Spôsob prípravy 16,17-[(cyklohexylmetylén)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dién- 3,20-diónu a podobných zlúčenín

(22) Dátum podania prihlášky 6. 11. 2001 (13) Druh dokumentu B 5(24) Dátum nadobudnutia účinkov patentu 4. l. 2011 (51) Int. Cl. (201 l .01) Vestník UPV SR č. 1/2011(31) Číslo priorimej prihlášky 001246263 C 07 J 71/00(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 10. 11. 2000(33) Krajina alebo regionálna organizácia priority EP ÚRAD I (40) Dátum zverejnenia prihlášky S. 8. 2003 PRlEMYsiELNEHo Vesmík UPV SR č. 8/2003 VLASTNÍCTVA (47) Dátum sprístupnenia SLOVENSKEJ REPUBUKY patentu verejnosti 29. 12. 2010(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(67) Číslo pôvodnej prihlášky úžitkového vzoru v prípade odbočenia(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT PCT/EP 01/l 2808(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 002/38584(96) Číslo podania európskej patentovej prihlášky(54) Názov Spôsob prípravy 16,17-(cyklohexylmetylěn)bis(oxy)-1 l,2 l-dihydroxy-pregna-1,4-diěn-3,20-di 6 nu a podob ných zlúčenín(57) Anotácia Opísaný je spôsob prípravy 16,17-(cyklohexylmetylén)bis(oxy)-l 1,2 l -dihydroxy-pregna-l ,4-dién-3,20-diónu a podobných zlúčenín všeobecného vzorca (I) reakciou vhodného l 6,17-ketálu s cyklohexánaldehydom.Vynález sa týka spôsobu prípravy známeho glukokortíkoidu, ktorý sa používa vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov. Doterajší stav technikyV medzinárodnej patentovej prihláške W 0 9422899 sa opisujú nové deriváty prednisolónu a spôsob ich prípravy. V tomto spôsobe reaguje lő-hydroxy-prednisolón s cyklohexánaldehydom. V nemeckej patentovej prihláške DE 41 29 535 sa opisujú nové glukokortikoidy a spôsob ich prípravy. Spôsob zahŕňa reakciu pregna-l,4-dién-3,20-dión-l 6,17-dihydroxyzlúčenín, vo forme ich 16,17-di-esterových derivátov, s aldehydmi(napríklad s cyklohexánaldehydom), čím sa získajú požadované konečné produkty.Podstatou vynálezu je spôsob prípravy zlúčenin všeobecného vzorca (I)Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu získať jednoduchým spôsobom s dobrým výťažkom a prekvapivo vysokou epimeríckou čistotou, ak sa skôr ako 16,17-dihydroxyzlúčenina alebo 16,17-díester ako východiskový materiál použije zodpovedajúci 16,17-ketá 1, výhodne 16,17-acetonidový derivát.Vynález sa teda týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (l) vo viac ako 95 -nej epímericky čistej forme, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)R 2 znamená metyl (CHg), pôsobí cyklohexánaldehydorn, s použitím kyseliny chloristej ako katalyzátora a nitrovaného uhľovodíka ako rozpúšťadla, pri teplote 0 °C až 40 °C.Reakcia sa uskutočnila vo vhodných rozpúšťadlách, ako sú nítrované uhľovodíky, napriklad nitrometán,Z-nitropropán alebo výhodne l-nitropropán, s pridaním katalytického alebo iného, pomerne veľkého množstva kyseliny, napríklad kyseliny chloristej pri teplote výhodne O °C až 40 °C.Reakciou lő-hydroxyprednisolónketálu všeobecného vzorca (II) s cyklohexán-aldehydom sa obvykle získa epiméma zmes. Prekvapivo však, hoci je reakcia riadená vhodnými reakčnýrni podmienka podľa vynále 10zu, poskytuje požadovaný R-epimér všeobecného vzorca (I). V súlade s vynálezom, v prevažne epimericky čistej fonne znamená, že R-epimér (ktorý sa opiera o absolútnu konfigurácii v polohe C-22) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R vodík (H) sa získa vo výťažku aspoň 90 -nom, výhodnejšie aspoň 95 -nom,najvýhodnejšie 97 -nom, vztiahnuté na celkový výťažok.Na dominantnú pripravu R-epiméru sú výhodné napríklad nasledujúce podmienky ako rozpúšťadlá nitrované uhľovodíky (ako napríklad nitrometán, Z-nitropropán alebo výhodne l-nítropropán) a ako katalyzátor 35 až 70 -ná, výhodne 60 až 70 -ná kyselina chloristá (pri teplote 0 °C až 40 °C, výhodnejšie 15 °C až 30 °C, najvýhodnejšie 20 °C až 25 °C).Ak je R-epimćr požadovaný v čistej šej forme, ako je dosiahnuteľné pomocou reakčných podmienok, môžu sa po reakcii použiť vhodné separačné a čistiace kroky, ako je napríklad preparatívna HPLC alebo frakčná kryštalizácia, ako je opísaná v medzinárodnej patentovej príhláške W 0 9809982.Nasledujúci príklad slúži na ilustráciu vynálezu podrobnej ším opisom.20 g desonidu sa suspendovalo v 70 ml l-nitropropánu a pomaly sa na zmes chladenú ľadom pôsobilo 12,6 m 1 70 kyseliny chloristej a 6,6 g cyklohexán-aldehydu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa preñltrovala. Fíltračný koláč sa rozpustil v 90 ml DMF a roztok sa po kvapkách pridal počas miešania do roztoku hydrogenulüičitanu sodného. Zrazenina sa odñltrovala podtlakom, premyla vodou a vysušila. Získalo sa 19 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s pomerom R-/S-epiméru 97,8/2,2.1. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I)R znamená vodík (H), vo viac ako 95 -nej epimericky čistej forme,vyznačujúcí sa tým, žena zlúčeninu všeobecného vzorca (II)sa pôsobí cyklohexánaldehydom, s použitím kyseliny chloristej ako katalyzátora a nítrovaného uhľovodíka ako rozpúšťadla, pri teplote 0 °C až 40 °C . 2. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že rozpúšťadlom je nitrometán, 2-nítropropán alebo l-nitropropán. 5 3. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že rozpúšťadlom je l-nítropropán. 4. Spôsob podľa nároku l, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že kyselina chlorístáje 60 -ná až 70 -na. 5. Spôsobpodľanároku 1, vyzn ač uj ú ci s a tým, žeteplotajemedzi 15 °Ca 30 °C. 6. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č uj ú c i s a tý m , že teplotaje medzi 20 °C a 25 °C. 10 7. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č uj ú c í s a tý m , že zlúčenínou vzorca (I) je l 6,17-(cyklohexylmetylén)bis(oxy)-l 1,2 1 -dihydroxypergna- 1 ,4-díén-3,20-díón 1 16, 16 a(R).