Spôsob prípravy sulfónov penicilánových kyselín

(19) SK 278 670 Číslo prihlášky 6132-90 Dátum podania 10.12 90 (13) DW d°km° B Číslo príorítnej prihlášky (Sl) Im c z Dátum priority C 07 D 499/86ÚRAD Dátum zverejnenia 10.12.97Dátum zverejnenia udelenia vo Vestníku 10.12.97SLOVENSKEJ REPUBLIKY Číslo PCT(72) Pôvodca vymálezu Geleta Slavomír, Ing., Banská Bystrica, SK(54) Názov vynálezu Spôsob prípravy sulfónov penicilánových kyselínSpôsob prípravy sulfónov penicílánových kyselín,pri ktorom sa pcnicilánovć kyseliny, prípadne ich sulfoxidy oxidujú manganistanom draselným V zmesi voda - s vodou miešateľne organické rozpúšťadlo za daných podmienok proti oxidácii inennć,pri kyslom pH od l do 6,5 a pri teplote od -30 doVynález sa týka spôsobu prípravy sulfónov penicílánových kyselín štruktúmeho vzorca(1)kde X, Y Br, Cl, I, H z penicilánových kyselín štruktúmeho vzorca(I 1)kde X, Y Br, Cl, I, H a n l, 0 oxidáciou manganistanom draselným pri kyslom pH.Sulfóny penicilánových kyselín sa používajú ako medziprodukty pri výrobe polosyntetických penicilínov najmä inhibítorov B-laktamáz.Jedným zo známych inhibitorov B-laktamáz je sulfón kyseliny penicilánovej - sulbaktám (1, kde X, Y H),ktorý vyvinuli pracovníci firmy Pfizer (US. pat. 4 234 579) a používa sa v terapeutickej praxi v kombinácii s arnpicilínom prípadne s inými B-laktámovými antibiotikami.Doteraz opísane prípravy látok vzorca (l) sú väčšinou založené na oxidácii vodných roztokov vo vode dobre rozpustných solí kyselín vzorca (Il) napr. sodných alebo draselných solí príslušných kyselín oxidačnou zmesou pripravenou z manganistanu draselněho, kyseliny fosforečnej a vody, prípadne použitím inej kyseliny namiesto kyseliny fosforečnej.Oxidáciou vodného roztoku sodnej soli kyseliny 6,6-dibrómpenicilánovej uvedenou oxidačnou zmesou sa získa sulfón kyseliny ąó-dibrómpenicilánovej v 90 výťažku (Volkmann R. A., Carroll R. D., Drolett R. B.,Elliott M. L., Moore B. S., J. Org. Chem. 47, 3344V patentovej prihláške USA číslo 4 234 579 je spôsob prípravy sulfónu kyseliny óa-brómpenicilanovej opísaný tak, že k oxidačnej zmesi zloženej z manganistanu draselnćho, vody a kyseliny octovej sa za chladenia pridá roztok sodnej soli kyseliny óa-brómpenicilánovej a získa sa produkt v 82 výťažku.Patent NSR číslo 3 008 316 odporúča prípravu sulfónov ó-halogénpenicilánových kyselín tak, že k vodněmu roztoku sodnej soli príslušnej kyseliny penicilánovej sa prikvapká oxidačná zmes pripravená z vody, manganístanu draselnćho a kyseliny fosforečnej, pričom pH sa udržiava od 5,5 do 6,5 pridávaním roztoku hydroxidu sodného. Získa sa produkt v 73 až 82 výťažku.Oxidáciou penicilánových kyselín pomocou kyseliny 3-chlórperbenzoovej s 90 výťažkom produktu opisuje patentová prihláška USA číslo 4 203 993.Nami navrhovaný spôsob prípravy sulfónov penieilánových kyselín (l) sa líši od doteraz znamych postupov oxidácie manganistanom draselným a vyznačuje sa tým,že oxidácia sa prevádza v zmesi voda - s vodou miešateľné organické rozpúšťadlo za daných podmienok proti oxidácii inertne (napr. acetón, acetonitril a iné), pri kyslom pH. Výhodou nami navrhovaného postupu je, že v niektorých prípadoch prípravy sulfónov 6-monohalogénpenicilánových pripadne 6,6-dihalogénpenicilánových kyselín ako medziproduktov pri výrobe sulbaktámu odpadá extrakcia príslušnej ó-monohalogém,prípadne 6,6-dihalogćnpenicilánovej kyseliny do organického rozpúšťadla a reextrakcia do vody pomocou hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu či kovu alkalických zemin, kde sa prevádza vlastná oxidácia manganistanom draselným, ale priamo do reakčnej zmesi sa pridá manganistan draselný, čím sa značne zjednoduší postup výroby sulbaktámu oproti doteraz známym postupom (príklad 3 a 4). To však neznamená, že tento postup nemožno aplikovať aj na ostatné prípravy sulfónov penicilánových kyselín, ked sa vychádza priamo z príslušnej kryštalickej penicilánovej kyseliny.Reakcia prebieha pri kyslom pH od 1 do 6,5 výhodne od 1,5 do 4, pri teplote -30 až 30 °C výhodne pri -10 až 0 °C a je zvyčajne ukončená za 0,5 až 2 hod., v závislosti od zvolenej teploty. Manganistan draselný sa môže pridávať do reakčnej zmesi v kryštalickej forme alebo vo forme svojho roztoku. Po ukončení reakcie sa nadbytočný manganistan draselný rozloží peroxidom vodíka, prípadne iným na to vhodným činídlom. Produkt sa izoluje extrakciou do bežných organických rozpúšťadiel ako etylacetát, butylacetát, chloroform, dichlórmetán a pod., prípadne odparením rozpúšťadla použitého pri oxidácií za zníženého tlaku a filtráciou vykryštalizovanćho produktu.Predmet vynálezu je doložený príkladmi, ktore však rozsah vynálezu neobmedzujú.K roztoku 9,5 kg kyseliny Qó-dibrómpenicilánovej v 100 ml acetonitrilu sa pridá 130 ml vody a 5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa ochladí na -10 °C a za udržiavania tejto teploty sa pridáva po častiach kryštalícký manganistan draselný až do trvalého fralového sfarbenia reakčnej zmesi. Po ukončení reakcie sa prikvapka peroxid vodíka do získania bezfarebného roztoku a acetoniril sa oddestiluje za zníženého tlaku. Vykryštalizovaný sulfón sa zhromaždí filtráciou, premyje s vodou a vysuší. Získa sa produkt v 92 výťažku s teplotou topenia 200 až 20 °C.K roztoku 10 g kyseliny ó-bróm-ó-jódpenicilánovej v 150 ml acetónu sa pridá 130 ml vody a 6 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa ochladí na -5 C a za udržiavania tejto teploty sa pridá 6,2 g manganistanu draselného. Reakčná zmes sa nechá miešať pri tejto teplote1 hod., potom sa nadbytok manganistanu draselnćho rozloží peroxidom vodíka, acetón sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje s etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú so soľankou (2 x 50 ml), vysušía so síranom horečnatým a odstránením rozpúšťadla sa získa želaný produkt v 80 výťažku s teplotou topenia 151 až 154 °C.K 100 ml 2,5 N kyseliny sírovej ochladenej na 5 °C sa pridá 8 g kyseliny ó-aminopenicilánovej, 24 g KBr a 100 ml acetónu. Zmes sa ochladí na 0 °C a pri teplote 0 až 5 C sa pridá roztok 4 g dusitanu sodného v 20 ml vody. Potom sa zmes nechá miešať pri 0 °C 4 hod. Po ukončení reakcie sa tuhá látka odñltruje, tiltrát sa ochladí na -12 °C a pri tejto teplote sa pridá 11,7 g manganistanu draselněho. Zmes sa nechá miešať pri teplote -12 °C 2 hod, potom sa nezreagovaný manganistan draselný rozloží peroxidom vodíka, acetón sa odparí za zrtíženého tlaku a zvyšok sa extrahuje s etylaeetátom (3 x 100 ml). Etylacetátový extrakt sa premyje so soľankou (2 x 50 ml) a vysuší so síranom horečnatým. Odstránením rozpúšťadla sa získa nažltlý olej, ktorý státím solidifikuje, Výťažok produktu s teplotou topenia 133-136 °C je 72 teoretického vzhľadom na použitú kyselinu ó-aminopenieilánovú.4,3 g kyseliny ó-aminopenicilánovej sa rozpustí v zmesí 65 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a S 0 ml acetonitrilu, Roztok sa ochladí na 0 °C a za udržiavania teploty 0 až 2 °C sa prikvapká roztok 2,07 g dusitanu sodného v 10 ml vody a reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote 2,5 hod. Potom sa reakčná zmes ochladí na -5 °C a za udržiavania tejto teploty sa pridá roztok 6,52 g manganistanu draselného v 100 ml vody a 1 ml koncentrovanà zmes mieša 1 hod., potom sa pridá peroxid vodíka do získania bezfarebného roztoku, acetonitril sa odparí za zniženého tlaku a zvyšok sa extrahuje s etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú s 30 ml soľanky, vysušia so síranom horečnatým a odstránením rozpúšťadla sa získa produkt ako olej v 60 výťažku vzhľadom na použitú kyselinu ó-aminopenicilánovú, ktorý kryštalízuje zo zmesi diizopropyléter-hexán a získa sa tuhá látka s teplotou teopenia 134 - 137 °C.Spôsob prípravy sulfónov penicilánových kyselín štruktúmeho vzorca (I)kde X, Y Br, C 1, I, H zo zlúčenín štruktúmeho vzorca (II)oxidáciou manganistanom draselným, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že zlúčeniny štrukrúmeho vzorca(II) sa oxidujú v zmesi voda - s vodou miešateľnć organické rozpúšťadlo za daných podmienok proti oxidácií inertné, pri kyslom pH od 1 do 6,5 výhodne od 1,5 do 4,pri teplote od -30 do 30 C výhodne od -10 do 0 °C.