Spôsob prípravy N-(1,1-dimetyletyl)-4-[[5'-etoxy-4-cis-[2-(4-morfolino)etoxy]-2′- oxospiro[cyklohexán-1,3'[3H]indol]-1′(2′H)-yl]-sulfonyl]-3-metoxybenzamidu a jeho solí

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) a jej solí reakciou zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III), ktorý spočíva v tom, že reakcia sa uskutočňuje v dimetylsulfoxide pri teplote medzi 10 °C až 40 °C, výhodne pri izbovej teplote, a výsledná báza vzorca (I), ak je to potrebné, sa prevedie na svoju soľ.

Text

Pozerať všetko

PRIEMYSELNÉHO VLASTNÍCTVA SLOVENSKEJ REPUBLIKYČíslo prihlášky 46-2002 Dátum podania prihlášky 13. 7. 2000Dátum nadobudnutia účinkov patentu 6. 9. 2007 Vestník UPV SR č. 9/2007Číslo priorímej prihlášky P 9902376 Dátum podania prioritnej prihlášky 15. 7. 1999 Krajina alebo regionálnaDátum zverejnenia prihlášky 4. 3. 2003 Vestník UPV SR č. 3/2003Číslo podania medzinárodnej prihláškyČíslo zverejnenia medzinárodnej prihlášky podľa PCT W 001/05791Opisuje sa spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) a jej solí reakciou zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III),ktorý spočíva v tom, že reakcia sa uskutočňuje v dimetyl sulfoxide pri teplote medzi 10 °C až 40 °C, výhodne pri izbovej teplote, a výsledná báza vzorca (I), ak je to potrebné, sa prevedie na svoju soľ.Predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy N-(l,ldimetyletyl)-4-5 -etoxy-4-cis-2-(4-morfolino)etoxy-2 -oxospirokyklohexán-l,3-3 Hindol-1(2 l-l)-ylsulfonyl-3-metoxybenzamidu (SR 121463) vzorca (I)a jeho solí. Tieto zlúčeniny majú antagonistický účinok proti vazopresínu V 2.Podľa patentovej prihlášky WO 9715556 je zlúčenina vzorca (I) pripravená reakciou spiro/cis-4-(beta-morfolinoetoxy)cyldohexán-l,3 -(5 -etoxy)-3 I-Iindol-21 Hónu vzorca (ll)Kvôli použitemu rozpúšťadlu (tetrahydrofurán) a reakčnej teplote (medzi -60 °C a 40 °C) nie je ľahké uskutočňovať túto metódu v priemyselných podmienkach, pretože výťažok je nízky, konečná látka je kontaminovaná a jej prečistenie vyžaduje opakovanú kryštalizáciu.Pôvodcovia s prekvapením zistili, že táto reakcia prebieha pri izbovej teplote za miešania v dimetylsulfoxide s veľmi dobrým výťažkom (85 až 92 ). Spôsob spracovania je jednoduchý, zatiaľ čo v pôvodnej metóde konečný produkt je získaný extrakciou, pri tomto spôsobe môžu byt zrazeniny bázy po zriedení reakčnej zmesi vodou odfiltrovane. Čistota výslednej bázy je 93 až 96 a soľ vzniknutá z tejto bázy má vyhovujúcu čistotu.V súlade s uvedeným, predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I)a jej solí, reakciou zlúčeniny vzorca (II)so zlúčeninou vzorca (lll)ktorého podstata spočíva v tom, že sa reakcia uskutočňuje v dimetylsulfoxide pri teplote medzi 10 °C až 40 °C, výhodne pri izbovej teplote, a výsledná báza vzorca (l), ak je to potrebné, sa prevedie na svoju soľ.Spôsob prípravy podľa tohto vynálezu je objasnený na nasledujúcich príkladoch.V 180 ml dimetylsulfoxidu bolo rozpustených 26,7 g kálium-terc-butylátu. Po 10 minútach miešania bolo k zmesi pridaných 74,9 g zlúčeniny ll pri teplote 20 až 25 C a zmes bola miešaná až do úplného rozpustenia. Potom bola k zmesi rýchlo pridaná zlúčenina lll, pričom teplota reakčnej zmesi bola udržiavaná pod 25 °C. Výsledná svetlohnedá suspenzia bola miešaná pri teplote 25 °C počas 1,5 hodiny a potom bola rozložené 700 ml ľadovej vody. Po jednej hodine miešania bola zrazenina odñltrovaná, suspendovaná a premytá 2 x 500 ml vody, voda bola dôsledne odsatá a zrazienina bola premytá 2 x 100 ml 96 etanolu. Bolo pripravených 117 g zlúčeniny vzorca (I) s čistotou 95,2(stanovené HPLC) s výťažkom 90,8 . Fyzikálne-chemické vlastnosti tejto známej zlúčeniny vzorca (I) sú opísané v príklade 2 v dokumente W 0 97/15556.V 3- až S-násobnom množstve etanolu bol suspendovaný l mol bázy zlúčeniny l a k zmesi bol pridaný 0,5 až l mol kyseliny. Po rozpustení bol roztok čírený aktívnymuhlím a preñltrovaný. Pri chladeni sa táto sol vyzrážala,bola preñltrovaná a premytá malým množstvom studeného etanolu a vysušené. Výťažok reakcie sa pohyboval v rozmedzí 87 až 95 .Soľ monohydrátu dihydrogen fosforečnanu t. t. 164,5 C Soľ hydrogenmalátu t. t. 184 až 185 °C Sol hydrogenfumarátu t. t. 182 až 183 Cl. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I)a jej soli reakciou zlúčeniny vzorca (II)so zlúčeninou vzorca (lll)vyznačujú ci sa tým,žereakcíasauskutočňuje v dimetylsulfoxide pri teplote medzi 10 °C až 40 °C,výhodne pri izbovej teplote a výsledná báza vzorca (I), ak je to potrebné, sa prevedie na svoju soľ.

MPK / Značky

MPK: C07D 209/00, A61K 31/5375, C07D 487/00, A61P 5/00, C07B 61/00

Značky: přípravy, n-(1,1-dimetyletyl)-4-[[5'-etoxy-4-cis-[2-(4-morfolino)etoxy]-2, solí, oxospiro[cyklohexán-1,3'[3h]indol]-1'(2'h)-yl]-sulfonyl]-3-metoxybenzamidu, spôsob

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/3-285818-sposob-pripravy-n-11-dimetyletyl-4-5-etoxy-4-cis-2-4-morfolinoetoxy-2-oxospirocyklohexan-133hindol-12h-yl-sulfonyl-3-metoxybenzamidu-a-jeho-soli.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy N-(1,1-dimetyletyl)-4-[[5'-etoxy-4-cis-[2-(4-morfolino)etoxy]-2&#8242;- oxospiro[cyklohexán-1,3'[3H]indol]-1&#8242;(2&#8242;H)-yl]-sulfonyl]-3-metoxybenzamidu a jeho solí</a>

Podobne patenty