Spôsob výroby technéciových komplexov

ÚŘÄD PRO VYNÁLEZYZverejnené 31 12 B 0(75) . Autor vynálezu vILčEK ŠTEFAN ing., MACHÁŇ VIADIMIR ing. , KALINČÁK MIROSLAV prołmped. , KOŠICE(54) Spôsob výroby teohnéoimrých komplexovvynález sa týka. chemického spôsobu výroby technéeiových komplexov vo vodnom prostredi. Podstata výroby spočívav tom, že východiskový produkt techné~052000 cia., techneoistąn, ,je redukovaný rozto- / R - P kom, ktorý obsahuje derivát kyseliny CH 2 C 00 fosfindioctovej. Vzniklý redukčný pro dukt technécia je komplexovaný redakčným Ičinidlom. Reakeia prebieha rýchle v ob lasti pH O až ĺł, pri vyšších hodnotách v ktorom R s výhodou znamená. pH sa. vyžaduje zvýšená teplota 50 až - 011200018 o°c po dobu 10 až 90 minút. Pripravené - c 6 H 5 alebo technéciové komplexy je možné napr. vy- - CH 2-CH 2-P-(CH 2 C 00 Ú 2užiť v analytickej ohémii, alebo pri použití rádionuklidu technécia -99 In ako rádiofarmalcá k diagnostiokým vyšetreniamvynález sa týka, chemického spôsobu výroby technéciových komplexov, ktoré môžu bytV súčasnej dobe se. pre účely nukleárnej medicíny využíva. niekoľko rádionuklidov, z ktorých dominujúce postavenie si udržuje teohnécium -99 m. Jeho výhodné nukleárns, chemické a. biologické parametre sklbujú v sebe vlastnosti, ktoré ideálne vyhovujú pre pcžitie v tomto obore. zlúčeniny teołmécia, využívané v nukleárnej medicína svojim fyzikálnc-ohemickým charakterom sú buä ióny, komplexy, koloidy alebo agregáty. Zvlášť významné miesto pri vyšetreniach rôznych orgánov našli technéciové komplexy. Tieto zlúčeniny sú vhodné ako rádiofazwnalcá pre dynamické a statické vyšetrenie obličiek, kostí, mozgu,akútnych infarktov myokardu, nádorov, žlčových ciest a inde. vTechnécium -99 m generované z technéciového generátora sa získava vo forme technocistanu. V tejto chemickej forme zväčša nemôže byt komplexované e. preto sa redukuje do nižšieho oxidačného stavu. K tomuto účelu sa dnes používajú rôzne redukčné činidlá. anorganiokej a organickej povahy. Širšie použitie našli predovšetkým iőny dvojmocného oínu, dvojmocného železa, sústava trojmocné železo - kyselina eskorbová, jednomooná moč e. experimentálne iőrry trojmocného titanu, dvojmocného chrőmu, hydrazín, hydroboritan scdný, kyselina ohlorovodíková e, iné.V súčasnej dobe prevažnà väčšine. technécicvých rádiofarmák sa pripravuje tak, É redukcia východzieho produktu - techneoietarm - se. prevádza iónmi dvojmocného cínu. Prípravy technéciových zlúčsnín založené na tomto princípe sú tak preparovaná, že zlúčeniny sú dodávané na trh vo forme tzv. kitov. To značne zjednodušuje ich prípravu.Do fľaštičky, ktorá obsahuje lyofilizovąnú zmes označovanej zlúčeniny a redukčného činidle. o danom pI-I sa pridá už len technecistan vo fyziologickom roztoku priamo z generátora. O niekoľko minút môže byt preparát použitý k vyšetrovania.Napriek tomu, že iőny dvojmocného cínu sú takmer výhradne používané v rutinnej príprave teohnéciovýoh komplexov, majú aj svoje chemické a. biologické nevýhody. Z chemických je to predovšetkým ich .Ľahká hydrolýza v roztokooh o vyšších hodnotách pH, ktoré je nevyhnutné pre aplikáciu preparátu do biologickéłno systému. Zhydrolyzovený dvcjmccný cín viaže čast aktivity technécia, ktorá râdiochemicky znečisthje preparát. Zóny dvojmocného cínu Jalíko podliehajú vzdušnej oxidácii, čím sú neúčinné pre redukciu technecistanu.Z nepriaznivých biologických vlastností je to predovšetkým fakt, že aktivita viazanána zhydrolyzovaný ein je distribuované do retikuloendoteliálneho systému, čo pri vyšetreni napr. obličiek, mozgu, či iného orgánu, je nežiadúce aktivite., ktorá zbytočne zvyšuje radiačnú záťaž pacienta v Čalšom orgáne. Nedávno bolo zistené, že iőrsy ťažkých kovov, medzi ktoré patrí aj dvojmocný cín, vykazujú toxické a kercinogénne vlastnosti.K sryšetrenin obličiek se. používajú technéciové komplexy s týmito ligandami aniőnry kyseliny dietylentriamincpentaoctovej, etylendiaminotetracctovej, citrónovej,glukoncvej, glukoheptonovej, askorbovej, dimerkaptojenterovej e. iné. spoločnou nevýhodou väčšiny vymenovaných ligandov je skutočnosť, že komplexujú aj biologicky významné latiôny, predovšetkým dvojmocný Vápnik. Každý technéciový preparát totiž vždy obsahujeV literatúre sú popísané aj tecbnéoiové komplexy, pri príprave ktorých sa využívajú redukčné vlastnosti samotnej ozznačovanej zlúčeniny. V tomto prípade sa nemusí použit pri príprave týchto komplexov äalší chemický komponent - redukčné činidlo. Takto boli využité redukčné vlastnosti kyseliny tiojablönej, penioilaauínu, kyseliny aekorbovej, kyseliny djmerkaptojanterovej a iné. Hoci sa u takto pripravovaných technéciových preparátov zlepší chemická čistotu., ich spoločnou nevýhodou je, že redukcia a komplexovanie technécia prebieha napríklad až po neúmerne dlhom čase, alebo nekvantitatívne. Ich biologické chovanie plne nesplňuje kritéria kladené pre praktické využitie. Preto sa pri spomínaných ligandooh k úspešnému komplexovaniu redukovaného technécia v praxi využívajú klasické redukčné činidlá, napr. ióny dvojmooného oínu.Niektoré vyššie uvedené nedostatky sú odstránené spôsobom výroby technéciovýoh komplexov podľa predloženého vynálezu, podstata ktorého spočíva v tom, že sa uvedie do styku roztok teohneoistanu s roztokom obsahujúoim derivát kyseliny fosfindioctovej všeobec ného vzorce. (I. ), pričom sa. vznilçlý roztok prípadrLe zahreje po dobu 10 až 90 minútVýhodou uvedeného spôsobu je to, že redukcia techneoistanu a komplexovanie vzniklého redukčného produktu sa. prevádza tou istou zlúčeninou, čo zlepšuje chemickú čistotu preparátu. Reakcia v oblasti pH 0 až 1 prebieha okamžite a kvantitatívne, pri vyšších hod-ínotáoh pH vyžaduje zvýšenú teplotu. Komplexujúce ligandy majú dalej tú výhodu, že nekomplexujú biologicky významné katióny kovov, predovšetkým dvojmocný Vápnik a horčík.Pripravené komplexy boli analyzovaná papierovou chromatografiou s gelom na báze dextranu, Ďalej boli vlastnosti komplexov preverované biologickou distribúciou na samcooh potkana kmeňa Wistar o hmotnosti 220 až 250 s i.v. aplikovaním 0,5 m 1 rádioaktívneho preparátu vždy 12 zvieratám.Podrobnosti vynálezu sú zrejmé z dalej uvedených príkladov, ktoré objaeňujú podsta tu vynálezu, pričom ho neobmedzujú.5 mg štvorsodnej soli kyseliny etylendifosfintetraootovej sa rozpustí v 3 m 1 eluátu technécia -99 m, okyslí. sa 0,3 ml 1 mol/I HCl. 0 3 až 5 minút sa pH roztoku upraví z hodnoty 1,7 na hodnotu 5,5 s 0,2 mol/I Na 2 C 03. Roztok sa sterilne prefiltruje. Vo formekomplexu bolo zistené 100 aktivity teohnéoia -99 m.Preparát je veľmi rýchle vylučovaný do moče. Biologiokou distribúciou bolo zistené,že za 2 h po podaní rádioaktivnehn preparátu je vylučenê takmer 83 aktivity technécia6 mg štvorsodnej soli kyseliny etylendiŕosfintetrąootovej sa rozpustí v 1 ml e luátu teohnéoia -99 m a vzniklý roztok o pH 5 sa zohreje po dobu M 5 minút na teplom120 °G. Po vyohladxmti sa. roztok sterilne prefiltruje. Vo forme komplexu bolo zistené 1009 aktivity technéoia -99.1 u. Biologické chovanie pripraveného preparátu je zhodné s preperátom uvedeným v pri klade 1. Príklad 38 mg- štvorsodnej soli kyseliny etylendiťosfintetraootovej sa rozpusti v 1 m 1 eluátu teohnéoia ~ 99 m a. pridá sa 0,5 m 1 0,2 mol/I NaZCOB. Vzzrziklý roztok o pH 9,8 sa zahreje 60 minút pri teplote 130 °G. Chromatograficky bolo zistené, že vo forme komplexu sa viaže 90 technécia - 99 m.Príklad b, 5 mg hydrochloridu kyseliny fosfintrioctovej sa rozpusti v l» m 1 eluátu technéoia-99 m. Roztok sa okysli s 1 mol/í R 01 na, hodnotu pH 2 a. o 5 minút sa. pH upravís 0,2 mol/| Na 2 C 0 na hodnotu 6. Roztok sa sterilne prefiltruje. Idsandom je komplexova 3 né 100 aktivity teohnéoia. -99 n.Preparát ,je veľmi rýchlo vyluěovaný do moče. Biologickou distribúciou bolo zistené, že za 2 h po podani preparátu je vylúčené takmer 701 aktivity teohnéoia ~ 99 m do moče, pri čom v obliökáoh zostáva 10 aplikovanej aktivity.6 mg draselnej soli kyseliny fenyllíosfindioctovej sa. rozpustí v 5 m 1 eluátu technécia -99 m a vzniklý roztok o pH 5 se. zahrajte po dobu 140 minút na 115 °C. Komploxovanieteohnéoia ligandom je 100. Príklad 56 mg draselnej soli kyseliny fenylfosfindioctovej sa. rozpusti v ĺł m 1 eluátu tecłmécia -99 m. Roztok sa. okyslí s 1 mol/ l HC 1 na hodnotu 1,8 a o 5 minút sa pH upraví na. hodnotu 5,2 s 0,ąmol/l Naacoa. Komplexovanie teohnáoia ligandom je 100.Preparát sa prechodne kmuuluje v obličkách. Biologickou distribúciou bolo ziste né, že za 2 h po podani preparátu sa v obličkách kumuluje 19 aplikovanej aktivityPripravené komplexy technécia podľa vynálezu je možné v-yužit ako rádiofarmská k rôznym vyšetrenism v nukleárnej medicína napr. pri vyšetrení obličiek, zobrazenimozgových lézii, detekcii akútnych infarktov myokardu, nádorov a inde. Techriéciovékomplexy môžu byt využité tiež v analytiokej ohémii.