Použitie 5HT3 antagonistu na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie fibromyalgie

Dátum podania prihlášky 6. 4. 1995Vestník ÚPV SR č. 05/2001Číslo príolimej prihlášky 94068574Dátum podania prioritncj prihlášky 7. 4. 1994Krajina alebo regionálna organizácia priority GB(40) Dátum zverejnenia prihlášky 10. 12. 1997 ÚRAD Vestník UPV SR č. 12/97 pmEMYsELNÉHo (47) Dátum udelenia VLASTNÍCTV A a sprlstupnenia patentu verejnosti 7. 2. 2001 SLOVENSKEJ REPUBLIKY (62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(as) Člslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 95/0 l 264(87) Člslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 0 95/27490(54) Názov Použitie SHT antagonistu na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie ñhromyalgieOpisuje sa použitie SHT antagonistu na prípravu farmaceutickejzmesi na liečenie ñbromyalgie.Vynález sa týka nového použitia SHT antagonistov. Tieto zlúčeniny sa v tomto texte nazývajú zlúčeninami podľa vynálezu.SHT antagonisty sú skupinou zlúčením, ktoré blokujú SHT receptory. Ako príklady sa môžu uviesť zlúčeniny opísanć v belgických patentových spisoch 897117, 900425 a 901274. Tieto zlúčeniny sú v nich opísanć ako antagonisty 5 HT 3 receptora alebo antagonisty M receptora serotonínu(M receptory serotonlnu sú reklasifikované ako SHT, receptory).Ďalšia skupina zlúčenín podľa vynálezuje známa napríklad z európskych uverejnených prihlášok 13 l 38 A,200444 A a 2 l 4772 A a z britskej uvcrejnenej prihlášky 2153821.EP-A-498 466 opisuje 5-HT antagonisty a ich použitie na prípravu liečiva. Pre 5-HT 3 antagonisty z rôznych zdrojov sú opísanć rôzne použitia, napríklad EP-A-26 l 964 opisuje S-HT antagonisty, ktoré môžu byť použité na liečenie migrćny, bolesti hlavy a hístamínovej cefalalgie, bolesti trojklanného nervu, emćzy indukovanej protirakovinovýmí činidlami, arytmie, gastroíntestinálnych porúch a úzkosti. Ďalšími použitíami S-HT, antagonistov opísanými v literatúre sú viscerálna bolesť, vaskulárna bolesť hlavy, psychiatrické poruchy spôsobené stresom, depresie, poruchy vedomia, pocit vyradenosti zo spoločnosti, záchvaty paniky, agorafóbía, pľúcna embólia, nádcha alebo nosné poruchy vyvolané serotoninom, na zvýšenie pozomosti alebo na liečenie závislostí vyvolanej látkami spôsobujúcimi závislosť. Niektoré z nich sú komerčne zavedené na liečenie dávenia.Teraz sa s prekvapením zistila, že zlúčeniny podľa vynálezu dosahujú výrazné zlepšenie u pacientov trpiacich fibromyalgiou, ktorá spôsobuje závažné symptómy vrátane bolesti, ako aj funkčne a vegctatívne poruchy a pretrváva aj počas liečenia.Fibromyalgia (tiež známa ako ñbrozitída alebo celková tendomyopatia) je veľmi rozšíreným ochorením, ktoré je charakterizované bolesťami a stiahnutím rôznych miest pohybového ústrojenstva, najmä v miestach úponov šliach a puzdier šliach, ktoré sú veľmi citlivé na tlak, ďalej funkčnými a vegetatívnymi poruchami, ako aj psychopatologickými nálezmi, ako sú depresívne stavy a neurózy.Ako príklady funkčných príznakov sa môžu uviesť poruchy spánku, bolcstí hlavy, mígrćna, pocit guľovitého telesa, ťažkosti pri dýchaní a srdcové poruchy, gastrointestinálne poruchy a ťažkosti pri močení. Ako príklady vegetatívnych príznakov sa môžu uviesť studené končatiny, nadmemć potenie, sucho v ústach, dennatografia, stres, arytmia dýchania a ortostatickć problémy.Liečenie libromyalgie je veľmi problematicke a neuspokojivé. Doteraz nie je dostupná účinná terapia. Pokusy zmiemiť príznaky bolesti s použitím analgetik a nesteroidných protízàpalových čínídíel boli neúspešne. Svalové relaxanty majú obmedzenú účinnosť pri veľmi vysokých dávkach, ktoré vyvolávajú značné vedľajšie účinky, a ich použitie sa musí zastaviť. Tiež sa navrhlo použitie antide presivnych látok, ako je amitriptylín, ktoré pri určitých pacientoch majú určitú účinnosť, ktorá, pravda, rýchlo klesá.Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (l)R je atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s l až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s l až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupina s l až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, R 7 je atóm vodíka, alkylová skupina s l až 7 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle a s l až 4 atómami uhlíka v alkyle, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s l až 3 atómami uhlíka v alkyle, alkylkarbonylová skupina s l až 6 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylová skupina s l až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine, karbamoylová skupina,sulfamoylová skupina alebo mono- alebo dialkylkarbamoylová skupina, alebo mono- alebo díalkylsulfamoylová skupina s l až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, X je CH alebo N aY je NR alebo o, pričom R 3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, aleboX Y sú spolu C-A-N alebo C-A-CH, kde A je CHCH alebo -(CH 2)Z je zvyšok všeobecného vzorca (a)R 4 je atóm vodíka, alkylova skupina s l až 7 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyle, prípadne mono- alebo dísubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s l až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok všeobecného vzorca (b)kde o je l, 2 alebo 3, pje 0 alebo l a qje 0 alebo l,alebo zvyšok všeobecného vzorca (c) alebo (d)kde jeden zo substituentov R 5, R a R 1 je atóm vodíka., alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyle a ďalšie dva suhstituenty sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, s tou výhradou, že Z nie je (d), ak n je o a Y je N 113 (s x) N-A-C, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceuticky prijateľnej soli alebo vo forme komplexu.R je výhodne atóm vodíka alebo metoxyskupina.R 1 je výhodne atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka.V skupine R 2 alkylovou skupinou s l až 7 atómami uhlíka je výhodne alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka,výhodnejšie metylová skupina, alkenylovou skupinou s 3 až 6 atómami uhlíka je výhodne alkenylova skupina s 3 až 4 atómami uhlíka, alkinylovu skupinou s 3 až 10 atómami uhlíka je výhodne alkinylová skupina s 3 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka je výhodne cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka,cykloalkylalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle a s l až 4 atómami uhlíka v alkyle je výhodne cykloalkylmetylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkyle, fenylalkylovou skupinou s l až 3 atómami uhlíka v alkyle je výhodne benzylová skupina, alkylkarbonylovou skupinou s l až 6 atómami uhlíka v alkyle je výhodne alkylkarbonylová skupina s l až 4 atómami uhlíka v alkyle, alkoxykarbonylovou skupinou s l až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine je výhodne alkoxykarbonylová skupina s l až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a dialkylkarbamoylovou a dialkylsulfamoylovou skupinou s l až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov je výhodne dimetylkarbamoylová skupina alebo dimetylsulfamoylová skupina.R 3 je výhodne axóm vodíka alebo metylová skupina.R v skupine všeobecného vzorca (a) je výhodne atom vodíka alebo alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie metylova skupina.Výhodne jeden zo substituentov R 5, R 6 a R 7 vo všeobecných vzorcoch (c) a (d) je metylová skupina a druhé dva sú atómy vodíka. Ešte výhodnejšie je R 5 metylová skupina a R 5 a R 7 sú atómy vodíka. Ak X Y spolu tvoria skupinu C-(CHQm-CH, mje výhodne 2.Vo všeobecnom vzorci (a) je o výhodne 0, p a q sú 1 alebopje 1 aqjeO.Ak Z znamená skupinu všeobecného vzorca (a) alebo(b), n je výhodne 0. Ak Z znamená skupinu všeobecného vzorca (c) alebo (d), n je výhodne l.V skupine zlúčenln všeobecného vzorca (I) R 1 je alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka, R 2 je atóm vodika, X je CH, Y je O alebo NH, n je 0 a Z je skupina všeobecného vzorca (a)li l, kde R 4 je metylová, etylová alebo propylová skupina a q je 0, l alebo 2.V závislostí od povahy uvedených substituentov môžu byť v molekule prítomné asymerrieké atómy uhlíka. To je prípad, napríklad keď X Y spolu znamenajú skupinu C-A-CH. Všetky optické izoméry a ich zmesi, vrátane racemických zmesí, sú súčasťou predloženého vynálezu.Ďalej v závislosti od povahy zvyšku Y-(CH 2)-Z môžu byť zlúčeniny prítomné v exo alebo endo konfigurácii. Nomenklatúra exo/endo zlúčenín je dobre známa z literatúry. Opäť tak exo, ako aj endo formy a ich zmesí sú súčasťou predloženého vynalezu.Endo izomćry sú výhodné.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) môžu existovať vo voľnej forme alebo vo forme solí. Vhodnými soľami sú napríklad soli s kyselinami a kvartéme amóniovć soli.Zlúčenínamí podľa predloženého vynálezu môžu byť napríklad nasledujúce zlúčeniny endo-8-metyl-íš-azabicyklo 3,2,lolct-3-yl-ester indol-3-yl-karboxylovej kyseliny (hydrochlorid je tiež známy pod názvom rropisetzón, tu označovaný ako zlúčenina A),endo-9-metyl-azabicyklo 3,3, ljnon-3-yl-ester benzobtiofćn-3-yl-karboxylovej kyseliny,endo-9-metyl-azabicyklo 3,3, lnon-3 -yl-ester S-fluór- l -metylindol-3-yl-karboxylovej kyseliny, l ,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-(2-metyl- l H-imidazol-1-yl)-metylj-4 H-karbazol-4-ón (tiež známy pod názvom ondansetrón, tu označovaný ako zlúčením B),9-metyl-9-azabicyklo 3,3,ljnon-3 u-yl-amid l-metylindazol-s-yl-karboxylovej kyseliny (tiež známy pod názvom granisetrón),endo-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-(1-azabicyklo 3,3,1- non-4-yl-benzamíd, a 3-5-metyl- 1 H-imidazol-4-ylj- l -( l -metyl- l H-indol-3 -yl)- l -propanon, ~ N-(1-azabicyklo 2,2,2 okt-3-yl)-6-chlór-4-1 netyl-3-oxo-3,4-dihydro-2 H-l,4-benzoxazín-8-karboxmnid (tiež známy pod názvom azasetrón),N-(endo-8-metyl-8-azabicyklo 3,2,1 okt-3-yl)-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol- l -karboxamid,(1 aH,5 aH)-8-metyl-8-azabicyklo 3,2,Uokt-Sa-yl-ester 7-metoxy-l H-indol-3-karboxylovej kyseliny, zlúčenina známa ako GR 87442.Neočakávaná účinnosť zlúčením podľa vynálezu pri liečení íibromyalgie sa preukázala pri klinických pokusech.Pri týchto klinických pokusoch boli vyšetrovaní chodiaci pacienti txpiaci klinicky diagnostikovanou tibromyalgiou, pričom sa použila l 0 cm vizuálna analógová stupnica na samovyhodnocovanie pacientom (0 žiadna bolesť,10 silná bolesť), bolo vyhodnotenć skóre bolesti (stupnica intenzity bolesti) na rôznych miestach tela a skóre bolestívosti merané digitálnym dolorimetrom na 24 citlivých bodoch, a to podľa metód opísaných v práci W. Mülleia a J. Lautenschlägera, Z. Rheumatol. 49 ll až 21 (1991). Bolestivým bodom sa rozumie lokalizovaná plocha intenzívnej bolesti pri prehmatávaní do hĺbky. Navyše boli pacientipožiadaní, aby vyplnili formulár s ohľadom na funkčnć/vegetatívne príznaky, ktoré sú hodnotené ako výraznéstudené mky alebo nohyperiodické ťažkosti pri dýchaní (bez predošlej námahy) tachykardia/arytmiaospalosť, mravčenie alebo iné nenormálne pocity na častiach telabolesť hlavy alebo migrénaŠtatistická analýza výsledkov sa uskutočňovala podľa Wilcoxonovho testu alebo podľa Mann-Whitheyovho U-testu.Pri jednom z týchto pokusov dostávalo 17 pacientov o rálne počas 5 dní zlúčeninu A podľa vynálezu, a to 2 x po 5 mg denne. Osem z týchto pacientov malo veľmi dobrú reakciu (z 40 zlepšenie vo vizuálnej analógovej stupnici) s nasledujúcimi výsledkami Značné zlepšenie sa pozorovalo pri vizuálnej analógovej stupnici (p 0,0 l 42), pri skóre bolesti (p 0,014), pri dolorimetrii (p 0,0208 na priememýrn tlakom vyvolanú bolesť a p 0,0346 na počet bodov bolesti) a pri vyhodnocovani vegetatívnych symptómov (p 0,0 l 09).V ďalšom pokuse sa ošetrilo 40 pacientov zlúčeninouA. Prvá skupina 20 pacientov dostala 2 x 50 mg denne počas 10 dní, druhá skupina 20 pacientov dostala 3 x x 5 mg denne počas 10 dní. Pri 18 pacientoch (9 z každej skupiny) sa zistila veľmi dobrá reakcia (2 40 zlepšenie vo vizuálnej analógovej stupnici alebo pri skóre bolesti) s nasledujúcimí výsledkami Značné zlepšenie sa pozorovalo pri vizuálnej analógovej stupnici (p 0,0003, skóre klesajúce od 7,6 do 2,6), pri skóre bolesti (ktoré klesalo od 55,8 do 22,6) a pri dolorimetrii (p 0,06 na priemerným tlakom vyvolanú bolesť,ktorá prechádzala od 1,9 l do 2,24 kp a p 0,02 na počet bodov bolesti, ktorý prechádzal od 19,4 do 14,2).Tiež vegetatívne a ñmkčné príznaky sa výrazne zlepšili.Napríklad značné zlepšenie sa pozorovalo pri primakoch porúch spánku (p 0,006), studených rúk alebo nôh(p 0,008), tachykardie/arytmie (p 0,006) a periodických ťažkostiach pri dýchaní (p 0,006).Zlepšenie dosiahnuté pri týchto pokusoch pri bolesti a vegetatívnych príznakoch prekvapivo vydržalo niekoľko týždňov po terapii.V ešte ďalšom pokuse sa podávala zlúčenina B podľavynálezu 20 pacientom a uskutočnil sa dvojitý slepý pokus. Pacienti dostali orálne 2 x 8 mg denne zlúčeniny počas 5 dní a po prestávke 2 dní 2 x 500 mg denne palacetamolu počas 5 dní (alebo naopak V neusporiadanej závislosti). Pri 11 pacientoch sa zistila veľmi dobrá reakcia na zlúčeninu B podľa vynálezu s nasledujúcimi výsledkami Značné zlepšenie sa pozorovalo pri vizuálnej analógovej stupnici (p 0,003), pri skóre bolesti (p 0,022), pri dolorimetrii (p 0,008 na priemerný tlak a p 0,018 na počet bodov bolesti) a pri vyhodnocovaní vegetatívnyeh symptómov (p 0,003).Pri aplikácii paracetamolu sa nepozorovalo žiadne výrazné zlepšenie pri vizuálnej analógovej stupnici a pri skóre bolesti. Pri dolorimetrii boli výsledky signiñkantne negatívne (zmenšenie tlaku vyvolávajúceho bolesť, p 0,028,vzrast počet bodov bolesti, p 0,029).Dobré výsledky dosiahnuté podávanim zlúčeniny B pretrvávali opäť niekoľko týždňov po ošetrení, počas ktorých sa celková kondícia pacientov zreteľne zlepšila.Tieto pokusy preukazujú dlhotrvajúce a ťažkosti upravujúci účinok týchto zlúčenín (na rozdiel od len symptomatického účinku).Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu použiť pri liečení tibromyalgie. Na túto indikáciu sa príslušné dávky budú samozrejme meniť v závislosti napríklad od použitej zlúčeniny, hostiteľa, spôsobu podávania, povahy a vážnosti stavu, ktorý sa má liečiť. Odporúčané denné dávky sú v rozmedzí obvykle používanom na mame indikácie, ako je dàvenie, a sú obvykle od asi 0,05 do asi 50 mg, vhodne podávané napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát denne,pričom sa podávajú v jednotkovej dávkovej forme alebo v postupne sa uvoľňujúcej forme.Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať bežným spôsobom, najmä enterálne, výhodne oráhre, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzil.Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických zmesi obsahujúcich tieto zlúčeniny spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom, pričom sa tieto zmesi použijú na liečenie ñbromyalgie. Tieto zmesi sa môžu pripravovať bežnými spôsobmi. lednotkové dávkovć formy môžu obsahovať napríklad od asi 0,0 l mg do asi 25 mg tejto zlúčeniny.Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na prípravu farmaceutiekých zmesí na liečenie ñbromyalgie.Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia tibromyalgie pri pacientoch, ktorý potrebujú toto liečenie, ktoré spočíva v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu tomuto pacientovi.1. Použitie SHT antagonistu na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie fibromyalgie.2. Použitie podľa nároku 1, pričom 5 HT antagonistomje zlúčenina všeobecného vzorca (I)R je atóm vodíka, atóm halogćnu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s l až 4 atómami uhlíka, arninoskupina, alkylaminoskupina s l až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupina s l až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, R 1 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až l 0 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómarni uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle a s l až 4 atómami uhlíka v alkyle, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s l až 3 ató