Farmaceutický prípravok na vonkajšie použitie a spôsob jeho výroby

Číslo patentu: 282261

Dátum: 12.11.2001

Autori: Möller Torsten, Hesse Ernst, Eisenreich Volker, Hantich Gerhard

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický prípravok na vonkajšie použitie obsahuje aspoň jeden tekutý lipid, minimálne jednu účinnú látku, ktorá je rozpustná aspoň v jednom z tekutých lipidov a je resorbovaná pokožkou, a gél obsahujúci vodu, ktorý tvorí hlavnú zložku prípravku, pričom aspoň jeden tekutý lipid a aspoň jedna účinná látka sú zapracované do gélu a prípravok neobsahuje v podstate žiadne emulgátory a pevné častice okrem gélotvorného prostriedku potrebného na vytvorenie vodu obsahujúceho gélu. Všetky účinné látky sa v prípravku nachádzajú v rozpustenej forme, pričom aspoň jedna z nich je rozpustená v tekutom lipide a tento lipid obsahujúci v sebe rozpustenú účinnú látku ako vnútornú fázu je zapracovaný do vodu obsahujúceho gélu ako vonkajšia fáza. Prípravok neobsahuje tiež žiadne povrchovo aktívne látky. Spôsob prípravy takýchto farmaceutických prípravkov na vonkajšie použitie predpokladá, že aspoň jedna z účinných látok resorbovateľných pokožkou je rozpustená (podľa možnosti v koncentrovanej forme) v lipide a tento roztok je potom zapracovaný ako vonkajšia fáza do hydrogélu, pričom hydrogél tvorí hlavnú zložku celého prípravku.

Text

Pozerať všetko

PRIEMYSELNÉHO VLASTNÍCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKYDátum podania prihlášky 14. 3. 1996Vestník ÚPV SR č. 12/2001Číslo priorítnej prihlášky A 475/95Dátum podania prioritnej prihlášky 17. 3. 1995Krajina alebo regionálna organizácia priority ATDátum zverejnenia prihlášky 14. l. 1998 Vestník UPV SR č. 01/1998Majiteľ Gebro Pharma GmbH, Fieberbrunn, ATPôvodca Eisenreich Volker, Fieherbrunn, AT Hantich Gerhard, Kitzbühel, AT Hesse Ernst, Fieberbrunn, AT Müller Torsten, Altenmarkt an der Alz, DENázov Farmaceutický prípravok na vonkajšie použitie a spôsob jeho výrobyFarmaceutický prípravok na vonkajšie použitie obsahuje aspoňjeden tekutý lipid, minimálne jednu účinnú látku, ktorá je rozpustná aspoň vjednom z tekutých lipidov aje resorbovaná pokožkou, a gél obsahujúci vodu, ktorý tvorí hlavnú zložku prípravku, pričom aspoň jeden tekutý lipid a aspoň jedna účinná látka sú zapracované do gélu a prípravok neobsahuje v podstate žiadne emulgátory a pevné častice okrem gélotvorného prostriedku potrebného na vytvorenie vodu obsahujúceho gélu. Všetky účinné látky sa v prípravku nachádzajú v rozpustenej forme, pričom aspoň jedna z nich je rozpustení v tekutom lipide a tento lipid obsahujúci v sebe rozpustenú účinnú látku ako vnútomú fázu je zapracovaný do vodu obsahujúceho gélu ako vonkajšia fáza. Prípravok neobsahuje tiež žiadne povrchovo aktívne látky. Spôsob prípravy takýchto farmaceutický/ch prípravkov na vonkajšie použitie predpokladá, že aspoň jedna z účinných látok resorbovateľných pokožkou je rozpustená (podľa možnosti v koncentrovanej forme) v lipide a tento roztok je potom zapracovaný ako vonkajšia fáza do hydrogélu, pričom hydrogél tvori hlavnú zložku celého prípravku.Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/AT 96/00048Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT WO 96/29056Vynález sa týka farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie a spôsobu jeho prípravy. Vynález sa vzťahuje na povrchovo aplikovateľný farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje minimálne jeden lipid v kvapalnom stave, minimálne jednu farmaceutický účinnú látku, ktorá je rozpustná aspoň v jednej z kvapalných lípidických zložiek a ktorá bude resorbovaná pokožkou, a vodu obsahujúci gél,ktorý je hlavnou zložkou prípravku a do ktorého je zapracovaný minimálne jeden lipid a minimálne jedna účinná látka. Prípravok v podstate neobsahuje emulgátory a tuhé častice s výnimkou gélotvomého prostriedku potrebného na tvorbu gélu obsahujúceho vodu.Pod termínom vodu obsahujúci gél sa rozumie polotuhý tvarovo stabilný hydrogél, ktorý sa pripravuje zapracovaním jedného alebo viacerých gélotvomých látok (často označovaných aj ako zahusťovadlá) do vody.Takýto farmaceutický prípravok je už známyKonvenčné polotekutć formy farmaceutických prípravkov určených na vonkajšie použitie zahŕňajú predovšetkým hydrogćly, resp. lipogély, emulzie, masti a lipozomálne prípravky. Používanie týchto konvenčných prípravkov je obyčajne spojené s rômymi nevýhodami, ako napr. hydrogély často vysušujú pokožku, čo je spôsobené typickým vysokým obsahom prchavých organických rozpúšťadiel,hlavne alkoholov. Emulzie majú nezanedbateľný alergogénny potenciál vďaka obsahu emulgačných činidiel, čo môže vyvolávať podráždenie pokožky. Masti, resp. lipogély majú obyčajne príliš mastný základ, čo spomaľuje ich vstrebávanie do pokožky a môže spôsobovať nepríjemné znečistenie okolia (napr. ošatenia) mastnotou. Lipozomálne prípravky sú limitované relatívne obmedzenou objemovou kapacitou lipozómov ako nosičov.Na druhej strane je povrchová aplikácia výhodná pre množstvo farmakologicky účinných látok. Platí to napr. pre antireumatiká, lokálne anestetiká, antialergiká, látky stimulujúce prekrvenie, atď. Z uvedených dôvodov však nie je jednoduché zakomponovať účinnú látku do nosiča, ktorý by mal zároveň priaznivé farmaceutické a kozmetické vlastnosti. V tejto súvislosti musí byť napríklad zabezpečené uvoľňovanie účinnej látky z liečiva (kde je väčšinou požadovaná dostatočná rýchlosť), ako aj stabilita účinnej látky a samotnej komplexnej formy liečiva. Medzi ďalšie požiadavky patria pohodlná aplikácia, rýchle vstrebanie do pokožky a zabránenie podráždenia pokožky.Spomínané ťažkosti sa vyskytujú vo veľkej miere napr. pri nesteroidnom antireumatiku ibuprofen, keďže táto účinná látka má výraznú tendenciu kryštalizovať aj z organických médií. Preto už bolo navrhované, aby sa toto liečivo zapracovalo do vhodnej matrice. Na tento účel sa dajú využiť napr. benzylalkohol (GB-A 2 236 250) alebo mentol(W 0 91/04733). Takto spracované druhy liečiv však tiež nie sú úplne vyhovujúce z hľadiska uvedených problémov. Podobné problémy sa vyskytujú aj pri už skôr spomínanom farrnaceutickom prípravku na vonkajšie použitie (DE-A 3 336 047), ktorý okrem iných účinných látok obsahuje aj ibuprofen. V spomínanom prípravku je táto účinná látka nasadená v kombinácii s prchavým, vo vode rozpustným alkoholom, vodou, v daných podmienkach emulgovateľným lipidom a gélotvomou zložkou tvoriacou stavebnú kostruZ toho všetkého vyplýva potreba vytvorenia farmaceutického prlpravku na vonkajšie použitie, ktorý by nemal opísané nevýhody, vyznačoval sa univerzálnym využitím a podľa potreby by umožňoval efektívnu terapiu bez zvýšenia hladiny cudzorodých látok v krvi. Nový prípravok by mal predovšetkým zabezpečiť, aby farmaceutický účinná látka bola síce z prípravku po aplikácii ľahko uvoľňovaná(kvôli rýchlej resorpcii kožou), ale na druhej strane je požadované, aby bola táto látka v liečebnom prípravku stabilná a nepodliehala rekryštalizácii. Ako bolo už predtým spomenuté, medzi ďalšie požiadavky patril absencia vysušovania a dráždenia pokožky prípravkom.Podstata farmaceutického prípravku na vonkajšie použitie, ktorý obsahuje minimálne jeden tekutý lipid, minimálne jednu farmaceutický účinnú látku, ktorá je rozpustná v aspoň jednom tekutom lipide a je resorbovaná pokožkou,a gél obsahujúci vodu, ktorý tvorí hlavnú zložku prípravku,pričom sú minimalne jeden lipid a jedna účinná látka zapracované do gélu a prípravok v zásade neobsahuje emulgátory a tuhé stavebné zložky s výnimkou gélotvorného prostriedku potrebného na tvorbu gélu obsahujúceho vodu,spočíva v tom, že všetky účinné látky sa vyskytujú v rozpustenej forme, pričom aspoň jedna účinná látka je prítomná vo forme rozpustnej v tekutom lipide a tento lipid obsahujúci rozpustenú aktívnu látku je samotný zapracovaný do gélu obsahujúceho vodu ako vonkajšia fáza.Ako tekutý lipid sa použije ricínový olej a/alebo mandlový olej, a /alebo sezamový olej, a/alebo triglycerídy so stredne dlhými reťazcami, a/alebo zmesi týchto látok.Farmaceutický prípravok obsahuje ako gél hydroxyetylcelulózu a/alebo hydroxypropylcelulózu, a/alebo polyakrylát.Farmaceutický prípravok ďalej obsahuje až 90 hmotnostných vody vzhľadom na celkové množstvo.Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu minimálne jedna z jeho aktívnych látok sa nachádza rozpustenú v lipide vo vysokej koncentrácii, resp. je ako presýtený roztok v tomto lipide.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu farmaceutický prípravok obsahuje ešte aspoň jednu účinnú látku nerozpustenú v lipide, a to hlavne vo forme rozpustenej vodu obsahujúcej gélovej fáze.Výhodne farmaceutický prípravok obsahuje ako účinnú látku ibuprofén, najmä S()-ibuprofén.Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu farmaceutický prípravok obsahuje aspoň ako jednu účinnú látku nesteroidné antireumatikum, napr. diklofenak, ketoprofén, piroxikam, indometacín, kyselinu íluenamínovú, felbinak, hydroxyetylsalicylát, etofenamát, naproxén.Podľa ďalšieho uskutočnenia vymálezu obsahuje farmaceutický prípravok aspoň ako jednu účinnú látku prednizolón, fluokortolon, triamcinolon, hydrokortizón, kyselinu fusidínovú, klotrimazol, ciclopiroxolamín, tolnaltát, amfotericín B, ditranol, vitamín A, vitamín E, benzoylperoxid,hexetidín, estradiol, buxefamalc, polidokanol, benzylester kyseliny nikotínovej, etylénglykolmonosalicylát.Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia vynálezu obsahuje farmaceutický prípravok aspoň ako jednu účinnú látku gentamycín, neomycín, bacitracín, klindamycín, erytromycín, aciclovírus, vidarabín, dexpantenol, alantoín alebo hirudín.Podstatou vynálezu je aj spôsob prípravy farmaceutických prípravkov na vonkajšie použitie, ktorý spočíva vtom, že aspoň jedna účinná látka ľCSOÍĎOVBÍBľHŘ pokožkou sa rozpustí v lipide, predovšetkým vo vysokokoncentrovanej forme, a tento roztok sa potom zapracuje ako vonkajšia fáza do hydrogélu, pričom hydrogél tvorí hlavnú súčasť celého prípravku.Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálczu sa účinná látka v lipide rozpustí za zahriatia a tento roztok sa pred zapraoovaním do gélu ochladí.Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu rozpúšťanie účinnej látky v lipide prebieha, až kým sa nedosiahne presýtený roztok.Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa roztok zapracuje do gélu pomocou miešania, až po dosiahnutie požadovaného stupňa disperzie.Vo vynáleze sú tieto požiadavky vyriešené tým, že všetky účinné látky sú v rozpustenej forme, pričom prinajmenšom jedna z nich je rozpustená v tekutom lipide a že tento lipid obsahujúci rozpustenú účinnú zložku je zapracovaný do gélu ako vnútomá fáza a prípravok tak v podstate neobsahuje povrchovo aktívne látky. Tento dnih prípravku je možné označiť m dísperzný gél. Predstavuje dvojfázový systém, v ktorom je vo vodnej gélovej fáze rovnomeme rozdelená lipidovú fáza. V tejto lipidovej fáze sú rozpustené jedna alebo viaceré účinné látky, čo prináša zlepšenie ich penetračných vlastností. Ďaľšou z výhod v porovnaní s konvenčnými formami aplikácie dermálnych prípravkov je skutočnosť, že na mieste účinku sa dajú dosiahnuť výrazne vyššie koncentrácie účinných látok. Toto je možné vysvetliť tým, že - v porovnaní napr. s emulziami alebo masťami - je v prípravkoch opísaných v tomto vynáleze potrebný výrazne nižší podiel lipidov. Pri rovnakej koncentrácii účinnej látky (vzhľadom na celý prípravok) je v tomto prípade po aplikácii na pokožku a po odparení vonkajšej vodnej fázy účinná látka podstatne koncentrovanejšia ako pri konvenčných dvojfázových systémoch. V súlade s l. Fickovým zákonom difúzieje potom účinná látka vo väčšej miere k dispozícii na resorpciu. Ako príklady účinných látok rozpustných v lipidoch, ktoré je možné využiť v opísanom systéme, sú prednizolón, fluokortolon,triamcinolon, hydrokortizón, kyselina fusidínová, klotrimazol, ciclopiroxolamín, tolnaítát, amfotericín B, ditranol,vitamín A, vitamín E, benzoylperoxid, hexetidín, estradiol,bufexamak, diklofenak, ketoprofén, piroxikarn, indometacín, kyselina flufenamlnová, felbinak, hydroxyetylsalicylát,etofenamát, naproxćn, polidokanol, benzylester kyseliny nikotínovej alebo etylénglykolmonosalicylát, ale predovšetkým nesteroídové antíreumatikum íbuprofén (hlavne S()-ibuprofén, ktorý môže byť dodávaný v komerčne dostupných farmaceutických prípravkoch aj s malým podielom R(-)-ibuprofénu). Nevýhodou pri posledne uvedenej účinnej látky, ako aj pri iných látkach použiteľných v prípravku podľa tohto vynálezu, je zlá rozpustnosť a tendencia rekryštalizovať aj z viacerých organických médií. K našemu prekvapeniu sa ukázalo, že podobne citlivé účinné látky, a hlavne S()-ibuprofén, ktorý má v porovnaní s racemizovaným ibuprofénom dvojnásobne vyšší analgetieký,resp. protizápalový účinok, tvorí s lipidmi veľmi stabilné roztoky. Stabilita týchto roztokov umožňuje ich zapracovanie do hydrogélu ako vnútomej fázy (t. j. fázy obsahujúcej účinnú látku) vo forme podstame väčších kvapiek dokonca aj v porovnani s bežnými emulziami bez rizika rekryštalizácie. Veľkosť týchto dispergovaných kvapiek tekutých lipidov obsahujúcich jednu, resp. viaceré účinné látky môže dosahovať až 60 m, naproti tomu bežná veľkost kvapiek emulzie v dermatologických prípravkoch je rádovo v nanometroch.Vynález navyše umožňuje vniesť do prípravku jednoduchým spôsobom jednu alebo viaceré účinné látky v lipidovej fáze vo vysoko koncentrovanej forme, dokonca až vo forme presýteného roztoku.Vďaka tomu, že farmaceutické prípravky pripravené podľa tohto vynálezu v zásade neobsahujú emulgátory,dajú sa vylúčiť negatívne vplyvy (alergogénny potenciál). Podobne prípravky neobsahujú povrchovo aktívne látky a tuhé častice, pretože všetky aktívne látky sa v prípravku nachádzajú v rozpustnej forme a prítomný lipid (resp. lipidy) je v tekutej forme. Vodu obsahujúci gél, ktorý tvorí vonkajšiu fázu, je polotekutý a okrem tuhého zahusťovacieho prostriedku neobsahuje žiadne tuhé častice.Tým, že lipid (obsahujúci rozpustenú účinnú látku) je samotný zapracovaný do gélu bez zmeny svojho charakteru(napr. vytvorením emulzie pridaním vody, W 0 93/ 18752),odpadajú dodatočné pracovné kroky potrebné na zmenu lipidu a s tým spojené dodatočné náklady.Pri dodržaní výhodného postupu, ktorý je predmetom vynálezu, neobsahuje farmaceutický prípravok v podstate žiadne prchavé organické rozpúšťadlá a/alebo žiadne prchavé nižšie alkanoly, a/alebo žiadne pomocné rozpúšťadlá miešateľne s vodou, ako napr. propylénglykol, glycerín alebo nízkomolekulové kvapalné polyoly, resp. polyetylénglykol.Výraz v podstate neobsahujú má vyjadrovať, že mínimálne množstvá spomínaných prisad, napr. alkohol, sú prípustné, pokial podstatným spôsobom neovplyvňujú uvedené významné galenické výhody farmaceutických prípravkov, ktoré sú predmetom vynálezu, Absencia spomínaných prísad umožňuje výrobu hypoalergénnych prípravkov a zároveň sa zvýrazňujú už spomínané priaznivé vlastnosti. Napriek tomu, že v prípravkoch nie sú používané prchavé organické rozpúšťadlá, aplikácia prípravkov nie je spojená s nepríjemnými pocitmi a neprichádza k prílišnému premasteniu pokožky. Je to zrejme spôsobené vlastnosťami gélu, ktorý obsahuje danú účinnú látku v lipide. V rámci vynálezu sa javí ako výhodný aj vysoký obsah vody v prípravku, ktorý môže byť až 90 hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť. Napriek tomuto vysokému obsahu vody sa pri predmetných prípravkoch prejavujú dobré premasťujúce vlastnosti, t. j. gél je pokožkou veľmi rýchlo absorbovaný a vyvoláva u pacientov príjemný pocit. Hodnota pH prípravku môže byť bez akýchkoľvek problémov nastavená na fyziologickú oblasť, t. j. medzi 5 a 6.Aj pri úplnej absencii emulgátorov a povrchovo aktívnych látok je disperzný systém tvorený hydrogélom a lipidom obsahujúcim účinnú látku v každom ohľade prekvapujúco stabilný.Požiadavkám kladeným na kvapalnú lipidovú fázu v rámci vynálezu vyhovuje množstvo prírodných a umelých tukov, resp. olejov, predovšetkým ricínový olej a/alebo mandľový olej, a/alebo sezamový olej, a/alebo triglyceridy so stredne dlhými reťazcami, a/alebo zmesi tvorené týmito látkami.Na prípravu bezalkoholového gélu môžu byť využité mnohé už známe gélotvomé látky, ako napr. hydroxyetylcelulóza a/alebo hydroxypropylcelulóza, a/alebo polyméry kyseliny akrylovej, ktoré sú známe napr. pod registrovanou obchodnou značkou Carbopol.Ako už bolo spomínané, vysoký obsah vody V prípravku (až po 90 hmotn. ) je výhodný. Pritom napriek nadbytku vody, v ktorej je účinná látka nerozpustná, neprichádza k vykryštalízovaniu tejto látky v géli.Pri prípravku opísanom v rámci vynálezu je tiež možné okrem v lipide rozpustenej účinnej látky, resp. viacerých účinných látok pridať do prípravku aj aspoň jednu účinnúlátku, ktorá bude V géli prítomná nie v lipidovej fáze, ale ako zložka rozpustená vo vodnej gélovej fáze. To umožňuje nasadiť V prípravku okrem V tukoch rozpustných liečiv aj vo vode rozpustnć účinné látky. Aj pri týchto dodatočných účinných látkach je pritom možné využiť pozitívne vlastnosti disperzných gélov, t. j. dobrý účinok na pokožku,Vhodné premasťovanie, rýchle vstrebávanie a kozmeticky príjemný pocit. Ako príklad na takéto Vo vode rozpustné účinné látky možno uviesť gentamycín, neomycín, bacitracín, klindamycín, erytromycín, aciklovírus, Vidarabín, dexpantenol, alantoín alebo hirudín. Samozrejme je možné do prípravku začleniť viaceré aktívne látky s rôznym stupňom rozpustnosti v olejovej fáze, ako aj - ako už bolo spomínané - aj vo vodnej fáze.Vo vynáleze opisaný postup na prípravu farmaceutických prípravkov na vonkajšie použitie s vlastnosťami charakterizovanými sa vyznačuje tým, že minimálne jedna účinná látka absorbovaná pokožkou je rozpustená V lipide V čo najvyššej koncentrácii. Tento roztok je potom ako vnútomá fáza zapracovaná do hydrogćlu ako vonkajšej fázy,pričom hydrogél tvorí podstatnú časť prípravku. Jednotlivé kroky pracovneho postupu nie sú pritom mimoriadne náročné a môžu byť vykonávané na bežných prístrojoch. Proces rozpúšťania prebieha podľa potreby pri zahriatí, ochladený roztok sa potom zapracuje do hydrogélu. Zahriatie by malo byť iba mierne, aby sa stimulovalo rozpustenie účinnej látky, resp. viacerých účinných látok V lipide resp. V kombinácii lipidov. Zahriatie by nemalo byť príliš vysoké,aby sa predišlo tepelnému poškodeniu hlavne u účinných látkach.Zapracovanie roztoku do gélu prebieha za miešania až kým sa nedosiahne želaný stupeň disperzie, podľa potreby v konvenčných kotloch, resp. iných zariadeniach na prípravu mastí (napr. výrobky ñriem Fryma, Brogli, Suter). Stupeň disperzie, resp. veľkosť tukových a olejových častíc obsahujúcich účinnú látku je určený predovšetkým voľbou disperznćho prístroja. Prístroje s vysokými otáčkami (homogenizátory) produkujú častice s veľkosťou do 15 m,kým jednoduché miešanie prístroje (napr. lopatkove miešadlá) kvapky s veľkosťou do 60 m.V gćli dispergované lipidové častice obsahujúce účinnú látku majú spravidla guľovitý tvar, preto ich ďalej budeme označovať ako liposféry.Farmaceutický prípravok na vonkajšie použitie vo forme opísanej v tomto vynáleze sa hodí predovšetkým na prípravu derrnatologických liečiv alebo liečiv s protizápalovým účinkom, hlavne antireumatík. Okrem toho sa postup môže využívať na výrobu prípravkov na liečenie rán,hypoalergćnnej kozmetiky, hypoalergénnych derrnatologických liečiv, dermálnych vitamínových preparátov, prípravkov proti akné, antimykotík, antibiotík, antipsoriatík,kortikoidných prípravkov a prípravkov proti svrbeniu, ako aj prípravkov obsahujúcich ibuprofen (prednostne S()-ibuprofćn) ako účinnú látku na liečenie neurodermatitíd.V ďalšej časti bude vynález bližšie opísaný pomocou konkrétnych príkladov.150,0 g S()-ibuprofćnu sa za zahrievania rozpustí v 300,0 g ricínovćho oleja tak, aby bola vylúčená tvorba kryštálov. Ochladený Vysokokoncetrovaný roztok sa vmieša do 2650 g 1 °/o-ľíćl 10 polyakrylátovćho gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 940 NF) pomocou laboratómeho prístroja na miešanie mastí (firma HaagenRinau) bez použitia homogenizátora. Hodnota pH takto spracovanćho gélu je 5,5. Priememá veľkosť častíc - li posfćrje 20 - 30 m.7,5 kg S()-ibuprofénu sa za zahrievania rozpustí v 15 kg triglyceridov so stredne dlhými reťazcami (známych pod obchodným názvom Miglyol 812) pri vylúčení tvorby kryštálov. Ochladený vysokokoncetrovaný roztok sa následne vmieša do 277,5 kg l Vo-ného polyakrylátového gćlu(známeho pod obchodným menom Carbopol 940 NF) pomocou homogenizátora V zariadení na prípravu mastí(firma Brogli). Hodnota pH takto spracovanćho gélu je 5,5. Priememá veľkosť častíc -liposfćr je 5 až l 0 m.20,0 g fenylsalicylátu sa rozpustí v 100,0 g triglyceridov so strednou dĺžkou reťazcov (známych pod obchodným názvom Tegosoft CT) a vzniknutý roztok sa zapracuje pomocou homogenizátora do 880,0 g 1 Vo-ného polyakrylátového gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 980). Hodnota pH takto spracovaného gélu je 5,9. Priememá veľkosť častíc -liposfér je 5 až l 0 m.10,0 g acetátu vitamínu E sa rozpustí V 100,0 g neutrálneho oleja (známeho pod obchodným názvom Miglyol 8 l 2) a vzniknutý roztok sa zapracuje pomocou homogenizátora do 890,0 g 1 Vo-ného polyakrylátového gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 980). Hodnota pH takto spracovanćho gélu je 5,9. Príememá veľkosť častíc23,0 g benzylesteru kyseliny nikotínovej sa rozpustí v 117,0 g mandľového oleja a vzniknutý roztok sa zapraeuje pomocou homogenizátora do 860,0 g 1 Vo-ného polyakrylátového gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 980). Hodnota pH takto spracovanćho gélu je 5,85. Priememá veľkosť častíc -liposféŕ je 5 až l 5 m.20,0 g acetátu vitamínu E sa rozpustí v 100,0 g avokádového oleja a vzniknutý roztok sa zapracuje pomocou homogenizátora do 880,0 g 1 -ného polyalcrylátového gélu (známeho pod obchodným názvom Carbopol 980). Hodnota pH takto spracovaného gélu je 5,9. Priememá veľkosť častíc -liposfér je 5 až Sum5,0 g čistého hexedítínu sa rozpustí V 115,0 g triglyceridov so strednou dĺžkou reťazcov (známeho pod obchodným názvom Tegosoít CW), 15,0 g alantoínu sa spracuje s 35,0 g metylcelulózy (známej pod obchodným názvom Methocel E 10 MCR Premium) a 830,0 g Vody do hydrogćlu, pričom sa alantoín rozpustí. Obidve fázy sa spoja pomocou homogenizátora. Hodnota pH takto spracovaného gélu je 6,78. Priememá veľkosť častíc -liposfér je 15 až 20 m.5,0 g S()-ibuprofćnu sa za zahrievania rozpustia rozpustí V 10,0 g ricínovćho oleja tak, aby bola vylúčená tvorba kryštálov. Ochladený roztok sa ručne zapracuje do 85,0 g 5 -ného hydroxyetylcelulózovćho gélu (známeho pod obchodným názvom Tylose H 4000). Hodnota pH takto

MPK / Značky

MPK: A61K 9/16, A61K 9/06

Značky: spôsob, výroby, použitie, vonkajšie, farmaceutický, prípravok

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/5-282261-farmaceuticky-pripravok-na-vonkajsie-pouzitie-a-sposob-jeho-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prípravok na vonkajšie použitie a spôsob jeho výroby</a>

Podobne patenty