3-(2-Alkyltio-6-benzotiazolylaminometyl)-2-benzotiazolíntióny a spôsob ich prípravy

(Sl) Int, C 15 Číslo prioíitnej prihlášky C 07 1) 277/70,Dátum priority C 07 D 277,74, C 07 D 4 l 7 ll 2 Krajina priority ÚRAD Dátum zverejnenia 06.12.95 PRIEMYSELNÉHO VLASTNÍCTVA Dátum oznámenia o udelení vo Vestníku 06.12.95 SLOVENSKEJ REPUBLIKY(73) Majiteľ patentu Prírodovedecká thkulta UK, Bratislava, SK(72) Pôvodca vynàlezu SIDÓQVÁ Eva Ing., CSc., Bratislava, SK BUJDAKQVA Helena RNDr., Krásna nad Kysucou, SK KRAĽOVA Katarína RNDr., CSc., Bratislava, SK(57) Anotácia 3-(2-Alkyltío-ó-benzotiazolylaminometyl)-2-benzotia- S zolíntióny všeobecného vzorca I, kde alkyl znamená g /cs priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec so 4 až 9 Natómamí xlilíka alebo Z-hydroxyetyl, boli pripravené CHP-NH 7 CSh 4,1,reakciou 3-hydroxytnetyl-2-benzwtiazolíxitióíiu a 2-a 1- 1/ kyltio-ő-atninobenzoliazolmi v acetóne za vani. Zlúčeníny sú antialgálxio, antifungálne a prolikvasinkovo ílčinné.Vynález sa týka 3-(2-alkyllio-ó-beíímtiazolylainitrm metyl)-2-beíízotíazolíirtiólíov, kde alkyl znamená 2-11 ydroxyetyl alebo ulrlíkatý reťazec so 4 až 9 atómami C.Doteraz bolí máme 3-(2-alkyltio-6-benzotiazo 1 ylarninometylyz-benzotiazolíntióny, kde alkyl znamená benzyl alebo uhlíkatý reťazec s l až 3 atórnami C. Uvedené zlúčeniny prejavili antímykobakteríálríu (Holbová,E., Sídóová, E. a Odlerová, Ž., Chem. Zvesti 30, 709Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorcakde R znamená Z-hydroxyetyl alebo alkyl so 4 až 9 atómamí tlhlíka. Uvedené zlúčeniny sú protikvasinkovo,antiñuígálne a antivírálíre účinné.Súčasne bol zistený spôsob prípravy uvedených zlúčenín, obdobne ako v prípade etylovćho derivátukde R má význam už uvedeny pre vzorec I (Sidóová, E.,Odlerová, Ž., Volná, F. a Blöckíríger, G., Chem. Zvesti 33, 830 (1979 v acetóííe za varu počas 5 až 20 minút.Nasledujúce príklady bližšie vysvetľujú, ale rííjako neobmedzujú prípravu a vlastností zlúčenín podľa vynálezu.Zmes 6-amino-2-n-butyltiobenzotíazoltí (0,0 l Inol,2,40 g) a 3-hydroxymetyl-Z-berízotíazolíírtióntí (0,0 l mol, 1,95 g) sa retltíxovala v acetóííe (15 c 113) 10 minút. Získa sa tuhý produkt s t.t. 139 až 140,5 °C v množstvePríprava bola rískutočííeríá podľa príkladu l za pouätia ó-atnino-Z-ízobtltyltioberízotiazolu (0,01 mol,2,40 g) so 73,8 výťažkoní.Látka bola prekryštalízovaííá z acetónu za pouätía aktívneho 1111110, Získal sa produkt s t.t. 135,5 až 137,5 °C.Príprava bola tískutočncná podľa príkladu l za použitia 6-amino-2-sek-buty 1 tiobeíízotiazolu (0,01 mol,2,40 g) so 68,9 výťažkoín. Reakčná zmes bola odparená dosucha bez zahríevania, nakoľko produkt nevypadával z roztoku ani vymrazením.látka bola prekryštalizovaííá zo zmesi etanoI-voda v pomere 5 l za použitia aktívneho trhlia. Získal sa produkt s t.t. 117,5 až 119,0 °C. Pre C 1 gH| 9 N 3 S 4 (417,64) vypočítaná C 54,64 H 4,59 N 10,06 S 30,71 zistené C 54,34 H 4,48 N 9,97, S 30,87Príprava bola uskutočnené podľa príkladu l za použitia 6-amíno-2-n-peíítyltiobenzotiazolu (2,5 g, 0,01 mo 1)s 91,6 výťažkoín.Látka bola prekryštalizovaríá z etanolu za použitia aktívneho uhlia, čím sa získal produkt s tt. 136,0 až 137,5 °C.Príprava bola uskutočnené podľa príkladu l za použitia ó-amino-Z-rí-líexyltiobemotiazolu (2,65 g, 0,01 mol) s 83,1 výľažkom. Produkt prernytý acetónom mal l.l. 131,0 až 133,0 °C. PIC CZ|H 2 JNJS 4 (445,69) vypočítaná C 56,59 H 5.20 N 9,43 S 28,78 zistené C 56,30 H 5,21 N 9,35 S 28,55Príprava bola uskutočnená podľa príkladu 1 za použitia ó-amírío-Z-n-hyptyltíobenzotíazolu (2,80 g, 0,01 mol) s 82,2 výťažłkom. Produkt premytý acetónom mal t.t. 139,5 až 141,5 °C. Pre ČnHzsN S 1 (459,72) vypočítane C 57,48, H 5,48 N 9,14, S 27,90 zistené C 57,17 1-1 5,37 N 8,98 S 27,81Príprava bola uskutočnení podľa príkladn l za použitia 6-amino-2-n-oktyltiobenzotiazoln (2,95 g, 0,0 l mol) počas 20 minút s výťazkom 98,6 .Po povarení produktu počas 5 minút s acetónom (15 cm 3) sa získala látka s t.t. 139,5 až 141,5 °C. Pre C 23 H 27 N 3 S 4 (473,75) vypočítaná C 58,31 H 5,74 N 8,87, S 27,07 zistené C 58,18 H 5,69 N 8,64 S 26,91Príprava bola uskutočnená podľa príkladu 1 za použitia ó-amino-2-n-nonyltiobenzotiazolu (3,1 g, 0,0 l mol) počas 30 minút s 86,1 vyťažkom. Po odstránení nečistôt vyvarením acetónom (25 cm 3) sa získal produkt s t.t. 137,5 až 139,5 °C. Pre C 24 H 2 oN 3 S 4 (487,77) vypočítaná C 59,10 H 5,99 N 8,6 l S 26,29 zistené C 59,03 H 5,93 N 8,35 S 26,46Príprava bola uskutočnena podľa príkladn 1 za použitia 6-amino-2-(l 1 ydroxyetyltio)benzotiaznl (2,25 g,0,0 l mol) počas 5 minút s 69,1 výťažkom. Po odstránení nečistôt vyvarením acelónom (50 cmí) sa získal produkt s t.t. 139,5 až 141,5 °C. PIC C 17 H.5 NOS 4 (405,58) vypočítaná C 5054,11 3,73 N 10,36, S 31,62 zistené C 50,12 H 3,84 N 10,32 S 31,33Výsledky skúšok biologickej účinnostiProtikvasinkova ťxčiiuiost zlúčenín podľa vynálezu v porovnani s účiimosťou 6-amino-2-n-pentyltiobenzotiazolu ako štandardupľĺklm Candidu krusei Cond idu albicnns 1 71 61 2 1000 2 b 3 105 40 4 83 39 5 63 34 6 134 45 7 805 B 8 1000 68 9 75 73 štandard 150 791050 koncentrácia látky, ktorá inhibnje rast mikroorganizmov oproti kontrole o 50 .Pre stanovenie protikvasinkovej ťičinnosti sa použila tekntá Sabouraudova pôda (10 cn 13 v L-skúmavkách),kultivácia bola na trepačkách, pri 37 °C. Výsledky boli odčítane po 24 hodinách tnrbidometricky a zo zostrojených rastových kriviek sa matematicko-gratickým vý 10počtom získali hodnoty 1 C 5 o.Príklad ll Antifungalna ťičimiost zlúčenín podľa vynálezu v porovnaní s účinnosťou ó-amino-Z-u-pentyltiobenzotiamlu ako štandarduPre stanovenie íičiimosti proti vláknitým hubám Trichophyton mentagrophytes v. interdogitale sa použila pevná Sabouraudova pôda, obohatené glukózou. Po 14 dňovej kultivácii pri 28 C boli odčítanć hodnoty MIC.zme enína podľa wnále wMIC minimálna inhibičná koncentrácia, ktorá plne inhibuje nárast mikroorganizmn.Príklad 12 Inhibičný účinok zlúčením podľa vynálezu na syntézu chlorofylu rias Chlorella vulgarisRiasy Chlorella vulgaris sa pestovali stacionamou kultiváciou pri teplote 25 i l C pri svetelnom režime 16 hodín svetlo, 8 hodín tma v kultivačnom médiu podľa Šetlika (Šetlík l. Annual Report of Algolog. Lab. for 1967, 71-140, Třeboň, 1968). Testovaná látka sa pridávala do kultivačného média v roztoku N,N-dimetylfonnairiídu (celkový obsah rozpúšťadla v kultivačnom médiu 5 I ) a ten istý obsah rozpúšťadla sa pridáva ku konlrolným vzorkám. Kultivačne banky sa inokulovali presným objemom homogénnej suspenzie rias. Po 7-demiej kultivácii sa objem kultivaćnćho média dop 111 il deslilovanou vodou na pôvodný objem(vyrovnanie odporu vody) a v suspenzii sa stanovil obsah chloroľylu po jeho extrakcií dimetylfonnamidom z odcentrifugovaným blunek rias. Celkový obsah chlorofyhi rias v kultivačnom médiu sa vyhodnotí podľa rovnice C 1(n 1 g.dm) 17,9 A 547 AW . 8,08, kde A je absorbancia vzorky pri 647 resp. 664,5 nm v l cm kyvete (lnskeep W.P., Bloom PR. Plant Physiol. 772/, 483-5, 1985).Získané hodnoty týchto parametrov sa porovnávali s hodnotami parametrov kontrolných vzoriek(vyhodnolené ako kontroly). Na zaklade týchto hodnôt sa extrapoláciou vyčíslili koncentrácie študovaných zlíičenín, pri ktorých sa dosiahla 50 -ná inhibíciaV koncentrácii 1.10 mol/l všetky testované dúčeniny spôsobili inhibíciu syntézy chlorofylu zelených rias Chlorella vulgaris.lnhibičny účinok zlúčenín podľa vynálezu 11 a syntézu chlorofylu rias Chlorella vlugaris v koncentrácii IC 5 o. 1055 inol/1C 59 koncentrácia, pri ktorej sa dosiahla 50 Vo-ná inhibícia syntézy chlorofylil. Priemyselná využileľnosť 3-(2-Alkyllio-ó-benzoliamlylaminometyl)-2 ~benzo tiazolixitióxiy sú použiteľné ako účimrá zložka protikvasinkových a antifuxigálnycli prípravkov v humánnej i veterinámej medicíne, ako ílčimiá zložka antialgálnycl prípravkov a ako medziprodilkl pre ďalšie syntézy. PATENTOVÉ NÁROKYkde R znamená alkyl so 4 až 9 atómami uhlíka, alebo 2 hydroxyetyl.2. Spôsob prípravy zlúčením podľa nároku l, v y značuj úci sa týmjzsaneclnárezigovam-hydroxymetyl-Z-benmliazolíntión vzorca Hkde R má výrmam uvedený v nároku l, v aoetone pri teplote varu reakčnej zmesi.