Nová kombinácia

0001 Predložená prihláška vynálezu sa týka novej kombinácie benazeprilu spimobendanom a použitia a spôsobu prípravy tejto kombinácie.0002 Benazepril, kyselina 3 S)-3-2 S)-1-etoxykarbonyl-3-fenylpropyIamino)2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H-1-benzazepín-1-yl)octová, sa rýchle absorbuje z gastrointestinálneho traktu a hydrolyzuje benazeprilát, ktorý je vysoko špecifickým a veľmi účinným inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE). Je indikovaný v liečbe srdcového zlyhania u psov. Komerčne je dostupný vo forme ñlmom obaľovaných tabliet alebo ochutených tabliet pod komerčným názvom Fortekor ®.-metyl-3(2 H-pyridazinón,derivát benzimidazol-pyridazinónu, je nesympatomimetickou, neglykozidovou inotropnou látkou, ktorá má silné vazodilatačné vlastnosti. Je indikovaný v liečbe kongestívneho srdcového zlyhania u psov,ktoré je spôsobené chlopňovou nedomykavosťou (mitrálnou a/alebo trikuspidálnou) alebo dilatačnou kardiomyopatiou. Je komerčne dostupný vo forme žuvacích tabliet alebo kapsúl pod komerčným názvom Vetmedin ®.0004 Veterinári a majitelia domácich zvierat dobre vedia, že orálne podávanie liekov domácim zvieratám môže byť veľmi náročné. Poskytnutie prostriedkov na zjednodušenie podávania liekov je dôležité na zaistenie účinnosti Iiečby.na dosiahnutie pozitívnej skúsenosti pre majiteľa a súčasne pre jeho domáce zviera,čo vedie následne k dosiahnutiu optimálnej kvality života domácich zvierat. 0005 Kombinácia dvoch kľúčových liečebných postupov do jedinej dávkovacej formy má v liečbe kongestívneho srdcového zlyhania u psov rad výhod, pretože sa dosiahne presnejšie podanie a zníži sa počet tabliet, čím dôjde k lepšiemu dodržaniu liečby niekoľkonásobného terapeutického režimu predpísaného veterinárnym kardiológom.0006 V zhode s tým je predmetom predloženej prihlášky vynálezu kombinovaný prípravok s pevne stanoveným dávkovaním, ktorý kombinuje benazepril, napr. vo forme svojho hydrochloridu a pimobendan. Takýto kombinovaný prípravok s pevne stanoveným dávkovaním by našiel rad uplatnení, zlepšil by dodržanie liečby veterinára a majiteľa domáceho zvieraťa a viedol by k lepším výsledkom liečby.0007 Pri kombinácii dvoch účinných látok do jednej dávkovacej formy môže dôjsť k interakciám medzi oboma účinnými látkami, rovnako tak ako medzi účinnými a neúčinnými látkami. Navyše môžu mať obe účinné látky rôzne degradačné vlastnosti, ktoré môžu viesť k problémom s chemickou stabilitou u finálnej dávkovacej formy. Navyše môžu byť proñly oboch účinných látok rôzne,čo môže mať vplyv na farmaceutickú účinnosť a bezpečnosť liekov. Kombinácia dvoch rôznych účinných látok vo formulácii s pevne stanoveným dávkovaním je technicky náročná a môže byť zaťažená radom problémov pred tým, než sa dosiahne kombinovaný prípravok s pevne stanoveným dávkovaním, ktorý kombinuje farmakologickú účinnosť a adekvátnu Iiekovú stabilitu a ktorý môže byť pripravený zodpovedným a priamym spôsobom prípravy.0008 Obe účinné látky, ktoré sa použijú v zhode s predloženou prihláškou vynálezu, sa ťažko formulujú ako lieky. Pimobendan je zle rozpustný vo vode a po podaní vykazuje vysokú variabilitu medzi rôznymi pacientmi, rovnako tak ako vysokú variabilitu u rovnakého pacienta. Benazepril hydrochlorid má veľmi horkú chuť, je náchylný k hydrolýze a nie je kompatibilný s ingredienciami, ktoré majú amino skupinu.0009 Po dôkladnom testovaní bolo prihlasovatelom prihlášky vynálezu prekvapivo zistené, že kombinovaný prípravok s pevne stanoveným dávkovaním, ktorá má s výhodou všetky vyššie uvedené vlastnosti, vedie k praktickej a pohodlnej liečbe. Kombinácia vykazuje optimálnu stabilitu a profil uvoľňovania oboch účinných látok a je spoľahlivým produktom a vzniká pri dobre uskutočniteľnom spôsobe výroby. Navyše je kombinovaný prípravok s pevne stanoveným dávkovaním podľa predloženej prihlášky vynálezu prekvapivo malej velkosti a vykazuje výbornú chuť, ktorá vedie kjednoduchému podávaniu.Predmet vynálezu 0010 Prvým predmetom predloženej prihlášky vynálezu je kombinovanýprípravok obsahujúci benazeprilhydrochlorid apimobendan, napr. v pomere,ktorý sa rovná 2 1, napr. benazepril hydrochlorid v množstve od 1 do 20 mg,napríklad 2,5, 5, alebo 10 mg a pimobendan v množstve od 1 do 10 mg,napríklad 1,25, 2,5 alebo 5 mg, kde je kombinovaný prípravok s pevne stanoveným dávkovaním vo forme tablety, napr. dvojvrstvovej tablety, s výhodou tablety, napr. dvojvrstvovej tablety, ktorá obsahuje 1,25 mg pimoben-danu a 2,5 mg benazeprilu hydro-chloridu alebo 5 mg pimobendanu a 10 mg benazeprilu hydrochloridu.0011 Ďalším predmetom predloženej prihlášky vynálezu je použitie kombinovaného prípravku s pevne stanoveným dávkovaním obsahujúcej benazepril hydrochlorid a pimobendan, napr. vo forme tablety, napr. dvojvrstvovej tablety, na liečbu kongestívneho srdcového zlyhania u psov, napr. kongestívneho srdcového zlyhania štádia 2 a 3 podľa klasifikácie ISACHC(modiñkovaná New York Heart Association trieda II, Ill, IV, ACVlM trieda C a D),ktoré vznikne v dôsledku chlopňovej nedomykavosti alebo dilatačnej kardiomyopatie u psov.0012 Ďalším predmetom predloženej prihlášky vynálezu je spôsob prípravy kombinovaného prípravku spevne stanoveným dávkovaním obsahujúceho benazepril hydrochlorid a pimobendan vo forme dvojvrstvovej tablety, kde sa získa (a) pimobendanová formulácia, napr. vo forme granulátu, (b) benazepril hydrochloridová formulácia, napr. vo forme pelety, napr. obsahujúcej ďalšie farmaceutické excipienty a (c) pimobendanová a benazeprilová hydrochloridová formulácia sa spoločne komprimujú vo forme dvojvrstvovej tablety.0013 Týmtoaďalším charakteristikám, výhodám a predmetom predloženej prihlášky vynálezu ďalej rozumie znalec v odbore vďaka nižšie uvedeným odkazom a patentovým nárokom.0014 V tu použitom význame zodpovedá termín liek akejkolvek zlúčenine,látke, lieku alebo účinnej látke, ktorá má terapeutický alebo farmakologícký účinok a ktorá je vhodná na podanie cicavcovi napr. domácemu zvieraťu napr. psovi. Tieto lieky by sa mali podať v terapeuticky účinnom množstve. V tupoužitom význame zodpovedá termín terapeuticky účinné množstvo množstvu alebo koncentrácii, ktorá je účinná na zníženie, elimináciu, liečbu, prevenciu alebo kontrolu symptómov choroby alebo stavu, ktorý cicavce postihuje. Termínom kontroluje sa rozumejú všetky postupy, ktoré vedú k spomaleniu,prerušeniu, zastaveniu alebo ukončeniu progresie choroby alebo stavov, ktoré postihujú cicavce. Akokoľvek sa termínom kontroluje nerozumie len celková eliminácia všetkých chorôb a symptómov stavov a vo význame je zahrnutá i profylaktická liečba. Zodpovedajúce terapeuticky účinné množstvo je známe znalcovi v odbore ako množstvo, ktoré sa mení v závislosti na type domáceho zvieraťa a v závislosti na indikácii.0015 V tu použitom význame zodpovedá termín excipient farmaceuticky prijateľnej ingrediencii, ktoré sa bežne používa vo farmaceutickom priemysle za účelom prípravy granulátu a/alebo pevných orálnych dávkovacích formulácií,napr. peliet alebo tabliet. Medzi príklady kategórií excipientov patria,ale neobmedzujú sa na ne, väzbové činidlá, dezintegračné činidlá, lubrikačné činidlá,kĺzne činidlá, plniace činidlá a riediace činidlá. Znalec v odbore môže vybrať jeden alebo viacero z vyššie uvedených excipientov s ohladom na požadované vlastnosti granulátu a/alebo pevnej orálnej dávkovacej formy, napr. pelety alebo tablety. Množstvo každého použitého excipientu sa môže líšiť v bežne používanom rozmedzí, ktoré sa konvenčne používa v odbore. Nasledujúce referencie, ktoré sú tu uvedené v odkaze, opisujú postupy a excipienty, ktoré sa použijú za účelom formulácie orálnych dávkovacích foriem. Viď The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6. vydanie, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2011) a Remington the Science and Practice of Pharmacy, 20. vydanie, Gennaro, Ed., Lippincott VWIliams Wilkins (2000). 0016 Účinná látka benazepril je všeobecne dostupná vo forme svojho hydrochloridu.0017 Medzi vhodné excipienty na formuláciu benazeprilovej vrstvy kombinovaného prípravku s pevne stanoveným dávkovaním podľa predloženej prihlášky vynálezu patria, ale neobmedzujú sa na ne, formulácie, ktoré sú uvedené v európskej patentovej prihláške EP 1 490 037, ktorá je tu uvedená v odkaze.