Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsob prípravy týchto zlúčenín, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje a ich použitie

Vynàlez sa týka nových aromatických zlúčenín a ich fannaceuticky prijateľných solí, ktoré majú užitočné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny podľa vynalezu sú predovšetkým antagonistami prostaglandínov E-typu, ktoré spôsobujú zvyšovanie bolesti. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy týchto aromatických zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ďalej nových farmaceutických prostriedkov, ktorć tieto zlúčeniny obsahujú a použitia týchto zlúčenin na zmierňovanie bolesti.Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení bolestí, ako sú bolesti spojené so stavom kĺbov (ako je reumatická artrilída a osteoartritída), pooperačnć bolesti, popôrodné bolestí, bolesti spojené so stavom zubov (ako sú zubné kazy a zápal ďasien), bolesti spojené s popálením(vrátane spálenia slnkom), pri liečení porúch kostí (ako je osteoporóza, hyperkalcinćmia zhubnćho bujnenia a Pagetova choroba), bolestí spojených so športovými zraneniami a podvrmutiami a ostatných bolestivých stavov, pri ktorých hrajú prostaglandíny typu E úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú rolu.Nesteroídnć protizápalovć liečivá (NSAID) a opiáty tvoria hlavnú skupinu liečiv na zmierňovanie bolesti. Ale obidva tieto typy majú nežiaduce vedľajšie účinky. Nesteroidnć protizápalovć liečivá pôsobia gastrointestinálne dráždenie a opiáty sú návykovć.Teraz bola nąidená trieda zlúčenín štruktúme odlišných od ncsteroidných protizápalových liečiv a opiàtov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť na zmierňovanie bolesti.Zlúčeniny podľa vynálezu tiež majú protizápalové, antipyretickć a proti hnačkové vlastnosti a sú účinné pri ďa ších stavoch, pri ktorých prostaglandin E 2 (PGEZ) hrá úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú rolu.Zlúčenina 4-5-karboxy-2-hydroxybenzylaminobenzoová kyselina je opísaná V Chemical Abstracts, zv. 101, abstrakt č. 63594 ako chemický medziprodukt. Zlúčenina 4-2,5-dihydroxybenzylaminobenzoová kyselina je opísaná V práci A. Mazumder a kol., Biochernisüy, 1995, 34,151111 ako inhibítor enzýmu proteínkinàzy. Zlúčeniny 5 Z-hydroxybenzylamino-2-hydroxybenzoová kyselina a 3-2,S-dihydroxybenzylaminobenzoová kyselina sú opísané v práci H. Chen a kol., J. Med. Chem, 1993, 36, 4094 ako ínhibítory EGF receptora spojeného s účinnosťou tyrozínkinázy. Zlúčenina 4-2,S-dihydroxybenzylamindbenzćnkarboxamid je opísaná v práci Chin-Yi Hsu a kol., J. Biol. Chem., 1991, 266, 21105 ako inhibítor EGF receptora tyrozinkinàzy. Zlúčenina 3-2-hydroxybenzylaminobenz.oová kyselina je opísaná v práci M. lskander a kol., Eur. J. Med. Chem., 1991, 26, 129 ako inhibítor GABAaminotransferázy. Zlúčenina 4-2,5-dihydroxybenzylamínol-2-hydroxybenzoová kyselina je opísaná v GB patente 1 393 727 na použitie pri fotografickom chemickom procese. Zlúčenina 4-Z-hydroxybenzylamino-2-hydroxybenzoová kyselina je opísaná v práci G. Walker a kol., J. Med. Chem., 1966, 9, 624, ale nie je opísaný žiaden farmakologický účinok tejto zlúčeniny. Zlúčenina 4-2-hydroxybenzylaminobenzoová kyselina je opisaná v Chemical Abstracts, zv. 102, abstrakt 1871 w ako možný regulátor rastu rastlín.Podstata vynilezu Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorcaA je prípadne substituovaný fenyl, nañyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tíenyl, tiazolyl, oxazolyl alebo tiadiazolyl, ktoré majú aspoň dva susediace kruhové atómy uhlíka,za predpokladu, že skupiny -CH(R 3)N(R)B-R a .oo sú navzájom umiestnene v polohe 1,2 na kruhových atómoch uhlíka a kruhový atóm umiestnený v orto polohe ku skupine OD a teda v polohe 3 vzhľadom na skupinu-CHRJNR -) nie je substituovaný, B je prípadne substituovaný fenyl, pyridyl, tiazolyl,oxazolyl, tíenyl, tiadiazolyl, imídazolyl, pyrazínyl, pyridazinyl alebo pyrimidyl, Rlje umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 vzhľadom na skupinu -CI-í(R 3)N(R 2)- a je to karboxyskupina, karboxyalkylovú skupina s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrónová kyselina, hydroxámová kyselina, sulfónová kyselina alebo R je skupina vzorca -C 0 NR°R° 1, kde R je atom vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogćnu, aminoskupinou, alkylaminoskupínou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylalninoskupinou s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine,hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe l), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nieje v polohe l), karboxyfenylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlennà heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka V alkylovej skupine, alebo päťčlenná až šesťčlennà heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlermá alebo šesťčlenná heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo R a R spoločne s amidovým dusíkom, ku ktorému sú pripojené (NRaRal), tvoria zvyšok aminokyseliny alebo jej esteru, alebo R je skupina vzorca -CONHSOZRÍ kde R je alkylovà skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogćnu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s l až 4 atómami uhlíka, díalkylaminoskupinou s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, tritluónnetylm vou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe l),alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe l), päťčlenná alebo šesťčlenna heterocyklylalkylova skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlennà alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, fenylalkylová skupina s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná he Sk 282458 B 6terocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo fenylovà skupina, kde akákoľvek heterocyklylova alebo heteroarylová skupina v R je prípadne substítuovaná atómom halogénu,hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, triíluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s l až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, a akákoľvek fenylová, heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v R je prípadne substituovaná atómom halogénu, triiluórmetylovou skupinou,nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupínou s l až 6 atómami uhlíka, skupinou S(0)palkyl- (p je 0, l alebo 2) a kde alkylová skupina má l až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou s l až 6 atómami uhlíka, karbatnoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine,dialkylkarbamoylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinou s l až 4 atómami uhlíka, alkanoylfN-alkybalninoskupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkanoylskupine a s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfoamidoskupillou s l až 4 atómami uhlíka, benzlćnsulfonamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylaminosulfonylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, hydroxyirninoalkylovou skupinou s l až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkoxyiminoalkylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s l až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo alkylkarbamoylanlinoskupinou s l až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo R je zvyšok vzorca -S 02 N(R°)R°,kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka a R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka, alebo R je zvyšok vzorcov IA, IB alebo IC(IA) Ř (|Bl uc) kde X je CH alebo atóm dusíka, Y je atóm kyslíka alebo síry, Y je atóm kyslíka alebo NR az je CHZ, NR alebo atóm kyslíka,za predpokladu, že tu nie je viac ako jeden kruhový atóm kyslíka a že sú tu aspoň dva heteroatómy v kruhu a kdeRd je atóm vodíka alebo alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka, R je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pripadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe l), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe l), fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, R 3 je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina, D je atóm vodíka, pripadne substítuovaný päťčlenný až sedemčlermý karbocyklícký kruh obsahujúci jednu dvojitúväzbu, alkylová skupina s l až 3 atómami uhlíka substituovaná prípadne substituovaným päťčlenným až sedemčlenným karbocyklickým kruhom obsahujúcim jednu dvojítú väzbu alebo D je skupina vmrca (CH)CH(R)C(R 5) C(R 5)R 7, kdea je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, R 5 je atóm vodíka, metylová skupina, atóm brómu,chlóru alebo íluóru alebo triíluórmetylová skupina, R je atóm vodíka, alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka, atóm brómu, chlóru alebo fluóru alebo triíluúrrrletylová skupina, R 7 je atóm vodíka, alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka, atóm brómu, chlóru alebo íluóru alebo trifluórlnetylová skupina, n je 0 alebo la N-oxidy skupiny -NRz, kde je to chemicky možné, a S-oxidy kruhov obsahujúcich síru, kde je to chemicky možné, a ich farmaceuticky prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidyPâťčlerlným alebo šesťčlenným heteroalylovým kruhovým systémom je monocyklický arylový kruhový systém,ktorý má 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde l, 2 alebo 3 kmhové systémy sú vybrané zo skupiny zahmujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry.Päťčlenným alebo šesťčlenným nasýteným alebo čiastočne nasýteným heterocyklickým kruhom je kruhový systém, ktorý má 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde l, 2 alebo 3 kruhové systémy sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry.Paťčlenným až sedemčlenným karbocyklickým kruhom obsahujúcim jednu dvojitú väzbu je monocyklický kruh,obsahujúci iba jednu dvojitú väzbu.Jednotlivé päfčlermé alebo šesťčlennć monocyklické heteroaiylové kruhy zahrnujú pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl,pyrídazinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tienyl, furyl a oxazolyl.Jednotlivé päťčlenne alebo šesťčlenné nasýtené alebo čiastočne nasýtené heterocyklické kruhové systémy zahrnujú pyrolidinyl, pyrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl,pípeiidyl, piperazinyl a morfolínyl.Jednotlivé päťčlennć až sedemčlenné karbocyklické kruhové systémy obsahujúce jednu dvojitý vazbu zahmujú cyklohexen-3-yl, cyklopenten-Z-yl a cyklopenten-3-yl.Jednotlivé substituenty pre kruhové atómy uhlíka v A a v heteroarylových alebo heterocyklylových kruhoch zahrnujú atóm halogénu, triíluórmetyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoslcupinu, alkylaminoskupinu s l až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka, skupinu S(O)alkyl, kde alkylová skupina obsahuje l až 6 atómov uhlíka a p je 0, 1 alebo 2,alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupínou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo kyanoskupinou), skupinu S(O)CF 3 (p je 0, l alebo 2), karbalnoylovú skupinu, alkylkarbalnoylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkylovejKde kruhový atóm dusíka A môže byť substituovaný,bez toho, aby bol kvanerizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.Jednotlivé substituenty pre kruhové atómy uhlíka v B zahmujú atóm halogénu, triíluórmetylovú skupinu, nitraskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylatninoskupinu s l až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, skupinu -S(O)alky 1, kde p je 0,1 alebo 2 a alkylovú skupina má l až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine a dialkylkarbamoylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine.Kde kruhový atóm dusíka v B môže byť substituovaný bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka.Jednotlivé substituenty pre päťčlenné až sedemčlenné karbocyklické kruhy obsahujúce jednu dvojitú väzbu (D) zahrnujú alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s l až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, oxoskupinu, alkanoylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, karboxyskupinu a karbamoylovú skupinu.Tu používaný výraz alkylovú skupina zahrnuje substituenty s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom,napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a izobutyl a funkčné skupiny na alkylových reťazcoch môžu byť kdekoľvek na reťazci, napríklad hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka mhmuje l-(hydroxyirnino)propyl a Z-(hydroxyimínmpropyl.Zvyšky aminokyselín tvorené R a R spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, zahmujú zvyšky(-NHCH(R)COOH) odvodené od prirodne sa vyskytujúcich aminokyselín a od prirodne sa nevyskytujúcich aminokyselín. Ako príklady vhodných aminokyselín je možné uviesť glycín, alanin, serín, treonín, fenylalanín, kyselinu glutámovú, tyrozín, lyzín a dimetylglycín.Vhodné kruhové systémy vzorcov (IA), (IB) alebo (IC) zahmujú 5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-oxo 2,3-dihydro-1,2,4-oxadiazol-5-yl, S-tioxo-ZQ-dihydroPríkladmi alkoxykarbonylových skupín s l až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine sú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a tercbutoxykarbonyl, príldadmi karboxyalkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú karboxymetyl, Z-karboxyetyl, l-karboxyetyl a 3-karboxypropyl, príkladmi alkoxykarbonylalkylových skupín s l až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s l až 3 atómami v alkylovej skupine sú metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmeryl a metoxykarbonyletyl, príkladmi tetrazolylalkylových skupín s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú tetrazolylmetyl a 2-teírazolyletyl, príkladmi alkoxyskupin s 1 až 4 atómami uhlíka sú metoxyskupina,etoxyskupina, propoxyskupina a izopropoxyskupina, príkladmi alkenylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka sú vínyl a alyl, príkladmi alkinylových skupin s 2 až 6 atómami uhlíka sú etinyl a propinyl, príkladmi alkanoylových skupín s l až 4 atómami uhlíka sú formyl, acetyl, propionyl a butyryl, príldadmi atómov halogénu sú atóm íluóru, chlóru,brómu a jódu, príkladmi alkylaminoskupín s l až 4 atómami uhlíka sú metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina a izopropylaminoskupina, príkladmi dialkylaminoskupín s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylaminoskupixia, dictylaminoskupina a etylmetylaminoskupina, príkladmi skupín S(O),alkyl s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú metyltioskupina,metylsulíinyl a metylsulfonyl, príldadmi alkylkarbamoylových skupín s l až 4 axómami uhlíka v alkylovej skupine sú metylkarbamoyl a etylkarbamoyl, príkladmi dialkylkarbamoylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl a etylmetylkarbatnoyl, príkladmi alkylových skupín s l až 6 atómami uhlíka sú metyl, etyl, propyl a izopropyl, príkladmi alkoxykarbonylaminoskupín s l až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine sú metoxykarbonylaminoskupina a etoxykarbonylaminoskupina, príldadmi alkanoylaminoskupín s l až 4 atómami uhlíka sú acetaminoskupina a propiónamidoskupina, príkladmi alkanoyl -(N-alkyl)aminoskupín s l až 4 atómami uhlíka a alkanoylskupine a s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú N-metylacetaníidoskupina a N-metylpropionamidoskupina, príldadmi alkansulfonamidoskupín s l až 4 atómami uhlíka sú metánsulfonamidoskupina a etánsulfonamidoskupina, príkladmi alkylaminosulfonylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metylaminosulfonylskupina a etylarninosulfonylskupina, príkladmi dialkylaminosulfonylskupín s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylaminosulfonylskupina, dietylaminosulfonylskupina a etylmetylaminosulfonylskupina, príkladmi alkanoyloxyskupín s l až 4 atómami uhlíka sú aoetyloxyskupina a propionyloxyskupina, príkladmi formylalkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú formylmetyl a Z-formyletyl, príkladmi hydroxyiminoalkylových skupín s l až 6 atómami uhlíka sú hydroxyiminometyl a 2-(hydroxyimino)etyl a príkladmi alkoxyiminoalkylových skupín s l až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómami uhlíka alkylovej skupine sú metoxyiminometyl, etoxyiminometyl a Z-(metoxyimino)etyl.Je pochopiteľne, že ak zlúčeniny všeobecného vzorca(l) obsahujú chiráhie centrum, môžu zlúčeniny podľa vymílezu existovať a byť izolované v opticky aktívnych alebo racemických formách. Vynález teda zahmuje akékoľvekopticky aktívne alebo racemické formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré majú vlastnosti zmierňovaxiia bolesti. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočňovať štandardnými technikami organickej chémie dobre známymi zo stavu techniky, napríklad štiepením racemickej formy, syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo asymetrickou syntézou. Je potrebné si tiež uvedomiť, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať ako geometrické izomćry. Vynález teda tiež Iahmuje akékoľvek geometrické izomćry zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré prejavujú vlastnosti zmierňovania bolesti.Je tiež potrebné si uvedomiť, že určité zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v solvátovanej, napríklad hydratovanej fonne, ako aj v nesolvátovanej forme. Vynález teda tiež zahmuje všetky takéto solvatované formy, ktoré prejavujú vlastnosti zmierňovania bolesti.Ďalej je samozrejme, že predložený vynález zahmuje tautomćry zlúčenín všeobecného vzorca (I).Najvýhodnejšie je A prípadne substituovaný fenyl alebo tienyl.Predovšetkým A znamená prípadne substituovaný fenyl. Predovšetkým B znamená prípadne substituovaný pyrid-2,5-diyl, pyridazín-3,6-diyl, fen-1,4-diyl alebo tien-2,5-diyl.Najmä výhodne je B prípadne substituovaný pyridazin-3,6-diyl alebo pyrid-2,5-diyI.Ak D je atóm vodíka, B je výhodne prípadne substituovaný pyridyl, tienyl, pyridazinyl alebo tiazolyl.Výhodnými prípadnými substítuentmi pre kruhové atómy uhlíka v A sú atómy halogénu, nitroskupina, trífluónnetyl, kyanoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s l až 6 atómami uhlíka, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylová skupina s l až 4 atómami uhlíka v každej alkyíovej skupine, aíkanoylamínoskupina s l až 4 atómami uhlíka, skupina alky 1 S(O)P- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyíovej skupine, alkánsulfonamidoskupina s l až 4 atómami uhlíka, benzénsulfonamidoskupina, alkanoylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s l až 4 atómami uhlíka v alkyíovej skupine a hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.Výhodne je A, v prípade že je šesťčlenným kruhom,nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 vzhľadom na skupinu -OD.Výhodnými prípadnými substituentami pre kruhové atómy uhlíka v B sú atómy halogćnu, triíluónnetyl, alkylová. skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s l až 4 atómami uhlíka, dialkylamínoskupína s l až 4 atómami uhlíka v každej alkyíovej skupine, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s l až 6 atómami uhlíka a kyanoskupinaVýhodne je A nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.Výhodne je A nesubstituovaný alebo substituovaný atómom brómu, metánsulfonylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru.Najvýhodnejšie je A nesubstituovaný alebo substituovaný atómom brómu alebo chlóru.Výhodne je B nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.Výhodne je R karboxyskupína, karbamoylová skupina alebo tetrazolyl alebo je R 1 vzorca -CONRR 1, kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka a R je alkylova skupina s l až 6 atómami uhlíka, pripadne substítuovaná hydroxyskupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, l-morfolinyl, l-piperidinyl, 1-pyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyíovej skupine alebo je R skupina vzorca-CONHSOZRĚ kde R je prípadne substituovaná alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, fenylová skupina alebo päťčlenna alebo šesťčlenná heteroarylova skupinaPredovšetkým je R karboxyskupina, tetrazolyl alebo skupina vzorca -CONRR, kde R je atóm vodíka a R je alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo pyridylmetylová skupina,alebo je R skupina vzorca -CONHSOZRb, kde R je alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom íluóru), fenylová skupina (prípadne substituovaná acetamidoskupinou), izoxazolyl (prípadne substituovaný metylovou skupinou) alebo l,3,4-tíadiazolyl (prípadne substituovaný acetamidoskupínou).Najvýhodnejšie je R 1 karboxyskupina, tetrazolyl alebo skupina vzorca -CONHR, kde R je pyridylmetyl alebo alkylovà skupina s l až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo skupina vzorca-coNHso,R, kde R je alkylová skupina 5 1 až 4 atómami uhlíka, 3,5-dimetyIizoxazol-4-yl alebo 5-acetatnido-l,3,4-tíadiazol-2-yl.Z iného hľadiska, kde R je kaiboxyskupina, karbamoylova skupina alebo telrazolyl alebo R je skupina vzorca-CONRR, kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou,alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-morfolinyl,l-piperidinyl, 1-pyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s l až 3 atómami uhlíka v alkylove skupine alebo R je skupina vzorca -CONHSOzRb, kde R je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenyl.Ešte výhodnejšie je R 1 atóm vodíka alebo etyl.Výhodne je R atóm vodíka alebo metyl.Výhodne je R 5 atóm vodíka, motyl alebo atóm chlóru.Výhodne je R atóm vodíka, metyl alebo atóm chlóru.Výhodneje R 7 atóm vodíka alebo metyl.Výhodne je päťčlenný až sedemčlenný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu, prípadne substituovaný metylovou skupinou.Ešte výhodnejšie je päťčlenný až sedemčlenný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu nesubstituovany.Výhodne je D päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický kruh obsahujúci jednu dvojitú väzbu (prípadne substituovaný metylovou skupinou), metylová skupina substituovaná paťčlennýan až šesťčlenným karbocyklickýmm kruhom obsahujúcim jednu dvojitú väzbu (prípadne substituovaným