Benzazolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Vynález sa týka benzazolových derivátov a ich tautomćrov určených na použitie ako farmaceutický aktívne zlúčeniny, ako aj farmaceutických prípravkov obsahujúcich takéto bcnzazolové deriváty. Konkrétne sa tento vynález týka benzazolových derivátov, ktoré vykazujú podstatnú modulačnú, najmä inhibičnú aktivitu k JNK (c-Jun-N-terminálna kináza) mechanizmu, a ktoré sú preto zvlášť užitočné na liečenie porúch autoimunitného a nervového systému. Tento vynález sa ďalej týka nových benzazolových derivátov, ako aj spôsobov ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.Apoptóza označuje komplexné skrivenie membrány a organel bunky, keď podliehajú procesu programovanej bunkovej smrti. Počas tohto procesu, bunka aktivuje vnútorný samovražedný program a systematicky sa sama deštruuje. Pozoruje sa nasledujúci rad udalostí0 Na povrchu bunky sa začínajú tvoriť bubliny a prejavujú sa pro-fagocytove signály. Celá apoptotická bunka sa potom fragmentuje na mechúriky naviazané na membránu, ktoré sa rýchlo a čisto odstránia fagocytózou,takže dochádza len k minimálnemu poškodeniu okolitého tkaniva.o Bunka sa potom oddelí od svojich susedov.Jadro prechádza tiež Charakteristickým obrazom morfologických zmien, keď podlieha genetickej samovražde, chromatin kondenzuje a špecificky sa štiepi na fragmenty DNA.Neurónová bunková smrť hrá dôležitú úlohu pri zabezpečení toho, že sa nervový systém vyvíja normálne. Zdá sa, že smrť vyvíjajúcich sa neurónov závisí od veľkosti cieľa, ktorý inervujú bunky s menším počtom synaptických partnerov zomierajú menej pravdepodobne než bunky, ktore vytvorili mnohonásobne synapsie. Toto môže odrážať proces, ktorý vyrovnáva relatívny počet pred- synaptických neurónov k post-synaptickýrn neurónom vo vyvijajúcom sa nervovom systéme. Hoci sa neurónová bunková smrť považuje za apoptotickú,len nedávno sa presvedčivo ukázalo, že neuróny vo vyvíjajúcom sa mozgu hlodavcov podliehajú apoptóze podľa klasifikovania pomocou morfológie a DNA fragmentácie. Pretože bunková smrt počas vývoja jasne nie je patologickým procesom, rozumie sa, že bunky skutočne prestávajú existovať.Neurónová smrť sa vyskytuje ako bud apoptotícký alebo nekrotický proces, ktorý nasleduje po traumatickom nervovom poškodení alebo počas neurodegenerativnych chorôb. Víacnásobné zložky sa začleňujú ako kľúčové, ktoré majú úlohu vo vedení neurónovej programovej bunkovej smrti. Medzi zložkami vedúcimi k neurónovej apoptóze sú členy SAPK/INI( skupiny, čo je subrodina MAP kináz (MAPK-látky).MAPK-látky (mitogénovo-aktivované proteín-ldnázy) sú serín/treonin-ldnázy, ktoré sú aktivované pomocou duálnej fosforylácíe na treonínovom a tyrozinovom zvyšku. V bunkách cicavcov sú najmenej tri oddelené, ale paralelné mechanizmy, ktoré prepravujú informáciu generovanú extra-celulámymi podnetmi na MAPK-látky. Tieto mechanizmy pozostávajú z kinázových kaskád vedúcich k aktivácii ERK-látok (extracelulárne regulované kinázy), z JNK-látok (c-Jun N-terminálové kinázy), a p 38/CSBP kináz. Kým aj JNK aj p 38 mechanizmus sú zahrnuté pri výmene extra-molekulových signálov stres-typu, ERK mechanizmus je primáme zodpovedný za prevod mitogenických/diferenciačných signálov do bunkového jadra.SAPK kaskády predstavujú sub-rodinu rodiny rnitogénovo-aktivovaných proteín-kináz, ktoré sú aktivované rôznymi extemými podnetrni vrátane DNA poškodenia po UV ožiarení, TNF-OL, IL-IB, ceramidmi,bunkovým stresom a reaktivnymi kyslikovými časticarni a majú zvláštne substrátové špecificity. Prevod signálu pomocou MKK 4/JNK alebo MKK 3/p 38 vedie k fosforylácii indukovateľných transkripčných faktorov,c-Jun a ATF 2, ktoré potom pôsobia bud ako homodiméry alebo heterodiméry na iniciovaníe transkripcie nasledujúcich efektorov.c-Jun je proteín, ktorý tvorí homodiméry a heterodiméry (napríklad s c-Fos), čím sa tvorí transaktivujúci komplex AP-l, ktorý sa vyžaduje na aktiváciu mnohých génov (napríklad manicové metaloproteinázy) zahrnutých v zápalovej reakcií. NK-látky boli nájdené vtedy, ked sa zístilo, že viaceré rôzne podnety, take ako napriklad UV žiarenie a TNF-ot, stimulovali fosforyláciu c-Jun na špecifických serinových zvyškoch na N-konci proteínu.V nedávnej publikácii Xie X. a spol. (Structure 1998, 6 (8) 983 - 991) sa tvrdí, že aktivácia mechanizmu stres-aktivovaného prevodu signálu sa vyžaduje na neurónovú apoptózu indukovanú pomocou NGF odobratia u potkaních PC-12 a vrchných cervikálnych gangliových (SCG) sympatických neurónových buniek. Inhibícia špecifickej kinázy, menovite MAP kináza kináza 3 (MKK 3) a MAP kináza kináza 4 (MKK 4), alebo c-Jun (časť MKK-4 kaskády), môže byť dostatočné na blokovanie apoptózy (pozri tiež Kumagae Y a spol. v Brain Res Mal Brain Res, 1999, 67(1), 10 - 17 a Yang DD a spol. v Nature, 1997, 389 (6653) 865 - 870). Za niekoľko hodín NGF deprivácie u SCG neurónov sa c-Jun stane vysoko fos-forylovaným a vzrastú hladiny bielkovín. Podobne u potkaních PC-12 buniek deprivovaných s NGF, INK a p 38 podliehajú trvalej aktivácii,zatiaľ čo ERK-látky sú inhibované. Konzistentne s tým sú JNK 3 KO myši rezistenmé ku excitotoxícitou in lOdukovanej apoptóze v hipokampe a významne vykazujú veľké zmenšenie záchvatov epileptického typu v reakcii na excito-toxicítu v porovnaní s normálnymi zvieratami (Nature 1997, 389, 865 - 870).Nedávno bolo publikované, že mechanizmus JNK prevodu signálu je začlenený pri bunkovej proliferácii a mohol by hrať dôležitú úlohu pri autoimunitných chorobách (Immunity, 1998, 9, 575 - 585 Current Biology, 1999, 3, 116 - 125), ktoré sú sprostredkované aktivâciou T-buniek a proliferáciou.Nové (prekurzorové) CD 4 pomocné T (Th) bunky rozpoznávaj ú špecifické MHC-peptidové komplexy na antigén-prezentujúcich bunkách (APC) pomocou komplexu receptora T-buniek (TCR). Okrem toho TCT-sprostredkovaný signál, spolustimulačný signál, sa poskytuje najmenej čiastočne pomocou ligácie CD 28 exprimovaného na T-bunkách s B 7 proteínmi na APC. Kombinácia týchto dvoch signálov indukuje T-bunkovú klonovú expresiu.Po 4 až 5 dňoch proliferácie sa prekurzorové CD 4 T-bunky diferencujú na vyzbrojené efektorové T bunky, ktoré sprostredkujú funkcie imunitného systému. Počas procesu diferenciácie saprejavuje silné reprogramovanie génovej expresie.Na základe ich odlišného obrazu cytokínovej sekrécie a ich imuno-modulačných účinkov boli definované dve podskupiny efektorových Th buniek Thl bunky produkujú IFNy a LT (TNF-B), ktoré sa vyžadujú pre bunkami-sprostredkované zápalové reakcie Th 2 bunky vylučujú IL-4, IL-S, IL-6, IL-10 a IL-13, ktoré sprostredkujú B bunkovú aktiváciu a diferenciáciu. Tieto bunky hrajú centrálnu úlohu pri imunitnej reakcii. Mechanizmus JNK MAP kinázy je po antigénovej stimulácii indukovaný vThl, ale nie v Th 2 efektorových bunkách. Ďalej, diferenciácia prekurzorových CD 4 T-buniek na efektorové Thl, ale nie Th 2 bunky je zhoršená u myší trpiacich nedostatkom JNK 2. Preto sa v nedávnych rokoch zistilo, že mechanizmus JNK kinázy hrá dôležitú úlohu v rovnováhe Thl a Th 2 imunitnej reakcie prostredníctvom JNKZ.Vzhľadom na mechanizmus inhibovania JNK kinázy, W 0/9849188 ukazuje použitie ľudského polypeptidu, t. j. JNK-interagujúci proteín l (JIP-l), ktorý je biologickým produktom, a ktorý bol tiež vyskúšaný na prekonanie porúch spojených s apoptózou.Hoci bolo potvrdené, že takéto ľudské polypeptidy majú inhibičný účinok na mechanizmus JNK kinázy,s ich použitím je spojený celý rad nedostatkovo Príprava peptidov alebo proteínov môže byť drahá.o Peptidy alebo proteíny môžu vykazovať zlú membránovú penetráciu a nemôžu prejsť cez krvnú membránu mozgu.0 Orálne podávanie peptidov alebo proteínov nemôže byť dostupné na rozklad prostredníctvom hydrolýzy pomocou kyslého prostredia v žalúdku.o Peptidy alebo proteíny môžu spôsobiť autoimunitnú reakciu.Ulohou tohto vynálezu bolo teda poskytnúť relatívne malé molekuly, ktoré zabránia v podstate všetkým zo zmienených nevýhod vznikajúcich z použitia bio-peptidov alebo bio-proteínov, ktoré sú však vhodné na liečenie rôznych chorôb, najmä porúch spojených s neurónovým alebo autoimunitným systémom. Cieľom vynálezu bolo najmä poskytnúť chemické zlúčeniny s relatívne malými molekularrii, ktoré sú schopné modulovať, výhodne znižovať alebo inhibovať JNK (Jun kináza) mechanizmus, čím by boli dostupné ako vhodný spôsob liečenia pacientov s týmito chorobami. Navyše bolo úlohou vynálezu poskytnúť spôsoby prípravy týchto chemických zlúčenín s malými molekulami. Ďalej bolo cieľom tohto vynálezu poskytnúť novú skupinu farmaceutických prípravkov na liečenie pacientov s týmito chorobami. Nakoniec bolo cieľom tohto vynálezu poskytnúť spôsob liečenia chorôb, ktoré sú spôsobené poruchami autoimunitného a/alebo nervového systému.Zmienené úlohy sa dosiahli tak, ako je uvedené v nezávislých nárokoch. Výhodné uskutočnenia sú vytýčené V závislých nárokoch, ktoré sú k nim pričlenené.Nasledujúce odseky poskytujú definície rôznych chemických skupín, ktoré tvoria zlúčeniny podľa tohto vynálezu a sú zamýšľané tak, že sa používajú rovnako v tomto opise a v nárokoch, ak to inak zámerne nevyjadruj e definícia, ktorá poskytuje širšiu definíciu.Cl-Cőalkyl označuje monovalentné alkylové skupiny, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov. Príkladom pre tieto skupiny sú také skupiny, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl, n-hexyl a podobne.Aryl označuje nenasýtenú aromatickú karbocyklickú skupinu zo 6 až 14 uhlíkových atómov, ktorá má jediný kruh (napríklad fenyl) alebo viaceré kondenzované kruhy (napriklad nañyl). Výhodný aryl zahrnuje fenyl, naftyl, fenan-trenyl a podobne.C l-Cóalkyl-aryl označuje Cl-Cs alkylové skupiny, ktoré majú arylový substituent vrátane benzylu, fenetylu a podobne.Heteroaryl označuje monocyklickú heteroaromatickú, alebo bicyklickú alebo t 1 icyk 1 ickú heteroaromatickú skupinu s kondenzovanýrni jadrami. Konkrétne priklady heteroaromatických skupín zahrnujú voliteľne substituovaný pyridyl, pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, ízotíazolyl, pyrazolyl,l,2,3-triazolyl, 1,2,4 ~triazoly 1, l,2,3-oxadiazolyl, l,2,4-0 xadiazolyl, l,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl,l,3,4-triazinyl, l,2,3-triazinyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, izo-benzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, izobenzotienyl, indolyl, izoindolyl, 3 H-indolyl, benzirnidazolyl, imidazol,2-apyridyl, benzotiazolyl,benzoxazolyl, chinolizinyl, chinazolinyl, ñalazinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, naftyrídinyl, pyrido 3,4-bpyridyl, pyrido 3,2-bpyridyl, pyrido 4,3-bpyridyl, chinolyl, izochinolyl, tetrazolyl, 5 ,6,7,8-tetrahydrochinolyl,5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl alebo benzochinolyl.Alkenyl označuje alkenylové skupiny, ktoré výhodne majú od 2 do 6 uhlíkových atómov, a ktoré majú najmenej 1 alebo 2 miesta alkenylového nenasýtenia. Výhodné alkenylové skupiny zahmujú etenylAlkinyľ označuje alkinylové skupiny, ktoré výhodne majú od 2 do 6 uhhkových atómov, a ktoré majú najmenej 1 až 2 miesta alkinylového nenasýtenia, výhodné alkinylové skupiny zahrnujú etínyl (~C áZH), propargyl (-CH 2 CDCH), a podobne.Acyl označuje skupinu -C(O)R, kde R zahrnuje Cl-Cóalkyl, aryl, heteroaryl, Cl-Cóalkyl-aryl alebo CI-Cőalkyl-heteroaryl.Acyloxy označuje skupinu -OC(O)R, kde R zahrnuje Cl-Cćalkyl, ary , heteroaryl, Cl-Cóalkyl-aryl alebo C 1-Csalkyl-heteroaryl.Alkoxy označuje skupinu -O-R, kde R zahrnuje Cl-Csalky alebo ary alebo heteroary alebo Cl-Cgalkyl-ary alebo Cl-Cóalkyl-heteroary Výhodné alkoxylové skupiny zahmujú napriklad metoxyskupinu, etoxyskupinu, fenoxyskupinu a podobne.Alkoxykarbonyl označuje skupinu -C(O)OR, kde R zahrnuje C|C 6 a 1 ky 1 alebo ary alebo heteroaryl alebo Cl-Cgalkyl-ary alebo Cl-Cóalkyl-heteroary .Aminokarbonyl označuje skupinu -C(O)NRR, kde každý R, R zahrnuje nezávisle vodík alebo ClC 6 al kyl alebo aryl alebo heteroaryl alebo Cl-Cóalkyl-aryl alebo Cl-Cőalkyl-heteroaryl.Acylannnoskupina označuje skupinu -NR(C 0)R, kde každý R, R je nezávisle vodik alebo Cl-Cóalkyl alebo aryl alebo heteroaryl alebo Cl-Cóalkyl-aryl alebo Cl-Cóalkyl-heteroaryl.Halogén označuje atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.Sulfonyl označuje skupinu -S 02-R, kde R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej H, aryl, heteroary , Cl-Cőalkyl, CpCóalkyl substituovaný halogén-mi, ako je -SO 2-CF 3 skupina, Cl-Cóalkyl-aryl alebo Cl-C 5 alkyl-heteroaryl.Sulfoxyskupina označuje skupinu -S(O)-R, kde R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej H, Cl-Cóalkyl, Cl-Csalky substituovaný halogénmi, ako je -SO-CF skupina, aryl, heteroaryl, Cl-Cőalkyl-aryl alebo Cl-Cőalkyl-heteroaryl.Tioalkoxyskupina označuje skupiny -S-R, kde R zahrnuje Cl-Cóalkyl alebo aryl alebo heteroaryľ alebo C l-Cóalkyl-ary alebo Cl-Cóalkyl-heteroary . Výhodné tioalkoxyskupiny zahrnujú tiometoxyskupinu, tioetoxyskupinu, a podobne.Substituovaný alebo nesubstituovaný Ak to nie je inak viazané deñníciou individuálneho substituentu,uvedene skupiny, ako alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a heteroaryl atď. môžu voliteľne byť substituované l až 5 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej zo skupín C 1-C 5 alkyl, Cl-Cőalkyl-aryl, Cl-Cóalkyl-heteroary , Cz-Cóalkenyl, Cg-Cóalkiny , primáma, Sekundárna alebo terciáma aminoskupina alebo kvartéma amóniová skupina, acyl, acyloxyskupinzaľ, acylamínoskupina, aminokarbonyl, alkoxylcarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxy-skupina, kyanoskupina, halogén, hydroxyskupina,merkaptoskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxyskupina, tioalkoxyskupína, trihalogénmetyl a podobne, Alternatívne táto substitúcia môže tiež zahrnovať situácie, kde susedné substituenty podliehajú uzavretiu kruhu, zvlášť keď sú tu zahrnuté vicinálne funkčné substituenty, čím sa tvoria napríklad laktámy,laktóny, cyklické anhydridy, ale tiež acetály, tioacetály, aminály tvorené uzavretím kruhu napríklad s cieľom dostať ochrannú skupinu.Farmaceutický prijateľné soli alebo komplexy označujú soli alebo komplexy identifikovaných zlúčenín vzorca (I), ktoré si zachovajú požadovanú biologickú aktivitu, Príklady takýchto soli zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, kyslé adičné soli tvorené s anorganickýrni kyselinami (napríklad kyselina chlorovodíková,kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobne) a soli tvorené s organickými kyselinarni takými ako kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina jantárová,kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, tanín, kyselina embónová, kyselina algínová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina polygalakturónová. Tieto zlúčeniny môžu tiež byt podávané ako farmaceutický prijateľné kvartéme soli známe odborníkom v tejto oblasti techniky, ktoré špecificky zahrnujú kvartérne amónio 10vé soli vzorca -NR,R,RZ, kde R, R, R je nezávisle vodík, alkyl alebo benzyl a Z je protiión vrátane chloridu, bromidu, jodidu, -O-alkylu, toluénsulfonátu, metylsulfonátu, sulfonátu, fosfám alebo karboxylám (ako je napríklad benzoát, jantaran, octan, glykolát, rnaleát, malát, fumarát, citran, vinan, askorbát, škorican, mandlan a difenylacetát). Vzorka zásaditých-adičnýeh solí zahmuje soli odvodené od hydroxidu sodného, draselného, amónneho a kvartémych amóniových hydroxidov, ako je napríklad tetrametylamóníumhydroxid.Famiaceuticky aktívny derivát označuje akúkoľvek látku, ktorá po podávaní príjemcovi, je schopná poskytnúť priamo alebo nepriamo tu opísaný účinok.Enantiomémy nadbytok (ee) označuje produkty, ktoré sa získajú pomocou v podstate enantiomérnej syntézy alebo syntézy zahrnujúcej enantioselektivny krok, čím sa získa prebytok jedného enantioméru poriadku najmenej približne 52 ee. V neprítonmosti enantiomémej syntézy sa obvykle získajú racemické produkty, ktoré však tiež majú uvedenú aktivitu ako inhibítory Jun-Kináz.Teraz sa zistilo, že benzazolové deriváty podľa vzorca (I) sú vhodné farmaceutický aktívne činidlá, ktoré modulujú, zvlášť pomocou inhíbovania, pôsobenie JNK-látok, zvlášť JNK 2 a/alebo 3.Podstatou vynálezu sú benzazolové deriváty všeobecného vzorca (I)V zlúčeninách všeobecného vzorca (I)X je O, S alebo NR°, kde R 0 je H alebo nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Cć. alkyl. Najvýhodnejšie je X s, G je nesubstituovaná alebo substituovaná alebo kondenzovaná pyrimidinylová skupina, R je vybraný zo skupiny zahmujúeej alebo pozostávajúcej z vodíka, nesubstituovanej alebo substituovanej C,-C 5 alkoxyskupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej Cl-Cg-tioalkoxyskupiny, nesubstituovaného alebo substituovaného Cl-Cőalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného Cz-Cőalkenylu, nesubstituovaného alebo substituovaného Cg-Cőalkinylu, primárnej, sekundárnej alebo terciámej aminoskupiny, aminoacylu, aminokarbonylu, nesubstituovaného alebo substituovaného Cl-Cóalkoxykarbonylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, karboxylu, kyanoskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, sulfoxyskupiny, sulfonylu, sulfón-amidu, nesubstituovaných alebo substituovaných hydrazidov.R 2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Cgalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cz-Cóalkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cz-Cóalkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Cóalkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cfcó alkyl-heteroaryl, -C(O)-OR 3, -C(O)R 3,-C(O)-NR 3 R 3, -(SO 2)R 3, kdeR 3 a R 3 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Cgalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C 2-C 5 alkeny 1, nesubstituovaný alebo substituovaný Cz-Cő- alkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Cőalkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Csalkyl-heteroaryl, R 3 a R 3 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alebo pozostávajúcej zo skupín vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Csalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný C 2-C 5-alkenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cz-Cóalkinyl, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Cgalkyl-aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Cćalkyl-heteroaryl.Tento vynález tiež zahrnuje tautoméry, ich geometrické izoméry, opticky aktívne fonny, enantioméry,diastereoméry zlúčenín podľa vzorca (I), ako aj ich racemáty a tiež farrnaceuticky prijateľné soli, ako aj farmaceutický aktívne deriváty benzazolu všeobecného vzorca (I).Výhodné substituenty R 2 sú vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Csalkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný Cl-Cgalkyl-aryl alebo C,-C 5 alkyl-heteroaryl, -C(O)-R 3, -C(O)NR 3 R 3 -(S 02)R 3, kde R 3 a R 3 sú definované skôr. Výhodnejšie substituenty R 2 sú vodík a Cl-Cóalkylové skupiny, kde R 2 H je najvýhodnejšie uskutočnenie.Výhodné R 3 a R 3 sú vodík, Cl-Cóalkyl, aryl, heteroaryl, Cl-Cőalkyl-aryl, Cl-Cgalkyl-heteroaryl. Najvýhodnejšie R 3 aR 3 je vodík alebo Cl-Côalkyl.Takýmito tautomérmi sú len tie, kde R 2 a/alebo R 0 sú vodík a ktoré majú všeobecný vzorec (II), konkrétnejšie všeobecný vzorec (IIa) a (Ilb). Tieto tautoméry podliehajú transformácii v roztoku a ustanovuje sa rovnováha medzi benzazolmi všeobecného vzorca (la) a (lb) so zlúčeninami všeobecného vzorca (Ila) a (lIb).