Šumivé tablety a granule a spôsob ich prípravy

SLOVENSKÁ REPUBLIKA ,(19) SK 279 507 Číslo prihlášky 1108-95 Dátum podania 10.03.94 (B) Dmh d°k°ľ B 6 Číslo prioritnej prihlášky P 93 00680 5) 1 c E Dátum priority 10.03.93 A 6 lK 9/46 A 6 lK 31/00 Krajina priority HU A 23 L 2/40 A 23 L l/236. Dátum zverejnenia 06.12.95 URAD PRIEMYSELNEHO Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 02.12.98 VLASTNICT VA SLOVENSKEJ REPUBLIKY Číslo PCT PCT/HU 94/0 O 006 10.03.94(73) Majiteľ patentu Béres Részvenytársaság, Budapest, HU(72) Pôvodca vynálezu Béres József, Kisvárda, HU Béres József, Budapest, HU Lex László, Budapest, HU Bárkányi Istvánné, Tiszavasvári, HU(54) Názov vynálezu Šumivé tablety a granuly a spôsob ich prípravyŠumivé tablety a granuly obsahujú hmotnostne 20 až 50 manitolu ako obalový materiál, 8 až 25 hydrogćnuhličitanu draselnćho ako zásaditú šumivú zložku, 9 až 27 kyseliny jablčnej ako kyslú šumívú zložku a 0,4 až 2,2 aspanámu ako sladidlo a ďalej prípadne dochucovaciu zložku, mazadlo a ďalšie prísady obyčajne používané pri príprave šumivých tabliet k doplneniu do 100 . Spôsob prípravy šumivých tabliet a granúl spočíva v homogenizácii všetkých zložiek a následnej granulácii. Granulát sa Iisuje na granuly požadovanej veľkosti.Vynález sa týka šumivých tabliet a granúl bez cukm a sodíka a spôsobu ich prípravy.Osobitne sa vynález týka šumivých tabliet alebo granúl obsahujúcich obalový materiál, zásaditú šumivú a rozptyľovaciu zložku (označovanú ďalej jednoducho ako šumivá zložka), kyslú šumivú zložku a sladidlo, makroprvky a stopové prvky, a prípadne vitamíny a spôsobu ich prípravy..le známe, že súčasne najobľúbenejšou formou zavádzania liečiva, vitamínov a minerálnych látok do organiznu sú takzvané šumivé tablety (Pharmaoeutical Dosage Form Tablets, zväzok I., 2. vydanie, vyd. A. Liberman, 1989, Marcel Dekker, Inc.). Vývoj tejto formy je podporený farmaceutickým pôsobením, obchodnými dôvodmi a niektorými faktonni, ako sú napríklad pokles dráždivosti v žalúdku a podpora absorpcíe. Pri rozpustení takých tabliet vo vode sa získajú nápoje s oxidom uhličitýnn alebo šumívé.Nápadná dezintegrácía šumivých tabliet je spôsobená zmesou skladajúcej sa z kyseliny a zo zásady, pričom táto zmes v styku s vodou spôsobuje rozpad tabliet za vývoja oxidu uhličitého.Výroba a balenie šumivých tabliet vyžaduje vysokú pozomosť. Preto sa v praxi dáva prednosť lisovaniu pred mokrým procesom. Väčšina šumivých tabliet obsahuje tri zložky popri účinnej látke obal a spojivo, kyslě šumivé činídlo a zásadíté šumive činídlo.Spravidla sa používajú ako obal a spojivo culcry (laktóza, sacharóza), sorbitol, xylitol alebo škrob, ako kyslá šumivá zložka kyselina citrónová, vínna, fumarová alebo adipová a ako zásaditá šumívá zložka hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný a uhličitan horečnatý.Ako ďalšie zložky sa v šumivých tabletách používajú výhodne sladidlá, napríklad cukry, sacharin, cyklamát sodný a aspartám dochucovacíe a aromaticke prísady a mazadlá ako polyetylénglykoly, silikónové oleje, stearáty a adipová kyselina.Americký patentový spis číslo 4 725 427 opisuje šumivé tablety, ktoré obsahujú laktózu ako obal, kyselinu citrónovú ako kyslú šumivú zložku a hydrogénuhličitan draselný ako zásaditú šumivú zložku, a aspartám ako sladidlo. Popri vitamínoch, rozpustných vo vode a v tuku, obsahujú tieto tablety anorganické látky ako účinne činidlá a tieto látky sa stávajú biologicky využiteľnejšie použitím v chelátovej fomie. Toto zloženie však neumožňuje prípravu tabliet bez sodíka, čo je závažným nedostatkom, pretože je dobre známe, že zavádzanie nadbytku sodíka do organizmu vedie k početným nežiaducim fyziologickým javom. Ďalším nedostatkom tohto zloženia je obsah kyseliny citrónovej V množstve hmotnostne 20 až 45 , pretože tak vysoký obsah kyseliny môže viesť k rušívým účinkom.Americký patentový spis číslo 4 67 8661 opisuje šumivé tablety, ktoré obsahujú zmes uhličitanu vápenatého a uhličitanu draselného ako zásaditú šumivú zložku. Závažným nedostatkom týchto tabliet je nepríjemná mydlová chuť, pričom môžu chutíť po hydrogénuhličitane draselnom. Okrem toho má použitie uhličitanu vápenatého nepriaznivý vplyv na čas rozpustenia.Americký patentový spis číslo 4 70 4269 opisuje šumivé tablety, ktoré obsahujú hydrogénuhličítan draselný, kyselinu jablčnú a citrónovú ako kyslú šumivú zložku, zmes sorbitolu a maltodextrínu ako obalové a spojivové činídlo a sachaxát sodný ako sladidlo. Toto zloženie sa používa akoprostriedok neutralizujúci kyselinu a ako analgetíkum. Jeho nedostatkom je, že v dôsledku obsahu sorbitolu nie je jeho skladovateľnosť dostatočné. Okrem toho sa sorbitol neodporúča na všeobecne používanie v nealkoholických nápojoch, pretože niektorí jedinci majú na sorbitol nízku žalúdočnú znášanlívosť (Martindale The Extra Pharmacopoeia,19. vydanie, Londýn, 1989, str. 1274).Ulohou vynálezu je vyvinúť šumivé tablety a granuly,ktoré by boli chemicky stále, ľahko zlisovateľné, s výhodnými fyzikálnymí vlastnosťami a bez sodíka a cukru, pričom by obsahovali makroprvky a stopové prvky, a prípadne vitamíny v homogénnom rozptýlení.Šumivé tablety a granuly obsahujúce obalový materiál,zásaditú šumivú zložku, kyslú šumivú zložku a sladidlo, d lej makroprvky a stopové prvky, a prípadne vitamíny ako účinnú látku spočívajú podľa vynálezu v tom, že obsahujú hmotnostne 20 až 50 , manitolu ako obalový materiál, 8 až 25 hydrogěnuhličitanu draselnćho ako zásaditú šumivú zložku, 9 až 27 kyseliny jablčnej ako kyslú šumivú zložku a 0,4 až 2,2 aspanárnu ako sladidlo a ďalej prípadne dochucovaciu zložku, mazadlo a ďalšie prísady obyčajne použivané pri príprave šumivých tabliet na doplnenie do 100 .Šumive tablety podľa vynálezu obsahujú výhodne hmotnostne 30 až 40 manítolu ako obalového materiálu, 14 až 18 hydrogćnuhličitanu draselného ako zásaditú šumivú zložku, 15 až 21 kyseliny jablčnej ako kyslú šumivú zložku a 0,6 až 1,5 aspartámu ako sladidlo a ďalej prípadne dochucovaciu zložku, mazadlo a ďalšie prísady obyčajne používané pri príprave šumivých tabliet na doplnenie do 100 .Vynález je založený na poznatku, že sa požiadavka na vyriešenie uvedenej úlohy môže splniť prípravou šumivých tabliet, ktoré obsahujú manitol ako obalový materiál, hydrogenuhličitan draselný ako zásaditú šumivú zložku, kyselinu jablčnú ako kyslú šumivú zložku a aspartám ako sladidlo.Vynález je tiež založený na poznatku, že použitie manitolu umožňuje zavádzanie solí makroprvkov a stopových prvkov s vysokým obsahom lcryštalickej vody do prostriedku. Vynález je teda založený na prekonaní technickeho predsudku, pretože dosiaľ bol názor, že sa nemôžu pripraviť žiadne šumivé tablety a granuly z takých materiálov,pretože vysoký obsah vody bráni stláčaniu a zároveň spôsobuje predčasné rozplynutie tabliet.Vynález je založený na ďalšom poznatku, že v pripade použitia mariitolu na pripravu šumivých tabliet a granúl vytvárajú makroprvky a stopové prvky komplexy s manitolom,čím je možné eliminovať nekompatibilitu zložiek v priebehu technologického procesu a koncový produkt je chemicky stály, a vytvorené manitolové komplexy organizmus omnoho ľahšie absorbuje, takže sa zlepší využiteľnosť tabliet.Vynález je založený na ďalšom poznatku, že v prípade spoločného použitia manitolu, kyseliny jablčnej a aspartámu sa môže použiť hydrogénuhličitan draselný í samotný ako zásaditá šumivá zložka, čím je možné z farmaceutického prostriedku eliminovať sodnć ióny. Okrem toho sa pri takých zloženiach vylučuje nepríjemná chuť a citlivosť hydrogćnuhličitanu draselnćho na vlhkosť. Okrem toho v prípade takého zloženia sa eliminuje zlá zlisovateľnosť hydrogénuhličitanu draselného, to znamená vlastnosť silného prilípania na povrchu razidla alebo matrice, ktorá znemožňuje zlisovanie v prostredí so 45 alebo vyššou relatívnou vlhkosťou. Z tohto hľadiska vynález popiera súčasný technický predsudok. Je to doloženć skutočnosťami obsiahnutými v americkom patentovom spise číslo4 678 661, stĺpec l, riadok 27 až 32, kde sa uvádza Použitie hydrogénuhličitanu draselnćho a uhličitanu draselného samotných nevyhovuje, pretože po prve draselné zlúčeniny poskytujú produkty nepríjerrmej mydlovej chuti a po druhé citlivosť na vlhkosť uvedených draselných solí spôsobuje veľké technické problémy.Vynález je založený na ďalšom poznatku, že v prípade spoločného použitia kyseliny jablčnej ako kyslej šumivej zložky s manitolom sa získa vhodne zlisovateľná zmes. Tento poznatokje tiež prekvapujúci, pretožeje máme, že kyselina jablčná samotná sa ľahko nelisuje a pre svoju nízku teplom topenia predstavuje technologicky ťažko spracovateľnú zlúčeninu, ktorá sa taví pri drvení. Na druhej strane je podľa zistenia možné použitie kyseliny jablčnej v pomeme vysokom množstve a zároveň sa môže využiť antioxidačná schopnosť a chuť upravujúceho účinku kyseliny jablčnej ajej schopnosť optimálneho nastavenia hodnoty pH.Konečne je vynález založený na poznatku, že spoločné použitie manitolu, hydrogénuhličitanu draselného, kyseliny jablčnej a aspartámu umožňuje prípravu zmesi s nízkym energetickým obsahom, ktorá nespôsobuje žalúdočné ťažkosti. Tablety, pripravené z tejto zmesi, majú vysokú odolnosť proti lámaniu, rýchlo vyšumia a poskytujú číry roztok,i keď zmes obsahuje nekompatibilné vitamíny, makroprvky a mikroprvky, a zložky (hydrogénuhličitan draselný, kyselinu jablčnú, soli makroprvkov a mikroprvkov s vysokým obsahom kryštalickej vody) majúce samé osebe zlé charakteristiky zlisovateľnosti.Spôsob prípravy šumivých tabliet alebo granúl spočíva podľa vynálezu v tom, že sa homogenizuje hmotnostne 20 až 50 manitolu, 8 až 25 hydrogénuhličitanu draselného, 9 až 27 kyseliny jablčnej a 0,4 až 2,2 aspartámu spolu so zavádzanými makroprvkami a stopovými prvkami,a vitarnínmi, a prípadne s dochucovacou zložkou, mazadlom a ďalšími prísadami obyčajne používanými pri príprave šumivých tabliet na doplnenie do 100 , zmes sa granuluje a získaný ľahko zlisovateľný granulát sa lisuje na tablety alebo granuly žiadanej veľkosti a pevnosti.Výhodne charakterizovaná zmes na homogenizáciu pri príprave šumivých tabliet alebo granúl podľa vymálezu obsahuje 30 až 40 manitolu, 14 až 18 hydrogénuhličitanu draselného, 15 až 2 kyseliny jablčnej a 0,6 až 1,5 aspartámu, a ďalšie uvedené zložky.Šumivé tablety a granuly podľa vynálezu obsahujú ako makroprvky a ako stopové prvky výhodne katióny horečnatć, zinočnatć, železnaté, meďnaté, mangánatě a chromité a anióny molybdénanové a seleničitanové.Železnaté ióny sa výhodne v prostriedku používajú vo forme heptałiydrátu siranu železnatćho, zinočnatých iónov vo forme heptahydrátu siranu zinočnatého, meďnatých iónov vo forme pentahydrátu siranu meďnatého, mangánatých iónov vo forme monohydrátu siranu mangánatého,molybdénanových iónov vo fonne tettahydrátu heptamolybdénanu amónneho, seleničitých iónov vo forme kyseliny seleničitej, horečnatých iónov vo forme heptahydrátu siranu horečnatého a chromitých iónov vo forme hexahydrátu chloridu chromitého.Vitamíny sa do šumivých tabliet alebo granúl podľa vynálezu pridávajú výhodne v nasledujúcich hmotnostných množstvách 0,01 až 0,5 vitamínu B 1, 0,01 až 0,25 vitamínu Bz, 0,0 l až 0,5 vitamínu B 6, 0,001 až 0,01 vitamínu B,2, 0,1 až 2,0 nikotínamidu, 0,0 l až 0,5 vitamínu A,0,0015 až 0,015 vitamínu D, 0,1 až 5 vitamínu C, 0,0 l až 0,1 kyseliny listovej, 0,1 až 0,5 kyseliny pantoténovej, 0,01 až 7,0 vitamínu E a 0,001 až 0,0 l vitamínu H.Šumivé tablety podľa vynálezu môžu obsahovať okrem makroprvkov a stopových prvkov, a vitamínov tiež dochu covacie a Vonné látky, ako sú pomarančové, citrónovć a ananásové arómy, mazadlá, ako sú polyetylénglykoly, silikónové oleje, stearáty a kyselina adipová, činidlá podporujúce absorpciu, ako sú kyselina vínna a glycín, a ďalej akékoľvek bežné čínidlá na výrobu šumivých tabliet.Ako hlavné výhody šumivých tabliet a granúl podľa vynálezu sa uvádzajú a) Tablety sú chemicky stále, môžu sa ľahko zlísovávať a majú vynikajúce fyzikálne vlastnosti. b) Tablety a granuly obsahujú aktívne látky, ktorými sú makroprvky a stopové prvky, a vitamíny v rovnomemom rozdelení. c) Tablety poskytujú po rozpustení vo vode číry nápoj prijemnej chuti bez akéhokoľvek sedimentu. d) Obsah manitolu umožňuje použitie kyseliny jablčnej ako kyslej šumivej zložky v pomeme vysokom množstve, pričom sa dosahuje antioxidačnć pôsobenie, zlepšená chuť a optimálna hodnota pH vďaka kyseline jablčnej. e) Použitím manitolu sa získajú šumive tablety a granuly s nízkym kalorickým obsahom a bohatě na makroprvky, stopové prvky a vitamíny, takže sú vhodné i pre diabetikov. f) Známe šumivé tablety obsahujúce vitamíny a minerálne látky obsahujú stopové prvky vo fonne bez kryštalickej vody alebo vo forme obsahujúcej len nepatrné samé osebe ťažko zlisovateľné alebo sa vôbec nemôžu zlisovávať a ktore predstavujú stále modifikácie anorganických zlúčenín, a preto sa môžu pripravovať s nízkymi nákladmi a s vysokou čistotou. g) Pri spoločnom používaní manitolu, kyseliny jablčnej a aspartámu sa dosahuje rovnomemé rozptýleníe makroprvkov, stopových prvkov a vitamínov, i keďje ich množstvo veľmi nízke so zreteľom na hmotnosť hotovej tablety. Homogćnne rozptýleníe vitamínov sa dosahuje bez nevýhodného ovplyvňovania vlastností týchto citlivých zlúčenín v priebehu technologického procesu. h) Vynález umožňuje pripravovať šumivé tablety obsahujúce nekompatibilné aktívne činídlá, ako sú vitamíny a makroprvky a stopové prvky. i) V priebehu výroby tabliet vytvárajú makroprvky a mikroprvky komplexné zlúčeniny s manitolom, pričom chemická stabilita tabliet ako i absorpcía a biologická využiteľnosť účinných látok sa priaznivo ovplyvňujú. j) Vynález umožňuje prípravu šumivých tabliet pri použití šumivého činidla (hydrogénuhličitanu draselného a kyseliny jablčnej) a anorganických zlúčenín s vysokým obsahom kryštalickej vody (zdroje makroprvkov a mikroprvkov),ktoré pre ich nepriaznivé vlastnosti nemohli byť skôr použĺvane na výrobu šumivých tabliet. Okrem toho takto získané šumivé tablety a granuly majú vysokú pevnosť a poskytujú číry roztok pri krátkom čase rozptýlenia.Príklad l Granuly vhodné na zlisovanie sa skladajú zo štyroch granúl a z takzvanej vonkajšej fázy.Granuly Zložka Množstvo (g) vitamín B 1 7,290 vitamin B 2 7,500 vitamín B 6 10,940 pantotenát vápenatý 3 8,2 l 5 nikotínamid 85,000 manitol 500,000Po preosiatí sa zložky homogenizujú, miešajú s stanolom, granulujú sa, mokré granuly sa sušia a opäť granuluju.Granuly Il Zložka Množstvo (g) heptahydrát slranu žcleznatého 99,550 kyselina jablćná 1500,000 manitol 1500,000Po preosiatí sa zložky homogenizujú, miešajú sldestilovanou vodou, granulujú sa, mokré granuly sa sušia, opäť granulujú a dosušia.Granuly III Zloüa Množstvo (g) hyclrogénuhličitan draselný 3800,000 manitol 3800,000Po preosiatí sa zložky homogenizujú, miešajú sa so zmesou vody a etanolu, sušia a opäť granulujú.Granuly IV Zložka Množstvo (g) manitol 3925,000 heptahydrát slranu horečnatého 1571 ,000 glycín 150,000 kyselina jantárová 250,000 manitol 75,000 kyselina seleničítá 0,l 635 tetrahydrát heptamolybdénanu amónneho 0,690 monohydrát slranu mangánatého 15,3 80 pentahydrát slranu meďnatćho 29,470 heptahydràt síranu zinočnatého 219,950Po drvení sa zložky homogenizujú a miešajú, potom sa zmes granuluje s destilovanou vodou, suší, regranuluje a dosuší.Po preosiati a drvení sa zložky vonkajšej fázy homogenizujú. Takto získaný predhomogenizát sa zmieša s granulami I, II, III a IV a zmes sa homogenizuje. Zo získaných granúl sa lisuje približne 5000 tabliet s priemerom 32 mm a so strednou hmotnosťou 4,5 g.Postupuje sa spôsobom podľa príkladu l, pričom sa však vitamíny doplnia vitamínom E a množstvo jednotlivých zložiek sa zmení nasledujúcim spôsobomZložka Množstvo (g) heptahydrát siranu železnatého 99,5 60 heptahydrát slranu zinočnatého 109,970 pentahydrát slranu meďnatćho 14,740 monohydrát síranu mangánatého 7,690 tetrahydrát molybdénanu amónneho 0,276 kyselina seleničitá 0,082 heptahydrát slranu horečnatého 608,340 vitamín B, (tiamínhydrochlorid) 3,000 vitamín B (riboflavin) 3,500Z granúl sa ľahko vyrobí približne 5000 tabliet s priemerom 25 mm so strednou hmotnosťou 3 g.Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1, pričom sa však stopové prvky, zlúčeniny chrómu, vitamíny E 12, A, D a H a kyselina listová, a ďalšie zložky používajú v nasledujúcich množstváchZložka Množstvo (g) heptahydrát slranu železnatého 373,350 heptahydràt slranu zinočnatého 329,970 pentahydrát slranu meďnatěho 39,290 monohydrát síranu mangánatého 38,460 tetrahydrát molybdénanu amónneho 1,3 80 kyselina seleničitá 0,200 heptahydrát slranu horečnatćho 5069,500 hexahydrát chloridu chromitého 1,280 vitamín B, (tiamínhydrochlorid) 7,500 vitamín B 2 (riboflavín) 8,500 vitamín B 5 (pyridoxínhydrochlorid) 10,000 vitamín B 1 (kyanokobalamín) 0,010 nikotínamid 95,000 vitamín A 5,000 vitamín D 0,050 vitamín C L-()-askorbová kyselina 450,000 listová kyselina 1,000 pantoténová kyselina (pantotenát vápcnatý) 35,000 vitamín E (DL-ot-tokoferol) 50,000 vitamin H (biotín) 325,000 kyselina jantárová 300,000 glycin l 80,000 kyselina jablčná 6000,000 hydrogénuhličitan draselný 5000,000 manitol l 1500,000 aspartám 300,000 pomarančovú aróma 1500,000 polyetylénglykol 2000,000Z granúl sa ľahko lisuje približne 5000 tabliet s priemerom 35 mm so strednou hmotnosťou 6,6 g.Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 3, pričom sa však používa kyselina jablčná 3500 g, hydrogénuhličitan draselný 2800 g, manitol 16 000 g a aspartám 150 g. Z granúl sa ľahko lisuje približne 5000 tabliet s priemerom 32 mm so strednou hmotnosťou 6,6 g.Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 3, pričom sa však používa kyselina jablčná 10 000 g, hydrogénuhličitan draselný 9000 g, manitol 8000 g a aspartám 800 g. Z granúl