Nutričná zmes na liečenie malnutričných stavov, sprevádzajúcich chronickú nedostatočnosť ľadvín

(13) Druh dokumentu B 6 Dátum podania 05.06.91 (Sl) Int. C 16 Číslo prioxitne prihlášky A 61 K 38/00,Dátum MHW A 61 K 31/195, A 61 1( 31/115 Knjma pnonty ÚRAD Dátum zverejnením 16.12.92 PRIEMYSFLNÉHO VIASTNICTVA Dátum oznámenia o udelení vo Vestníku 09.08.95 SLOVENSKEJ REPUBLIKY Číslo PCT(73) Majiteľ patentu Výzkmnný ústav antibiotík a bíotransfonnací, s.p., Roztoky u Prahy, CZ(72) Pôvodca vynálezu KOUBKOVÁ vínna RNDr., Praha, CZ VOLDAN Miroslav Ing, Roztoky u Prahy, CZ PETRZILKA Otto, Praha, CZ(S 4) Názov vynálezu Nutričná zmes na liečenie malnutxičných stavov, sprevádzaj úcích chronickú nedostatočnosť obličiekNutñčná mes obsahuje sušený vaječný bíelok, sacharózu,enzýmový hydrolyzát škmbu, L-valín, L-leueln, L-izoleucln, L-metionin, L-fenylalmün, octan L-lyzínia, L-treonin,IAryptofán, L-histidm, Irelanm, L-tyrozin, L-sedn, kyselinu askorbovú, retinolacetát, ergokalciferol, tokoferolaeetút, dichlorid tiamlnin, sodnú soľ kyseliny S-riboílavín fosľorečnej, chlorid pyridoxólia, nikotlnamid, kyselinu listovú, pantotenan vápenatý, D-biotín, kyanokoba 1 mm, tylochínón, inozit, kyselinu citrónovú. Zmes môže byť axomatimvmú potmvinárskymi aromatizačnými prísadami a slúži na liečenie malnutričných stavov, ktoré sprevádzajú chroníckú nedostatočnost obličiek.vynález sa týka nutrićnej zmesi na liečenie nlalnutričných stavov, sprevádzajůcich chronickú nedostatočnost obličiek.Výživa chorých s chronickou ohličkovou nedostatočnosťou je veľkým problémom (pozri Ann.Rew.Med. 35,1984, W.E.Mitch, The influence of the Diet on the Progression of Renal Insuñciency, str. 249, Nephron 14, 1975, P.Richards, Protein Metabolism in Uraemiť,str. 134). Základom peroralnej výävy u týchto chorých je obrnedmlý prlstui proteínu, pri nchovanl jeho vysokej biologickej hodnoty a sťiěasrtý prísun vysokornolekulových substrátov, v snahe zaistiť optimálnu proteínovoenergetickú bilanciu tak, aby sa dosiahlo maximálne vyuätie dodaného dusíka (Am.J.C 1 in.Nutr. 27, 1974,J.D.Kopple et al, Nitrogen Balance and Plasma Amino Acids Levels in Uremic Patients, 3111806, C 1 in.Nephro. 3, 1975, C.Giordano et al., Urea Index and Nitrogen Balance in Uremic Patients on Minimal Nítrogen Intakes, str. 167, Clin.Chim.Acta, 32, 1971, J.R.Condon et al., Amino Acid Metabolisrn in Urernic Patients, str. 333, N.Eng 1.J.Med. 307, B.M.Brenner at al., Dietary Protein Intake and the Progresive Nature of Kidney Dissease, str. 652). V dôsledku porušeného metabolizmu,ktorý chronickú obličkovú nedostatočnom sprevádza,dochádza k ntíženiu utilizácie sacharidov a tukov, znížená aktivita lipoproteínovej lipazy vedie často k hyperglyceridémii (Arn 1.C 1 in.Nutr.33,1980, Attman P.O. et al., Body Composition during Long Tenn Treatment of Ureamia with Amino Acid Supplemented Low Protein Diets in Chronic Renal Failure, str. 1667,Am.J.Clin.Nutr. 33, 1980, D.l(arnpf et al., Eliiciency of an Unselected Protein Diet with Minor Oral Supply ot Essential Amino Acids and Ketoanalogtnes Compared with a Selective Protein Diet in Chronic Renal Failfure, str. 1673, Am.J.C 1 in.Nutr. 31, 1978, G.A.Yotmg,The Elľects of Caloric and Essential Amino Acid Supplementation on Plasma Protein in Patients with Chronic Renal Failure, str. 1802). Najväčším problémom týchto chorých je však pomcha bielkovinoveho metabolizmu (C 1 in.Nutr.4, 1985, .lTakala, Aspects of Nitrogen Metabolism and Nutrition in Acute and Chronic Renal Failure with Spccilic Reference to Growth, str. 24, J.C 1 in.1 nvest. 53, 1974, Mwalser, Urea Metabolism in Chronic Renal Failure, str. 1385). Pri zvýšenom prístme bielkovín sa zvyšuje tvorba uremických toxlnov a zhoršujú sa príznaky zlyhania obličiek (Vnitřní lékařství, 22, 1976, současné názory na uremickć toxiny,str.1023, C 1 in.Nutr.4, suppl.,1985, Clinical Aspects of Amino Acid Metabolism in Renal Disease, str.3,Am.J.C 1 in.Nutr. 3, 1978, G.L.Blackburn et al.,Cnteria for Choosing Amino Acid Therapy in Acute Renal FaiIure, str. 1841, ClinNutr. 4, suppl., 1985,A.Alvestrand et al., Amoni Acid Metabolism in Patients wuth Chronic Renal Failure, str. 14). Ak sa prísun proteínov zníži, uremické príznaky sa rovnako znižujú až mimú, ale dochàdm k úbytku telesných proteínov a chorí sa dostávajú do trvalej negatívnej dusíkovej bilancie a nastupuje malnutrícia so všetkými dôsledkami z toho vyplývajúcimi, tj. trvalou stratou telesnej lunot ~ nosti, poklesom funkčných proteínov, častými infek ciami a zhoršeným hojením rán (Am.J.Clin.Nutr. 31, 151973, A.R.Varcoe et al., Anabolic Role of Urea in Renal Failure, str. 1601, NutrMetahol. 22, 1978,Jľechar et al., influence of Protein lntake and Renal Ftmction on Plasma Amino Acids in Patients with Renal lnfairment and añer Kidney Transplantation, str. 278, FľZ SPOFA 34, 1978, MKruf Teoretické a experimentálne podklady parenterálnej výävy pri zlyhaní obličiek, str. 67, ClinNutr. 4, suppl., 1985, R.A.Klim et al., Altered Amono Acid Metabolism in Isolated Hepatocytes of Chronicaly Uremic Rats, str. 31). V snahe riešiť problematiku malnutrície a súčasne vzniku uremických toxlnov u chorých s chronickou renálnou insułicimciou skůmala sa mohiost aplikacie dusíkatých látok v podobe len esenciálnych aminokyselín pripadne ich ketoanalógov alebo hydroxyderivátov(Am.J.Clin.Nutr. 33, 1980, EJ-lecking et al., Doubleblind Cross-over Study with Oral Alfa Ketoacids in Patients with Chronic Renal Failure, str. 1667,Am.J.Clin.Nutr. 33, 1980, EHecking et al.,Treatment with Essential Amino Acids in Patients on Chronic Hemodialysis, str. 1678, Surg.Gyn.ObsL, 151,l-LRI-retmd et al., Comparative Study of Parenteral Nutrition in Renal Failure Using Essential and Nonessential Amino Acid Containing Solutions, str. 652,ClinNepltrol. 9, 1978, Kcotmahan et al., Oral Essential Arnino Acids in Childem on Regular Hemodialysis, str. 11). Preukázala sa využiteľnosť močoviny prostredníctvom ureolýzy na tvorbu asistujůcich aminokyselín a asi z 20 i na tvorbu nových proteínov(A.m.J.Clin.Nutr. 31, 1978, HBauerdick et al.,Therapy with Essential Amino Acids and their Nitrogen-free Analogues in Severe Renal Failure, str. 1793, AM.J.C 1 in.Nutr. 33, Clinical Experiences with Amino Acid and Keto Acid Diets, str.1654). Týmto spôsobom je zabezpečená blokáda uremických toxlnov,spatným zabudovanim nešpeciñckćho dusíka spať do proteínov, riešenie rnalnutrície je však neúplné.Podstatou nutričnej nnesi podľa vynález je vysoko kvalitná bielkovina, ktorá je štandardnou bielkovinou aje obohatené potrebnými esenciálnymi aminokyselínami. Jedinečnosť tejto mesi je v optimalízacii zloženia jednotlivých zložiek, overené rozsiahlym kliniekým skúšaním a v reprodukovateľnosti jednotlivých šaržl. Nutričnú mes na liečenie malnutričných stavov,sprevadzajúcich obličkovú nedostatočnom sa vyznačuje tým, že obsahuje13,352 až 13,594 hmotn. sušeného vaječného bielka 0,032 až 0,868 hmotn. L-valinu 0,797 až 2,050 hmotn. L-leucínu 0,725 až 1,174 Vo hmotn. L-imleucínu 0,896 až 1,246 lunotn. L-metionínu 0,199 až 0,536 hmotn. L-fenylalanínu 1,435 až 1,580 hmotn. octanu L-lyzínia 0,199 až 0,536 hmotn. L-treonínu 0,199 až 0,536 hmotn. L-tryptofanu 0,598 až 0,609 Vo hmotn. L-histidinu 0,001 až 0,071 hmotn. L-alaninu 0,001 až 0,256 hmotn. L-tyrozinu 0,001 až 0,071 hmotn. L-serínu 28,470 až 50,725 hmotn. sacharózy 49,822 až 50,725 hmotn. enzýrnového hydrolyútu škrobu 12,811 až 13,043 x 10 hmotn. kyseliny askorbovejNuuičnâ nn podľa vynalezu sa pripraví tak, že sa prcsitujú a odvázia jednotlivé zložky. Tie sa spoja s oddelene pripravenými trituráciami vitamínov v homogenizatore s miešadlom. Zhomogenizovana zmes sa naplní do vreciek zo špeciálnej fólie, výhodne v dusíkovej atmosfére, v mikrobiologicky nezavadnom prostredi a uzatvori sa tepelným zvarom. Výroba je prakticky bezodpadová, ekologicky výhodná, je náročná na presnosť navážky a najmä na dodržanie hygienických podmienok na zachovanie mikrobiologicky nezavadnćho výsledného produktu.Nutričná zmes podľa vynâlezu sa použila na farmakologické sledovanie chronickej toxicity laboratómych potkanov, kde sa preukázala bezpečnosť i pri dlhodobom (trojmesačnom) podávaní. Bolo možné teda pristúpiľ ku klinickému overereniu nutričnej podpory a liečeniu malnutričných stavov u 46 pacientov s chronickou renálnou insuücienciou. Hodnotil sa vplyv podávania nutričnej zmesi podľa vynálezu na nutričný stav pacientov, vplyv na renàlne funkcie a súčasne kontrolné opatrenia vplyvu aplikácie nutričnej zmesi podľa vynálezu na metabolické pochody v organizme a ich biochemické ukazovatele. Výsledky overovanie nutzičnej zmesi podľa vynálezu preukázali u 83 A pacientov zlepšenie alebo stabilizáciu renálnych funkcii, nutričný stav sa zlepšil prakticky vo všetkých sledovaných prípadoch. Ostatné biochemické a imunologické parametre sa v priebehu podávania nemenili. U všetkých pacientov sa v priebehu aplikácii aj po ich skončení poznrovalo celkové, objektívne nepostrehnuteľné, zlepšenie telesnej a duševnej kondície.Nasledujúce príklady nutričnú zmes podľa vynálezu len dokladajú, ale neobmedzujú.Príklad l Presitujú sa, navážia a vzájomne sa premiešajú jednotlivé zložky podľa msledujúceho receptusušený vaječný bielok 9,380 g L-valin 0,022 g L-leucin 0,550 g I/izoleucin 0,500 g L-metionln 0,860 g L-fenylalanln 0,370 g octan L-lyzinia 0,990 g L-treonin 0,370 g Irtryptofán 0,370 gL-histidtn 0,420 g sacharózs 20,000 g enzýmový hydxolyzút škrobu 35,000 g kyselina askorbova 9,000 mg retinolacetat 0,355 mg ergokalciferol 0,0008 mg tokoferolaeetát 2,130 mg dichlorid tiaminia 0,100 mg sodná soľ kyseliny S-riboilavin fosforečnej 0,100 mg chlorid pyridoxólia 0,195 mg nikotinamid 1,665 mg kyselina listová 0,009 mg pantotenan vapenatý 1,070 mg D-biotin 0,049 mg kyanokobalaxxiin 0,0004 mg fylochinón 0,100 mg inom 9,750 mg kyselina citrónová l 50,0()0 mgTýmto spôsobom sa pripraví 69 g nutričnej zmesi podľa vynálezu.Príklad 2 Presitujú sa, navážia a vzájomne sa premiešajú jednotlivé zložky podľa nasledujúceho receptusušený vaječný bielok 9,380 g L-valin 0,610 g L-leucín 1,440 g L-izoleucín 0,825 g L-metionln 0,630 g L-fenylalanín 0,140 g octan L-lyzlnia 0,110 g L-treonin 0,140 g L-tryptoľan 0,140 g L-histidin 0,420 g ralanln 0,050 g L-tyrozin 0,180 g L-serin 0,050 g sacharóm 20,000 g enzýmový hydrolyzat škrobu 35,000 g kyselina askorbová 9,000 mg retinolacetat 0,355 mg ergokalciferol 0.0008 mg tokoferolacetàt 2,130 mg dichlorid tiaminia 0,100 mg sodná soľ kyselinyS-ribollavin fosforečnej 0,100 mg chlorid pyridoxólia 0,195 mg nikotinamid 1,665 mg kyselina listová 0,009 mg pantotenan vapenatý 1,070 mg D-biotin 0,049 mg kyanokobalamtn 0,0004 mg fylochinón 0,100 mg inozit 9,750 mg kyselina citrónová l 50,000 mgTýmto spôsobom sa pripraví 70 g nutričnej znesi podľa vynálem.Zhomogenizovanć zmesi, uvedene v príkladoch l a 2 je možné výhodne aromatizovaf potxavinàrskymi aromatickými prisadarni, overilo sa využitie benzínovej,pomarančovej, grapefruitovej, orechovej, jahodovej a vanilkovej aromatizácie.Nutričnú m podľa vynalezu má využitie v každej farmaceutickej priemyselnej výrobe, vyhovujúcej požiadavkám správnej výrobnej praxe, a tým zaručujúcej rep- 5 rodukovateľnosť jednotlivých šarží a mihobiologickú nezávadnosť produktu. Nuuičná zmes podľa vynàlezu,vyrobená v zodpovedajůcich výrobných podmienkach,má preukázateľnú stabilitu dva roky pri ncliovani podmienok nomiálnej teploty a suchého prostredia 10 Yyužitie nutričnej zmesi pripraveaej podľa vynúleu je pn doplnkovej alebo celkovej výbve chorých s chronickou nedostatočnosťou obličiek alebo chorých s akútnym poškodením obličiek, napr. polyuamnatizovaných pacientov a chorých v obdobi po operácii. 15Nutrična mes na liečenie malnutričných stavov, 20 sprevádzajúcich chronickú nedostatočnost obličiek,vyznačujú sa týmjeobsahuje 13,352 až 13,594 Vo hmotn. sušeného vaječnćho bielka0,032 až 0,868 Yu hmotn. L-valínu 0,797 až 2,050 Yu hmotn. L-leuclnu 25 0,725 až l,l 74 Yu hmotn. Irizoleuclnu 0,896 až 1,246 hmotn. Irmetionlnu 0,199 až 0,536 hmotn. Iafenylalanlnu 1,435 až 1,580 hmotn. octanu L-lýdnia 0,199 až 0,536 hmotn. L-treonlnu 30 0,199 až 0,536 hmotn. L-ĺlypĺOfànll 0,598 až 0,609 Vo hmotn. L-histidinu 0,001 až 0,071 Ya hmotn. L-alaxiínu 0,001 az 0,256 hmotn. L-tyrozlnu 0,001 až 0,071 /o hmotn. L-serínu 35 28,470 až 50,725 hmotn. sacharózy 49,822 až 50,725 V hmotn. enzýmového hydrolyzatu škrobu 12,811 až 13,043 x 10 14 hmotn. kyseliny askorbovej 0,505 až 0,514 x 10 ĺa hmotn. retinolacetam 40 0,001 až 0,002 x 10 hmotn. ergokalciferolu 1,449 až 3,032 x 10 hmotn. tokoferolacetúm 0,142 až 0,145 x 10 hmotn. dichloridu tiaminia 0,142 až 0,145 x 10 1/ hmotn. sodnej soli kyseliny S-ribollavin fosforečnej 45 0,278 až 0.283 x 10 hmotn. chloridu pyridoxólia 2,370 až 2,413 x 10 hmotn. nikotinamidu 0,013 až 0.014 x 10 hmotn. kyseliny listovej 0.999 až 1,551 x 10 hmotn. pantotenanu vàpenatého 50 0,698 až 0,710 x 10 hmotn. D-biotinu 0,0005 až 0,001 x 10 ° hmotn. kyanokobalarninu 0,142 až 0.145 x 10 ° 7. hmotn. fylochinónu 13,897 až 14,130 x 10 ° hmotu. inoñtu 0,214 až 0,217 fu lnnotn. kyseliny citrónovej. 55