l mol telmisartanu použije 0,1 až 0,4, výhodne 0,l 5 až 0,3, osobitne výhodne 0,2 l organického rozpúšťadla.Po dodatočnom premytí filtračněho zvyšku s opísanýnn premývacím roztokom sa za súčasného pridania vody organické rozpúšťadlo podľa možnosti oddestiluje úplne. Tep SK 285429 B 6lota sa pritom udržuje v rozpätí medzi 60 až 100 °C, výhodne medzi 70 až l 00 °C. Celkové množstvo pridanej vody zodpovedá V podstate celkovému množstvu oddestilovaného rozpúšťadla. Podľa vynálezu je žiaduce prakticky úplné oddestilovanie organickćho rozpúšťadla. Podľa toho sa destilácia uskutočňuje do tej miery, aby sa aj voda, čiastočne azeotropná, oddestilovala. Oddestilované organické rozpúšťadlo možno, voliteľne po oddelení vodnej fázy, použiť opäť v následných reakciách.Na vyzrážanie polymorfy B telmisartanu sa následne ochladí na teplotu V rozpätí 15 až 60 °C, výhodne na 20 až 30 °C, a vyzráža sa pomocou zásady. Množstvo použitej zásady závisí od rrmožstva použitej kyseliny mravčej. Výhodne sa použije o 0 až 2 mol menej zásady, ako je obsah kyseliny mravčej. Osobitne výhodne sa použije o 0,3 až 1,5 mol menej zásad,y ako je obsah kyseliny rnravčej. Najvýhodnejšie sa pridá o 0,5 až l mol menej zásady, ako je obsah kyseliny mravčej. Ako zásady prichádzajú úvahy vodné roztoky hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu litneho alebo amoniaku. Ďalej sa môžu uplatniť vhodné organické zásad,y ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín alebo aj DBU (diazabicykloundekén). Ako zásady sú osobitne výhodné uvedené vodné roztoky hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lítneho alebo amoniaku, z ktorých vodné roztoky amoniaku majú osobitný význam.Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuší sa obvyklým spôsobom vo vákuu pri 120 až 125 °C.Vzorka odobratá priamo po odstredeni a usušená v laboratóriu ako tenká vrstva v exsikátore vykazuje typicky obsah 95 až 99 kryštalickej modifikácie B.Po odstredeni sa produkt v závislosti od teploty, pl-I,času státia a obsahu vody začne až do ukončenia sušenia čiastočne menit na modifikáciu A. V priemyselnom meradle sa preto po vysušení ziska pomer formy A k forme B v najlepšom pripade približne 10 90, ale aj pomer 6040.Ale taký nízky obsah formy B zaručuje pri priemyselnej príprave aj požadované pozitívne vlastnosti produktu(napríklad nepatmú tendenciu k elektrostatickému nabitiu,nepatmú tendenciu k tvorbe chuchvalcov, sypkosť, atdĺ). Dôležité podľa vynálezu pri uvedenom postupe kryštalizácie je to, že najprv vzniká iba fonna B s Charakteristickým makroskopickým tvarom kryštálov. Tento makroskopický tvar kryštálov ostáva v podmienkach sušenia do značnej miery zachovaný aj napriek čiastočnej mikroskopickej zmene tvaru na tvar A.Ďalším veľmi výhodným aspektom spôsobu prípravy podľa vynálezu je pri uvedenom spôsobe vysoký výťažok v čase a priestore, ako aj vysoký výťažok čistého produktu telmisartanu, ktorý možno vyizolovať takmer kvantitatívne.Telmisartan formy A získaný spôsobom prípravy známym podľa stavu techniky sa odlišuje od telmisartanu dostupného podľa vynálezu, ktorý sa vyznačuje obsahom polymorfnej formy B výhodnými vlastnosťami produktu uvedcnými skôr. Ďalšie odlišnosti budú opísané neskôr.Telmisartan formy A kryštalizuje vo forme dlhých, prípadne tenkých ihličiek, ktoré sú do seba vzájomne zachytene ako plst. Kryštalická modifikácia telmisartanu formy B vytvára veľmi kompaktné, kockovite až guľovité kryštály,ktoré sa vyznačujú sypkosťou ako piesok alebo ako silikagél.Obe polymorfné formy A a B telmisartanu sa od seba výrazne odlišujú v teplote topenia. Forma B sa topí pri teplote 183 i 2 °C (stanovené prostredníctvom DSC), forma A pri teplote 269 i 2 °C (stanovené prostredníctvom DSC). Po roztopení forma B telmisartanu s nižšou teplotou topenia opät kryštalizuje ako forma A. Toto sa prejavuje naprí klad v tom, že po endoterrnickom maxime pri teplote 183 i 2 °C stanovenom prostredníctvom DSC nasleduje charakteristické exoterrnické maximum, ktoré odráža kryštalizáciu topeniny fonny B na formu A s vysokou teplotou topenia. Diagramy DSC (DSC differential scanning calorimetry diferenčná skenovacia kalorimetria) získané systémom Mettler DSC-20, TA 8000 sú uvedené na obrázku.Polymorfy A a B sa od seba odlišujú aj svojím IR spektrom. Na základe tohto rozdielu sa IR spektroskopia dá voliteľne použiť po vysušení aj na kvantitatívne stanovenie pomerov oboch kryštalických modiflkácií v koncovom produkte, Čistý polymorf A má v IR spektre charakteristický prúžok pri 815 cm. Pri polyrnorfe B je tento výkyv posunutý na 830 cm. Pretože oba tieto charakteristické prúžky polymorfu A a B sú od seba dostatočne oddelené, sú na uvedené kvantitatívne stanovenie pomeru oboch kryštalických modifikácií osobitne vhodné.IR spektroskopická charakterizácia oboch polymorfných foriem A a B sa uskutočnila pomocou spektrometra Nicolet FTIR Spectrometer Magna - IR 550 v KBr (2,5 mol na 300 mg KBr softvérový balík Nicolet OMNIC,verzia 1.20).Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu spôsobov čistenia a kryštalizácie uskutočnených exempláme na prípravu polymorfnej formy B telmisartanu. le potrebne chápať ich ako možné, exempláme uvádzané návody bez toho, že by obmedzovali obsah vynálezu.Prehľad obrázkov na výkreseNa obrázku sú znázomené diagramy DSC - diferenčnej skenovacej kalorimetrie, získané systémom Mettler DSC-20, TA 8000 pre polymorf A, polymorf B a zmes obsahujúcej 30 fonny A a 70 formy B.Do 1200-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 205,6 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 6,2 kg aktíwieho uhlia,205,6 l vody, 211,6 kg kyseliny mravčej (99 až 100 -nej) a 205,6 l octanu etylnatého. Mieša sa približne 1 hodinu pri teplote 70 až 80 °C, preñltruje sa v ďalšom 1200-litrovom miešacom zariadení a premyje sa zmesou pozostávajúcou z 82,2 l octanu etylnatého a 9,2 kg kyseliny mravčej (99 až l 00-nej). Za súčasného pridania 308 l vody sa pri 80 až 100 °C oddestiluje približne 308 l rozpúšťadla. Potom sa zmes ochladí na 20 až 30 °C a pridaním 313 kg 25 -ného roztoku amoniaku sa produkt vyzráža. Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuši sa pri teplote 120 až 125 °C.Do 1200-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 185 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 5,6 kg aktívneho uhlia,185 l vody, 190,4 kg kyseliny mravčej (99 až 100 -nej) a 185 l tetrahydrofuránu. Mieša sa približne 1 hodinu pri teplote 60 až 70 °C, prefiltruje sa v ďalšom l 200-1 itrovom miešacom zariadení a premyje sa zmesou pozostávajúcou zo 74 l tetrahydrofuránu a 8,3 kg kyseliny rnravčej (99 až 100-nej). Za súčasného pridania 278 l vody sa pri 70 až100 °C oddestiluje približne 278 l rozpúšťadla. Potom sa zmes ochladí na 20 až 30 °C a pridaním 281,5 kg 25 ného roztoku amoníaku sa produkt vyzráža. Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 120 až 125 °C.Do lZOO-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 185 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 5,6 kg aktívneho uhlia,185 l vody, 190,4 kg kyseliny mravčej (99 až 100 -nej) a 185 l metyletylketónu. Mieša sa približne l hodinu pri teplote 60 až 70 °C, prefiltruje sa v ďalšom 1200-lítrovom miešacom zariadení a premyje sa zmesou pozostávajúcou zo 74 l metyletylketónu a 8,3 kg kyseliny mravčej (99 až 100 -nej). Za súčasného pridania 278 l vody sa pri 80 až 100 °C oddestiluje približne 278 l rozpúšťadla. Potom sa zmes ochladí na 20 až 30 °C a pridaním 281,5 kg 25 -neho roztoku amoniaku sa produkt vyzráža. Vyzrážaný produkt sa odstredi, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 120 až 125 °C.Do l 200-litrověho miešacieho zariadenia sa pridá 150 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 7,5 kg aktívneho uhlia,750 l etanolu a 30 kg 25 -ného vodného roztoku amoniaku. Mieša sa približne l hodinu, preñltruje sa v ďalšom 1200-litrovom miešacom zariadení a premyje sa 150 l etanolu. Zmes sa ohrieva na 70 až 80 °C, pridá sa 35 kg ľadovej kyseliny octovej a mieša sa ešte 1,5 až 2 hodiny pri 75 až 80 °C. Potom sa zmes ochladí na 0 až 10 °C a mieša sa ešte raz 2 hodiny. Vyzrážaný produkt od odstredí, premyje sa s 3001 etanolu a 3001 vody a vysuší sa pri 70 až 90 °C.Telmisartan vzniká počas spôsobu prípravy podľa vynálezu na základe čiastočného prekonvertovania polymorfnej formy B na polymorfnú formu A počas sušenia ako čistá látka v zmesi dvoch polymorfných foriem. Toto však nemá žiaden vplyv na vlastnosti liečiva, pretože napríklad v rámci prípravy telmisartanových tabliet sa zmes polymorfných foriem A a B rozpustí v roztoku 0,1 N NaOH a vysušením sa prekonvertuje na homogénny a úplne amorfný granulát, ktorý sa následne spracuje na tablety. Ďalšie podrobné údaje ohľadne použitia produktov podľa vynálezu na prípravu lieku sú uvedené v EP 502314 B 1, na ktorý sa na tomto mieste odkazuje.1. Polymorfná kryštalická modiñkácía B telmisartanuvzorca (l) Mo v-CĽVF GL NH (l), vyznačujúca sa tým, že vykazuje endotennické maximum pri teplote 183 i 2 °C, ktoré sa vysky tuje pri termickej analýze prostredníctvom diferenčnej skenovacej kalorimetrie.2. Telmisartan vzorca (I), v y z n a č uj ú ci s a t ý m , že obsahuje polymorfnú kryštalickú modifikáciu B podľa nároku l.3. Spôsob prípravy telmisartanu podľa nároku l alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce krokya) telmísartan sa rozmieša, ohríeva v zmesi rozpúšťadla pozostávajúceho z vody, kyseliny mravčej a s ním miešateľného organíckého rozpúšťadla, ktoré je vybrané z organických esterov karboxylových kyselín, ketónov alebo éterov, a získaný roztok sa následne preñltruje, b) organické rozpúšťadlo, volíteľne za súčasného pridania vody sa oddestiluje, c) telmisartan formy B sa zo zostávajúceho roztoku vyzráža pridaním zásady, ad) vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje a vysuší.4. Spôsobpodľanároku 3, vyzn ačuj ú ci s a t ý m , že ako organické rozpúšťadlo sa použijú organické estery karboxylových kyselín, ketóny alebo étery.5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, v y z n a č u j ú ci s a tý m , že ako organické rozpúšťadlo sa použije acetón, metyletylketón, metylacetát, etylacetát, etylformiát, etylénglykoldímetyléter alebo tetrahydrofurán.6. Spôsob podľa nároku 3, 4 alebo 5, v y z n a č u j ú ci s a tý m , že ako organické rozpúšťadlo sa použije acetón, metyletylketón, metylacetát, etylacetát alebo tetrahydrofurán.7. Spôsob podľa nároku 3, 4, 5 alebo 6, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že ako organické rozpúšťadlo sa použije etylacetát.8. Spôsob podľa nároku 3, 4, 5, 6 alebo 7, v y z n a č uj ú c i s a tý m , že ako zásada sa použije amoniak, 9. Použitie telmisartanu podľa nároku l alebo 2 na pripravu lieku.