Spôsob výroby peliet s obsahom rovnajúcim sa alebo väčším ako 50 % hmotn. farmaceuticky účinnej látky

m) SK PATENTOVY SPIS 285 423(22) Dátum podania prihlášky 17. 1. 2000(24) Dátum nadobudnutia (5 l) 1 m CL (2005) účinkov patentu 4. 1. 2007 Vestník UPV SR č. 1/2007 A 61 K 9/16(31) Číslo priorimej prihlášky 199 01 692.5 A 511( 47/33(32) Dátum podania prioritnej prihlášky 18. 1. 1999 ÚRAD (33) Krajina alebo .regionálna PRIEMYSELNÉHO organizacia priority DE VLASTNICTVA (40) Dátum zverejnenia prihlášky 14. 8. 2000 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Vestník ÚPV SR č. 08/2000(47) Dátum sprístupnenía patentu verejnosti 27. 12. 2006(62) Číslo pôvodnej prihlášky v prípade vylúčenej prihlášky(86) Číslo podania medzinárodnej prihlášky podľa PCT(87) Číslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT(72) Pôvodca Bartholomäus Johannes Heínrich, Dr., Aachen, DE Ziegler Iris, Dr., Rott-Roetgen, DE(54) Názov Spôsob výroby peliet s obsahom rovnajúcim sa alebo väčším ako 50 hmotn. farmaceuticky účinnej látkySpôsob výroby peliet obsahujúcich z 50 hmotnostných farrnaceuticky účinnej látky s rozpustnosťou vo vode 20,5 g/ml granuláciou zmesi, obsahujúcej účinnú látku, s vodou, extrúziou, zaobľovaním a sušenim vlhkých peliet, pričom účinná látka obsahujúca zmes pozostáva z aspoň 50 hmotnostných aspoň jednej účinnej látky s rozpustnosťou vo vode 0,5 g/ml a navyše 50 hmotnostných kombinácie a) z mikrokryštalickej cclulózy so strednou veľkosťou častíc 15 až 25 m a b) nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí I 0 až 25 m, pričom hmotnostný pomer a) b) je v rozmedzí 4 6 až 6 4 a do zmesi sa zapracuje iba toľko vody, že táto má dostatočnú plasticitu na extrudovanie a sféronizáciu.Vynález sa týka spôsobu výroby peliet s obsahom 2 50 hmotn. farmaceutický účinnej látky s extrémne vysokou rozpustnosťou vo vode vodnou extrúziou za vlhka a nasledujúcou sféronizáciou.Extrudovanie a nasledujúca sféronizácia je už dlhý čas známa metóda na výrobu granulátov s definovaným tvarom a veľkosťou častíc, ktorá tiež získala veľký význam na výrobu farmaceutických peliet (J. W. Conine a kol., Drug 8 L Cosmetic ind. 106, 38 - 41 (1970) ). Pritom bolo opisané tiež spracovanie mnohých farmaceutických účinných látok,lebo takéto multipartikuláme aplikačné formy sú uprednostňované často pred monolitickými liečivými formami kvôli lepšej biovyužiteľnosti, bezpečnosti liečiva a spoľahlivosti účinku. Okrem toho existuje obsiahla literatúra, ktorá sa zaoberá optimalizáciou výrobných parametrov, vplyvom zloženia receptúry a rozdielmi medzi rôznymi typmi extrudérov, ako i základy extrudácie/sféronizácie (L. Hellen a kol., lnt. J. Pharm., 95, 197 až 204 a 205 až 216 (1993), L. Baert a kol. lnt. J. Pharm. 96, 225 až 229 (1993) a lnt. J. Pharm., 81, 225 až 233 (1992) a lnt. J. Pharm., 97, 79 až 92Výhoda extrúzie/sféronizácie na výrobu peliet oproti nabaľovacej peletizácii spočíva okrem iného vo vyššom zhutnení peliet. Preto sa dajú pomocou uvedenej metódy vyrobit homogénne pelety s vysokým obsahom účinnej látky, to znamená s obsahom účinnej látky až 90 hmotnostných. Na to sú pelety, vyrobené extrúziou/sféronizáciou,nielen hutnejšie, ale majú tiež menšiu porozitu povrchu peliet, takže sa môže výrazne zredukovať nanášané množstvo funkčného ñlmu a súčasne sa môže dosiahnut rovnomernejší profil uvoľňovania (G. Zhang a kol., Drug. Dev. 1 nd. Pharm., 16 (7), ll 7 l - 1184 (1990. Preto je výhodná výroba peliet, obzvlášť vysokodávkových peliet, ktore sú vybavené retardujúcim povlakom, pomocou extrúzie/sféronizácie.Popri takzvanej extrúzii taveniny je jednou z najčastejších extrúznych metód extrúzia vodou zvlhčených granulatov. Účinné látky sa pritom granulujú spoločne s pomocnými látkami za prídavku vody a potom sa extrudujú, načo sa extrudáty rotujú vo sféronizéri a usušia sa. Táto metóda má v porovnaní s extrúziou taveniny tú výhodu, že sa vylúči nežiaduce tepelné namáhanie zmesi, obsahujúcich účinnú látku.Zatiaľ čo tavenú extniziu peliet s obsahom až 90 hmotnostných účinnej látky môžu vyrobit dobre až veľmi dobre vo vode rozpustné účinné látky (WO 96/ 14059), závisí hranica obsahu účinnej látky v peletách, vyrobených vodnou extrúznou metódou rozhodujúcim spôsobom od miery rozpustnosti účinnej látky vo vode. Tak sú napríklad pre málo až zle vo vode rozpustné látky opísane pelety s obsahom účinnej látky cez 80 hmotnostných, pričom pelety cez nepatrný podiel pomocných látok sú ešte dostatočne zaoblené a môžu mat úzke rozdelenie zmitosti (G. A. Hileman a kol., Drug Dev. Ind. Pharm. 19(4), 483 až 491(1993. V odbomých kruhoch je však uznávané, že čím lepšia je rozpustnosť účinnej látky vo vode, tým menej účinnej látky môže byt zabudované do peliet (J. M. Newton a kol., Pharm. Research, S 09 - 514 (l 998) P. H. Harrison, J. Pharrn. Pharmacol., 37, 686 - 691 (1985. Z tohto dôvodu sú pre dobre vo vode rozpustné účinné látky s roz pustnosťou vo vode až 0,3 g/ml dobre vyrobiteľné pomocou vodnej extrúzie za vlhka iba pelety s obsahom účinnej látky maximálne 60 hmotnostných.Úlohou predloženého vynálezu teda je dať k dispozícii pelety veľmi dobre vo vode rozpustných farmaceutických účinných látok, to znamená takých, ktoré majú rozpustnosť vo vode vyššiu alebo rovnajúcu sa 0,5 g/ml, výhodne vyššiu alebo rovnajúcu sa 1 mg/ml, ktoré sa vyrobia pomocou vodného extrúzného postupu za vlhka a výhodne majú nielen detinovanú veľkost častíc a veľmi dobré zaoblenie, ale tiež majú relatívne úzke spektrum zmitosti.Uvedená úloha bola vyriešené podľa predloženého vynálezu vypracovanim spôsobu výroby peliet, obsahujúcich 2 50 hmotnostných farmaceutický účinnej látky s rozpustnosťou vo vode 2 0,5 g/ml granuláciou zmesi, obsahujúcej účinnú látku, s vodou, extrúziou, zaobľovaním a sušením vlhkých peliet, ktorého podstata spočíva v tom, že účinnú látku obsahujúca zmes pozostáva z A. aspoň 50 hmotnostných aspoň jednej účinnej látky s rozpustnosťou vo vode 20,5 g/ml a B. najviac 50 hmotnostných kombinácie z a) mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou čas tíc 15 až 25 m a b) nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy so stred nou veľkosťou častíc V rozmedzí 10 až 25 m,pričom hmotnostný pomer a) b) je v rozmedzí 4 6 až 6 4 a do zmesi sa zapracuje iba toľko vody, že táto má dostatočnú plasticitu pre extrudovanie a sféronizáciu.Spôsobom podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrobiť pelety, ktoré obsahujú až 90 hmotnostných účinnej látky s extrémne vysokou rozpustnosťou vo vode, to znamená s rozpustnosťou vo vode aspoň 0,5 g/ml, ako je napríklad tramadol-hydrochlorid (3,0 g/ml), chlórpromazinhydrochlorid (2,5 g/ml), metamizol-Na ( l g/ml) a difenhydramín-hydrochlorid (860 mg/ml).Na výrobu podľa predloženého vynálezu je podstatné,aby do úvahy prichádzajúce pomocné látky, totiž mikrokryštalická celulóza a nizko substituovaná hydroxypropylcelulóza, mali určitú strednú veľkosť častíc a aby sa používali v určitom vzájomnom hmotnostnom pomere. Tak je potrebné používat mikrokryštalickú celulózu so strednou veľkosťou častíc 15 až 20 m, ako je napriklad AvicelTMPHIOS alebo Emcocel SP 15 m, alebo nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu so strednou veľkosťou častíc v rozmedzí 10 až 25 m, ako je napríklad I-HPC LH 31 m,l-HPC LH 32 T alebo I-HPC LH 41 m, výhodne so strednou veľkosťou častíc s 20 m (napriklad I-HPC LH 32 T,I-HPC LH 301 M alebo I-HPC LH 41 W) a s obsahom hydroxypropylových skupín 10 až 13 .Porovnávajúce pokusy ukazujú, že sa pri použití dosiaľ výhodne do úvahy prichádzajúce mikrokryštalické celulózy s veľkosťou častíc približne 50 m pri výrobe peliet s velmi dobre vo vode rozpustnými účinnými látkami, ako je tramadol-hydrochlorid, extrudovaním za vlhka, môžu vyrobiť maximálne 40 až 45 hmotnostných. Aglomerácia alebo nekruhovité tyče extrudátu (dumb-bells) s vysokým podielom prachu vždy podľa množstva vody sú výsledkom pri vyššom obsahu účinnej látky. Prekvapivo sa podarilo túto nevýhodu pomocou pomocných látok, prichádzajúcich do úvahy podľa predloženého vynálezu, prekonať.Podiel týchto pomocných látok v zmesi, obsahujúci účinnú látku, by mal byť 10 až 50 hmotnostných, výhodne20 až 30 hmotnostných, pričom pomer mikrolqyštalickej celulózy k nízko substituovanej hydroxypropylcelulóze by mal byť udržaný na 4 6 až 6 4, výhodne l 1 a obzvlášť výhodne 5,1 4,9.Ostatné parametre procesu, ako je nastavenie doby,rýchlosti a prísunu počas sféronizácie v závislosti od vlhkosti extrudátu, voľba typu extrudéra a parametre sfěronizácie, sú pre odbomíkov známe.Pelety, vyrobené spôsobom podľa predloženého vynálezu, nemajú najprv žiadne retardovane uvoľňovanie inkorporovanej, vo vode vysoko rozpustnej účinnej látky. Nemajú ale napriek vysokej výbušnej sile nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy tiež po uskutočnení uvoľnenia účinnej látky a viachodinovom pohybe vo fyziologických uvoľňovacích médiách žiadny rozklad. Sú teda ideálnymi substrátmi na poťahovanie funkčnými povlakmi, ako sú napriklad retardujúce povlaky alebo povlaky, rezistentné proti žalúdočným šťavám. Zlisovanie potiahnutých peliet na rýchle sa rozpadajúce peletové tablety, eventuálnc v kombinácii s nepotiahnutými peletami ako iniciačnou dávkou, je rovnako možné. Výhoda prípravku pritom spočíva v zabudovaní vysokého množstva účinnej látky cez jej vysokú rozpustnosť vo vode. Tým sa dajú podávať vysoké dávky zapracovanej účinnej látky vo forme malých kapsúl alebo tabliet, ktoré sú pre pacientov vo všetkých prípadoch prijateľnejšíe.Ďalším predmetom predloženého vynálezu je teda tiež spôsob výroby peliet s retardujúcirni a/alebo proti žalúdočnej šťave rezistentnými povlakmi, prípadne zlisovaných na tablety alebo naplnených do kapsúl, pri ktorom sa podľa predloženého vynálezu vyrobené pelety po svojej výrobe vybavia zodpovedajúcimi povlakmi.Ako poťahové materiály sú vhodné všetky farmaceuticky neškodné poťahové materiály, ktore sú odbomíkom známe. Výhodne sa ako poťahové materiály používajú prírodné, prípadne modifikované alebo syntetické polyméry. Sú to polyméry, ako sú napríklad étery celulózy alebo akrylové živice. Obzvlášť výhodne sú vo vode nerozpustně alebo vo vode napučiavateľné deriváty celulózy, ako sú alkylcelulózy, výhodne etylcelulóza, alebo vo vode nerozpustné akrylove živice, ako je kyselina poly(meth)akrylová a/alebo jej deriváty, ako jej soli, amidy alebo estery. Ako poťahový materiál sa môžu použit tiež vo vode nerozpustné vosky.Tieto materiály sú známe zo stavu techniky, pozri napríklad Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang Úberzogene Arzneifonnen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, str. 69 a ďalšie, čo je tu uvádzané ako referencia.Popri vo vode nerozpustných polyméroch a voskoch je možné prípadne na nastavenie hodnoty uvoľňovania účinnej látky tiež spolu použit výhodne až 30 hmotnostných neretardujúcich, výhodne vo vode rozpustných polymérov,ako je napríklad polyvinylpyrolidón alebo vo vode rozpustné deriváty celulózy, ako je hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydroxypropyl-celulóza, prípadne V kombinácii so známymi zmäkčovadlamj.Popri retardujúcich povlakov sa môžu prípravky účinnej látky vybaviť ešte ďalšími povlakmí.Pritom sa môže takýto povlak z materiálu rôzneho od materiálu retardujúceho povlaku naniesť ako neretardujúca deliaca vrstva na povrch substrátu.Ako poťahové materiály prichádzajú do úvahy pre túto deliacu vrstvu výhodne ětery celulózy, polyvidóny, polyakryláty alebo tiež polyméme prírodné látky.Je tiež možné uskutočniť ďalší povlak, výhodne cez retardujúci povlak, z účinnej látky substrátu alebo z od nej rôznej účinnej látky, z ktorého sa táto účinná látka uvoľňujeneretardovane po orálnej aplikácii. Týmto viacvrstvovým povlakom je možné po aplikácii preparátu dat k dispozícii veľmi rýchle iniciačnú dávku na počiatočnú terapiu, pričom hladina účinnej látky sa môže udržovať nasledujúcim retardovaným uvoľňovaním účinnej látky. Ako poťahové materiály pritom prichádzajú do úvahy farmaceutický neškodné materiály v kombinácii s iniciačnou účinnou látkou, ako sú napriklad étery celulózy, polyvidóny alebo polyakryláty.Ďalej môžu mať pelety popri retardujúcom povlaku tiež povlaky, ktoré sa rozpúšťajú v závislosti od hodnoty pH. Tak sa môže napríklad dosiahnuť to, že aspoň časť peliet preparátu prejde žalúdočným traktom bez uvoľnenia účinnej látky a táto sa uvoľní až v črevnom trakte.Príklad l Výroba peliet tramadol-hydrochloridu s obsahom účinnej látky 55 hmotnostnýchI Zloženie I Mirkokryštalická celulóza so strednou veľkosťou častíc 20 pm (Avicel PH 105) nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (l-HPC LH 31) so strednou veľkosťou 1100 g častíc 20 mÚčinná látka a pomocné látky sa V granulátore Diosna P 25 najskôr mieša počas 10 minút a potom sa granulujú počas 10 minút s 2100 g čístenej vody. Vlhký granulát sa potom extruduje v extrudéri typu NICA E 140 s dierovanou matricou 1 x 2 mm a potom sa pri 900 min a zaťažení vždy 3 kg počas 10 minút zaobľujú vo sféronizéri typu NICA S 450. Vlhké pelety sa sušia cez noc v sušiami pri teplote 45 °C a potom sa plnia.Sitová analýza sa uskutočňuje so 100 g peliet vo vibračnej sitovej veži ñrmy Fritsch počas 10 minút a s analýznymi sitami s veľkosťou ôk 630 m až 2000 m. Zvyšky na jednotlivých sitových poschodiach sa zisťujú odvážením a hmotnosti jednotlivých sitových frakcií sa udávajú V hmotnostných. Uvádzané podiely frakcií sa stanovujú vždy z troch sitových analýz. Výsledky sú uvedené V nasledujúcej tabuľke.Výťažok zaoblených peliet so zrnitosťou 800 až 1250 m je 94 .Príklad 2 Výroba peliet tramadol-hydrochloridu s obsahom účinnej látky 70 hmotnostnýchMikrokryštalická celulóza so strednounízko substítuovaná hydroxypropylceluló za (l-HPC LH 31) so strednou veľkosťou 72,5 gVýroba peliet prebieha analogicky ako je opísané v príklade 1. Miešanie prášku a granulácia sa uskutočňuje ale so 108 g čistenej vody v Kenwood Chef Mixéri. Extruduje sa s použitím díerovanej matrice 1,2 x 2,4 mm a sféronizuje sa pri zaťažení sfěronizéra asi 600 g. Sítová analýza peliet sa uskutočňuje analogicky, ako je opísané v príklade l. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.Výťažok zaoblených peliet so zrnitosťou 1000 až 1600 m je 98 .Príklad 3 Výroba peliet tramadol-hydrochloridu s obsahom účinnej látky 90 hmotnostných, Zloženie Mikrokryštalická celulóza so strednouT 27 5veľkosťou častíc 15 m (Emcocel SP 15) g nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (l-HPC LH 31) so strednou veľkosťou 22,5 g častíc 20 jim tramadol-hydrochlorid 450,0 gGranulácia sa uskutočňuje so 70 g čistenej vody, inak sa výroba a testovanie peliet uskutočňuje analogicky ako je opísane v príklade 2.Výťažok zaoblených peliet so zmitosťou 1000 až 1600 m je 90 .Príklad 4 Výroba peliet metamizol-Na s obsahom účinnej lát y 80 hmotnostnýchMikrokryštalická celulóza so strednou veľkosťou častíc 20 m (Avicel Pl-l 105) nízko substituovaná hydroxypropylceluló-I za (l-HPC LH 41) so strednou veľkosťou 100,0 g častíc 10 m J metamizol-Na 800,0 g JGranulácia sa uskutočňuje s 200 g čistenej vody, na extrúziu sa použije dierovaná matrica 1 x 2 mm a zaťaženie sféronizéra je 1200 g, inak sa výroba a testovanie peliet uskutočňuje analogicky ako je opisané V príklade 2.Výťažok zaoblených peliet so zmitosťou 800 až 1250 m je 95 .l. Spôsob výroby peliet s obsahom rovnajúcim sa alebo väčším ako 2 50 hmotnosmých farmaceutický účinnej látky s rozpustnosťou vo vode z 0,5 g/ml granuláciou zmesi, obsahujúcej účinnú látku, s vodou, extrúziou, zaobľovaním a sušenim vlhkých peliet, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že účinná látka obsahujúca zmes pozostáva z A, aspoň 50 hmotnostných aspoň jednej účinnej látky s rozpustnosťou vo vode z 0,5 g/ml a B. najviac 50 hmotnostných kombinácie z a) mikrokryštalickej celulózy so strednou veľkosťou čas tíc 15 až 25 m a b) nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy so stred nou veľkosťou častíc v rozmedzí 10 až 25 m,pričom hmotnostný pomer a) b) je v rozmedzí 4 6 až 6 t 4 a do zmesi sa zapracuje iba toľko vody, že táto má dostatočnú plasticitu pre extrudovanie a sféronizáciu.2. Spôsob podľanároku l, v y z n a č uj ú ci s a t ý m , že hmotnostný pomer a) b)je 1 1.3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa ako účinná látka použije tramadol-hydrochlorid s rozpustnosťou vo vode 3,0 g/ml a metamizol-Na, prípadne difenhydramín-hydrochlorid s rozpustnosťou vo vode l g/ml.4. Spôsob podľa jedneho alebo viac nárokov l až 3,vyznačuj úci sa tým, žesavyrobiapeletys obsahom účinnej látky až 90 hmotnostných.5. Spôsob podľa jedného alebo viac nárokov 1 až 4,vyznačujúci sa tým, žesapeletyvybavia retardujúcim povlakom a/alebo povlakom rezistentným proti žalúdočným šťavám.6. Spôsob podľa jedného alebo viac nárokov l až 5,vyznačujúci sa tým, že sapeletyplniado kapsúl alebo sa lisujú na tablety.7. Spôsob podľanároku 1, v y z n a č uj ú ci s a t ý m , že zmes obsahuje aspoň 65 hmotnostných komponentu A) a najviac 35 hmotnostných kombinácie B).