Acylamino-alkylidén-hydroxybisfosfónové kyseliny, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

(19) Číslo prihlášky 799-93 Dátum podania 20.01.92 m) Dmh d°km°i B Číslo prioritnej prihlášky MI 9 lA 000254 (Sl) Im C 1 6 Dátum priority 01.02.91 C 07 F 9/38 C 07 F 9/S 72 Krajina priority IT A 61 K 31/65 ÚRAD Dátum zverejnenia 08.12.93 PRIEMYSELNÉHO V VLASTNÍCTVA Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 12.07.99 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Císlo PCT PCT/EP 92/00102, 20.01.92(73) Majiteľ patentu Istituto Gentíli S.p.A., Pisa, IT(72) Pôvodca vynálezu Rosini Sergio, Pisa, IT Mian Maurizio, Pisa, ITOpísane sú acylaminoalkylidenhydroxybisfosfónové kyseliny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu -(CH 2)-, v ktorej n znamená cele číslo l až 10 a R znamená acylový zvyšok známej zlúčeniny s protizápalovým účinkom zo skupiny kyseliny salicylovej, aryloctovej, arylpropiónovej, antranilovej, 4,5-díhydroxy- alebo 4,S,8-trihydroxy-9, l 0-dihydIo-9, l 0-dioxo-2-antracćnkarboxylovej alebo nikotínovej farmaceutické prostriedky, ktore tieto látky obsahujú a sú vhodné na liečenie ochorení kostí, kĺbov a spojivových tkanív.Vynález sa týka acylaminoalkylídénhydroxybisfosfónových kyselín a farmaceutíckých prostriedkov s ich obsahom, vhodných na liečenie osteoartikulámych ochorení.(n-aminoalkylén-l-hydroxy-l, l -difosfónove kyseliny sú opísané v talianskych patentových spisoch č. 1230503 a 1229518 av DOS 2 534 391 aDOS 3 540150.Deriváty kyseliny alkyl-1-hydroxy-1,1-difosfónovej kyseliny, kondenzované medziuhlíkovou väzbou zo zvyškami s protizápalovým účinkom už boli opísané v európskom patentovom spise č. 84 822.Podstatu vynálezu tvoria acylaminoalkylidénhydroxybísfosfónové kyseliny všeobecného vzorca (I)A znamená skupinu -(CH 2)n- , v ktorej n znamená celé číslo l až 10, R znamená acylový zvyšok známej protizápalovej zlúčeniny zo skupiny kyseliny salicylovej, aryloctovej, arylpropiónovej, antranilovej, 4,5-dihydroxy- alebo 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-Z-antracénkarboxylovej alebo nikotinovej.Príkladom známych protizápalovýeh kyselín, ktorých acylové zvyšky môžu tvoriť skupinu R vo všeobecnom vzorci (l) môžu byť nasledujúce kyseliny a ich deriváty kyselina salicylová kyselina salicylová, acetylsalicylová,S-aminosalicylová, diílunísal alebo fendosaLaryloctové kyseliny acemetacin, alclofenac, amfenac, benzadac, bufexamac, bumadizon, cinmetacín, clidanac, clometacín, clopirac, diclofenac, etodolac, fenclofenac, indobufén, indometacín, kyselina metiazínovà, sulindac, tolmetín a zomepirac, propiónove kyseliny alminoprofén, benoxaprofén, bucloxová kyselina, carprofén, ílurbiprofén, ibuprofen, ketoprofén, loxoprofén, naproxén, oxaprozín, protizínová kyselina,pineprofén, pirprofćn, pranoprofén, suprofén, tiaprofénová kyselina, antranylové kyseliny tlufenamová kyselina, meclofenámová kyselina, mefenámová kyselina, niílumová kyselina, lobenzarit a tolfenámová kyselina, 4,5-dihydroxy- alebo 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro~ 9,10-dioxo-Z-antracénkarboxylové kyseliny díacerheín, thiorheín.Zvlášť výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca(l), v ktorom R znamená Z-acetoxybenzoylovú skupinu alebo zvyšok ditluonisalu, ibufenacu, ibuprofénu, naproxénu, indometacínu alebo diacerheinu.Najvýhodnejšími zlúčeninami sú tie látky, v ktorých n znamená celé číslo 3 alebo 5.V pripade, že zvyšok vo význame R obsahuje jeden alebo väčší počet chirálnyeh atómov uhlíka, zahrnuje vynález tak jednotlivé enantioméry, ako aj zmesi racemátov a tiež zmesi díastereizomérov.Vynález sa týka tiež solí uvedených difosfónových kyselín, ako aj ich esterov na oboch zvyškoch fosfónovej kyseliny a na hydroxylovej skupine za predpokladu, že ide o zvyšky prijateľné z farmaceutického hľadiska.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) je možné získať kondenzáciou známych zlúčenin s protizápalovým účinkom so známymi derivátmi -aminoalkylén-1-hydroxy-1,I-difosfónových kyselín, ktoré sú taktiež už používané na liečebné účely vzhľadom na svoj účinok na resorpciu kostí a na svoju inhibičný účinok na vylučovanie kyseliny močovej.Zlúčeniny podľa vynálezu však na rozdiel od látok, opísaných v citovanom európskom patentovom spise č. 84822 sú charakterizované amidovou väzbou medzi aminoskupinou kyseliny -aminoalkylénhydroxydífosfónovej kyseliny a karboxylovou skupinou zlúčeniny s protizápalovým účinkom.Na rozdiel od toho, čo by bolo možné očakávať, nie sú farmakologické vlastnosti zlúčenin všeobecného vzorca (I) typické pre prekurzory účinných látok, z ktorých sa in vivo uvoľnia obidve účinné zložky, ktorých liečebný účinok je vzájomne nezávislý.Bolo naopak celkom neočakávane zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (l) majú ďaleko vyššiu protizapalovú účinnosť, než akú by bolo možné dosiahnuť V prípade, že by in vivo došlo k uvoľneniu známej farmakologicky účinnej kyseliny všeobecného vzorca RCOOH. Je to prekvapujúce tiež z toho dôvodu, že aminoalkylhydroxyfosfónová zložkaje celkom bez protizápalového účinku.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca(I 1)kde A má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca RCOOH, kde R má uvedený význam,alebo s reaktívnym derivátom tejto zlúčeniny, napríklad s chloridom, anhydridom, imidazolidom a podobne.Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vodnom prostredí v prítomnosti zásady s použitím reaktívneho derivátu karboxylovej skupiny molekuly R, napriklad v prítomnosti chloridu kyseliny.Výhodné vlastnosti zlúčenin podľa vynálezu robia tieto zlúčeniny vhodnými na použitie na liečebné účely v prípade ochoreni kostí a svalov.Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, vhodných na použitie na liečenie ochorení kĺbov a kostí spolu s vhodnými pomocnými látkami a/alebo ďalšími účinnými látkami, ktoré môžu zvýšiť liečebný účinok.Príkladom vhodných liekových foriem týchto farrnaceutických prostriedkov môžu byť pevné a kvapalné prostriedky na perorálne podanie, prípadne vo forme so spomaleným účinkom alebo vo forme, odolnej proti pôsobeniu žalúdočnej kyseliny, ďalej môže ísť o injekčnć formy, prípadne depotné, čapíky a topické fonny.Použité dávky je možne stanoviť V závislosti od liečeného ochorenia a od stavu chorého a tiež od jeho veku, pohlavia a hmotnosti. Liekové formy budú obyčajne obsahovať 2 až 500 mg účinnej látky v jednotlivej dávke.Praktické uskutočnenie vynálezu bude znázornená nasledujúcimi príkladmi.3,18 g, 9,8 mmol trihydrátu trihydrogén-4-amino-l-hydroxybutylídéndifosfonátu sodnćho sa pridá v 30 ml vody k zmesi 1,8 g, 45 mmol hydroxídu sodného, 100 mg p-dímetylaminopyridínu a 200 mg tetrahexylamóniumjodidu. Výsledný roztok sa schladí na teplom 0 °C a potom sa pridá 2,03 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny 2-acetoxybenzoovej, rozpustenćho v 10 ml dietyléteru. Potom sa reakčná zmes 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, nato sa extrahuje etylćterom a vodný roztok sa za miešania a chladenia okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dôjde k vyzrážaniu kyseliny 4-(2-hydroxy-benzoyl)-amino-l-hydroxybutylidéndifosfónovej, táto kyselina sa odfiltruje, premyje a suší pri teplote 70 °C a potom sa prevedie na výsledný produkt acetyláciou pôsobením anhydridu kyseliny octovej,Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.Opakuje sa spôsob podľa príkladu l, ale použije sa3,45 g, 9,8 mmol trihydrátu trihydrogén-ó-amino-l-hydroxyhexylidéndifosfonátu sodného. Týmto spôsobom dôjde k vyzrážaniu kyseliny 6-(2-hydroxybenzoyl)amino-l-hydroxyhe-xylidén-difosfónovej Potom sa ďalej opakuje spôsob podľa príkladu 1, čím sa získa výsledný produkt s nasledujúcimi vlastnosťamiTeplota topenia za rozkladuje vyššia než 150 °C.Opakuje sa spôsob podľa príkladu 1, ale použije sa 3,18 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny 5-(2,4-dif 1 uórfenyl)-2-acetoxybenzoovejPo okyslení koncentrovanou kyselinou chlorovodikovou dôjde k vyzrážaniu výsledněho produktu, ktorý má nasledujúce vlastnosti Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.Analogickým spôsobom ako v predchádzajúcich príkladoch je možné získat tiež zlúčeniny z nasledujúcich príkladov.Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.Teplota topenia za rozkladuje vyššia než 150 °C.Príklad 13 Karagenínový edem pri potkanochPoznámka Dávka ibuprofénu je ekvimoláma vzhľadom na použite dávky Br-Ab a Br-Ax.Potkanie samce kmeňa S. D. s hmotnosťou 160 až 180 g Pokusné skupinyKaždá skupina bola tvorená piatimi samcamí a skupiny boli usporiadané tak, aby celková hmotnosť každej skupiny bola približne rovnaká. Zvieratám boli podkožne podané skúmane roztoky v 5 arabskej gume, ktorá bola vopred Sterilizovaná ñltráciou cez Acrodisc (Gelman) s priemerom pórov 0,45 mikrometrov.Po jednej hodine boli zvieratá mieme anestéziovanć podaním 0,1 ml l karagenínu v sterilnom fyziologickom roztoku. Karagenín bol miešaný magnetickým miešadlom tak, aby roztok bol pokiaľ možno homogénny.Súčasne bol meraný objem zadnej labky pomocou pletyzmografu tak, aby bolo možne vykonať opakovane meranie v nasledujúcich hodinách pokiaľ možno reprodukovateľnou formou.Dve hodiny po podaní karagenínu bol stanovený objem zadnej labky (druhá hodina). Potom bolo meranie opakované ešte 4. a 6. hodinu po podaní karagenínu. Potom bol účinok v percentách vypočítaný z nasledujúcej rovniceŇQWřÉ-N Zvýšenie objemu labky pri ošetrovanej skupine x 100 A zvýšenie objemu labky pri kontrolných skupináchTabuľka l Produkt účinok skúmanej látky v poZískané výsledky ukazujú, že všetky zlúčeniny podľa vynálezu majú vyšší účinok než ibuprofen. Okrem toho existujú ešte rozdiely medzi zlúčeninami podľa vynálezu v účinku vzhľadom na rozdiely v skupine A vo všeobecnom vzorci (l).