Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka uracilových spirooxetánových nukleozidov, ktoré sú inhibítormi vírusuHCV je RNA-vírus s jednovláknovou pozitivnou RNA, ktorý patrí do čeľade Flavivirídae rodu hepacivírus. Oblasť NSSB polygénu RNA kóduje polymerázu RNA závislú od RNA(RdRp), ktorá je dôležitá pre vírusovú replikáciu. Po počiatočnej akútnej infekcii dôjde u väčšiny infikovaných pacientov kvývoju chronickej hepatitídy, pretože HCV sa replikuje prednostne v hepatocytoch, nie je však priamo cytopatický. Zdá sa, že vysoký výskyt chronických infekcií podporuje obzvlášť skutočnosť, že nedochádza k silnej reakcii T-lymfocytov a že virus má vysoký sklon mutovať. Z chronickej hepatitídy sa môže vyvinúť ñbróza pečene,ktorá vedie k cirhóze, konečnému štádiu ochorenia pečene, a k hepatocelulámemu karcinómu(hepatocellular carcinoma, HCC), ktoré predstavujú hlavnú príčinu transplantácii pečene. Existuje 6 hlavných genotypov HCV a viac než 50 podtypov, ktoré sú geografický rozdielne distribuované. Genotyp HCV l je prevládajúcim genotypom v Európe av USA. Značná genetická heterogénnosť HCV má dôležité diagnostické a klinické dôsledky, ktoré snádvysvetľujú ťažkosti pri vývoji vakcín a nedostatočnú odpoveď na súčasnú terapiu.K prenosu HCV môže dôjsť prostrednictvom kontaktu s nakazenou krvou alebo s nakazenými kn/nými produktmi, napriklad po krvnej transfúzii alebo po intravenóznej aplikácií liečiv. Zavedenie diagnostických testov používaných pri kwnom skríningu viedlo kzostupnému trendu vo výskyte HCV po transfúzii. Tým že sa existujúce infekcie pomaly vyvíjajú do konečného štádia ochorenia pečene, však budú po desaťročia naďalej predstavovať vážnuSúčasná terapia HCV je založená na (pegylovanom) interferóne alfa (IFN-a) v kombinácii s ribavirínom. Táto kombinovaná terapia poskytuje trvalú virologickú odpoveď u viac než 40 pacientov nakazených genotypom HCV l a u asi 80 pacientov nakazených genotypmi HCV 2 a 3. Okrem obmedzenej účinnosti proti genotypu HCV l má táto kombinovaná terapia významné vedľajšie účinky a mnohí pacienti ju zle znášajú. Hlavné vedľajšie účinky zahŕňajú symptómy podobné chrípke, hematologické abnormality a neuropsychické symptó my. Z tohto dôvodu existuje potreba účinnejšej, vhodnejšej a lepšie znášanej liečby.Zo skúseností s liečivamí pôsobiacimi proti HIV, obzvlášť s inhibítonni HIV proteázy vyplýva, že horšia než optimálna farmakokinetíka a komplexné dávkové režimy vedú rýchlo k neúmyselným chybám pri dodržiavaní liečby (compliance). To znamená, že 24 hodinová minimálna plazmatická koncentrácia (trough plasma concentration) u príslušných liečiv podávaných v rámci liečby HIV počas veľkej časti dňa často poklesne pod prah (threshold) C 90 alebo EDgo. Predpokladá sa, že na spomalenie vývoja mutantov vyhýbajúcich sa liečivu(dn 1 g escape mutants) je nevyhnutná 24 hodinová minimálna hladina zodpovedajúca aspoň hodnote C 50, a realistickejšie hodnotám Icgo alebo EDgo. Dosiahnutie potrebnej farmakokinetiky a metabolizmu liečiva umožňujúcích dosiahnutie takýchto minimálnychhladín predstavuje pre vývoj liečiva veľkú výzvu.Oblasť NSSB RdRp je dôležitá na replikáciu jednovláknovej pozitívnej RNA genómu HCV. Tento enzým vyvolal značný záujem medzi chemíkmi zaoberajúcimi sa vývojom liečiv. Sú známe tak nukleozidové, ako aj nenukleozidové inhibítory NSSB. Nukleozidové inhibítory môžu ñingovať bud ako terminator reťazca alebo ako kompetitívny inhibítor alebo ako oba. Aby boli nukleozidové inhibítory aktívne, musia sa dostať do bunky a musia sa in vivo premieňať na trifosňt. Táto premena na trifosfát je obvykle sprostredkovaná bunkovýmí kinázami, čo na potenciálny nukleozidový inhibítor polymerázy kladie ďalšie štruktúrne požiadavky. Navyše to obmedzuje priame vyhodnotenie nukleozidov ako inhibítorov replikácie HCV testami založenými na bunke, pri ktorých môže dochádzať k fosforylácii inUskutočnilo sa niekoľko pokusov vyvinúť nukleozidy pôsobiace ako inhibítory HCV RdRp,ale napriek tomu, že sa niekoľko zlúčenín dostalo do fázy klinických skúšok, žiadna neprešla celú cestu až do štádia registrácie. Spomedzi problémov, s ktorými sa doteraz potýkali nukleozidy zamerané na HCV, sa môže uviesť toxicíta, mutagénnosť, nedostatočná selektivita, zlá účinnosť, zlá biologická dostupnosť, horšie než optimálne režimy dávkovania a z toho vyplývajúca vysoká záťaž pacientov veľkým množstvom užívaných tabliet a cenaExistuje potreba nájsť inhibítory HCV, ktoré môžu prekonať nevýhody súčasnej terapie HCV,ako sú vedľajšie účinky, obmedzená účinnosť, vznik rezistencie a chyby pri dodržiavaníliečby, a rovnako zlepšiť trvalú reakciu vírusov na túto terapiu.Predkladaný vynález sa týka skupiny 1-(8-hydroxy-7-(hydroxymetyl)-1,6-dioxaspiro 3.4 oktán-5-yl)pyrimidín-2,4-diónových derivátov inhibujúcich HCV, s užitočnými vlastnosťami,pokiaľ ide o jeden alebo viac z nasledujúcich parametrov antivírusová účinnosť, priaznivý profil vývoja rezistencie, nizka toxicita a genotoxicita, priaznivá farmakokinetika a farmakodynamika a ľahké formulovanie a podávanie. Spirooxetánové nukleozidy, obzvlášť 1-(2-O,Z-C-etano-B-D-ribofuranozyl)tymin a 1-(2-O,2-C-etano-B-D-ribofuranozyl)uracil, sa opisujú v publikácii Org. Biomol. Chem., 2003, 3514-3526. Tieto zlúčeniny sa testovali proti HIV, nezistila sa však žiadna aktivita.Niektoré príklady antivírusových nukleozidových fosforamidátov sa zverejňujú vo W 0 2006/012078, W 0 2007/095269 a W 0 2007/020193.Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť zaujímavé aj vzhľadom na skutočnosť, že sa nevyznačujú aktivitou proti iným vírusom, obzvlášť proti HIV. Pacienti infikovaní HIV často trpia ďalšími sprievodnými infekciami, ako je HCV. Liečba takýchto pacientov inhibítoromHCV, ktorý inhibuje aj HIV môže viesť k vzniku rezístentných kmeňov HIV.Podľa jedného aspektu predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny, ktore sa môžu znázorniťzahŕňaj úcim akékoľvek ich možné stereoizoméry, v ktoromR 4 je monofosfátový, difosfátový alebo trifosfátový ester alebo R 4 je skupina vzorcaR 7 je fenyl, prípadne substituovaný l, 2, alebo 3 substituentmi, pričom každý je nezávisle vybraný z halogćnu, Cl-Cóalkylu, Cg-Cóalkenylu, Cl-Cóalkoxyskupiny, hydroxyskupiny akaždý je nezávisle vybraný z halogćnu, C 1-C 5 alkylu, Cg-Csalkenylu, C 1-C 5 alkoxyskupiny,hydroxyskupiny a aminoskupiny alebo R 7 je indolyl, prípadne substituovaný jednou Cl-Csalkyloxykarbonylovou skupinou a prípadne ďalej 1, 2, alebo 3 substituentmi, pričom každý je nezávisle vybraný z halogénu, Cl-Cóalkylu, Cg-Cóalkenylu, Cl-Cóalkoxyskupiny, hydroxyskupiny a aminoskupinyR 8 a R 8, spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria C 3-C 7 cykloalkylR 9 je Cl-Cmalkyl, Cg-Cycykloalkyl, fenyl alebo fenyl-Cl-Cóallçyl, pričom fenylová časť vo fenyle alebo vo fenyl-Cl-Cóalkyle je prípadne substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentrni,pričom každý je nezávisle vybraný z hydroxyskupiny, Cl-Cóalkoxyskupiny, aminoskupiny, mono- a di(C 1-C 5 alkyl)aminoskupiny alebo ich farmaceuticky prijateľné soli alebo solváty.Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka použitia zlúčenín vzorca I, ako sa špecifikujú v tomto dokumente, na inhibíciu HCV. Alternatívne sa poskytuje použitie pri výrobe zlúčeninyvzorca I, ako sa špeciñkuje v tomto dokumente, ako liečiva na inhibíciu HCV.Skupina -NH-C(R 8)(R 8,)-C(O)- môže tvoriť zvyšok aminokyseliny, ktorý zahŕňa zvyšky prírodných aneprírodných aminokyselín. Zaujímavé sú glycín (Gly) a dimetylglycín (Dmg). Zaujímavé sú aj tie zvyšky aminokyselín, v ktorých RS, je vodík. Tam, kde je v poslednom prípade R 8 iné než vodik, má zvyšok aminokyseliny chirálne centrum a konfiguráciou na asymetrickom atóme uhlíka môže byť konfigurácia L-aminokyseliny. Príklady zahŕňajú alanín (Ala), valín (Val), izoleucín (Ile), kyselinu a-aminobutánovú (ABA nazývaná aj kyselina Z-aminobutánová alebo etylglycín), fenylalanín (Phe) a fenylglycín (Phg), obzvlášť L-Ala, L-Val, L-Ile, L-ABA, L-Phe a L-Phg. Príkladom aminokyselinového zvyšku, V ktorom R 8 a R 8, spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria Cg-Cycykloakyl, je

MPK / Značky

MPK: C07H 19/10, C07H 19/06, A61K 31/7072

Značky: uracilové, nukleozidy, spirooxetánové

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/35-e14133-uracilove-spirooxetanove-nukleozidy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Uracilové spirooxetánové nukleozidy</a>

Podobne patenty