Způsob přípravy sodné soli kyseliny ß-4-methoxybenzoyl-ß-bromakrylové

ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY 45 Vydano 20 12 8375 . Autor vynálezu MOJCZEK VLASTISLAV ing., HRADEC NAD MORAVICÍ, KAŠNÝ PAVEL ing., OPAVA54 Způsob přípravyísodné soli kyseliny ls-rl-methoxybenzoyl-ĺs-brumakrylnvêvynález se týká způsobu přípravy sodné S 011 kyseliny p-4-methoxxybenzoyl-s-broníak-rylové,klltnicky užívanéłío kancemstatíka, reakcí sodné soli alkankyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku s volnouu kyselinou, nejlépe V prostředí směsi acetonu s toluemem, obsahující 40 až 70 obj. toluenu.vynález se týká způsobu přípravy sodné kysellny 3-4-methoxybenzoyl-gł-bromakrylové dále jen MBBA, klinícky užívaného kancerostatika. Dosud se tato látka př-ivprarvovala reakcí kyseliny MBBA s ethianolátern sodným ve vodně-ethanolickém roztoku a izolovala vysražením přídavkem diethyletheru a ľllvtracĺ. Uvedený postup je velmi .náročný na přesnost provedení. již mírný přebytek ethanolátu způsobuje vznik nežádoucího pethoxyderivatu, ziatíimco při jeho nedostatku zůstává v produktu nezreagovaná kyselina MBBA, zhoršující čirorst vodného roztoku lékové formy. značné nároky jsou rovněž kladeny na.kvalitu výchozí kyseliny MBBA, která se připravuje trojstupňovoo syntézou z furalu. Protože se použití méně kvalitní suroviny projeví vznikem zabarveného produktu, nevyhovujícího stanoveným požadavkům, je nutno vyrobenou kyselinu MBBA před reakcí s ethanolátem sodným přečistit krysutalizací.Všechny uvedené nedostatky odstraňuje podle vynálezu způsob příparavy sowdné soli kyseliny g 3 ł-methoxylbxenzoyl-ls-bnomaukrylové reakcí volné kyseliny s donorem sodíku, jehož podstata spočívá v tom, že se reakce provádí se sodnou solí alifatické karboxylołvé kyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku jako s donorem sowdíku, s výhodou se sodnou solí kyseliny a-ethylkauprojnové nebo octové,v prostředí bezvodého organického rozpouštědla neho ve směsi rozipoušvtěvdel, s výhodou ve směsi acetonu s toluenem, obsahující 40 až 70 0/0 obj. toluenu, při teoplotě 0 až 10 °C, s výhodou při 4 až 6 °C.Účelně se jako donoru sodíka používá roztoku sadne soli kyseliny a-ethylkapro-nové v acetonu v hmotnostní koncentraci 40 až 90 0/0, ve stechiometrickém množství nebo v přebytku nejvýše 20 oproti stechiometrickému .množství. ako donoru sodíku lze dále používat bezvodého octanu sodného ve stechiometrickém množství.K dokonalému výlončení krystalické sodné soli kyseliny MBBA se reaköní směs, bez ohledu na to, zda se pracuje .s u-ethylkapronátem nebo ostanem sodoným, vychladí na teplotu kolem 5 °C a míchá se po dobu několika hodin. Vyloučoný produkt se pak izoluje filtrací a dále čistí nhvyklým způsobem. Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduchost a získání kvaiítniixo produktu ve vysokých výtěžcích.Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou patrné z příklradů provedení, které tento způsob pouze ilwstrují, ale nijak neomezují.K vodné suspeąnzi kyseliny MBBA, získané trojstupňom/ou syntézou, z rural-u, obsahující asi. 5 g kyseliny MBBA, se přidá kyselina chlorovodíková do ho-dnoty pH 2. Susprenze se pak rozmíchá se směsi 18 ml acetonu a 36 ml toluenu. Spojené organické vrstvy se vytřepou 1 5 m 1 vody a voda 1 × 5 ml toluenu. získaný toluen-acetonovýroztok kyseliny MBBA se vysuší síranem sodným a zfiltruje přes vrstvu 4 g aktirvního uhlí. Po filtraci se aktivní uhlí promyje 3 D ml acetonu. Ve spojených filtrátech se stanoví titračně (roztokem hydroxidu sodného na methylčer-veň obsah kyseliny MBBA a vypočte se množství acetonového roztoku a-eihylkapronátu sodného, potřebného k reakci (příprava tohoto roztoku a výpočet jsou uvedeny níže). Vypočtené množství roztoku sodné soli kyseliny a-ethylkapronové se přidä k roztoku kyseliny MBBA, směs se vychladí na 5 °C amíchá se 10 h. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje 5 ml acetonu, 10 ml 95 ethanolu a 5 ml etheru. Vysuší se při teplotě nejvýše 40 °C do kcŕnstantní hmotnosti. Výtěžek 4,4 g, tj. 82 °/0 teorie, sodné soli MBBA vztaženo na výchozí nekrystalovanou kyselinu MBBAJ.V 60 ml ethanolu nebo methanolu se rez-pustí 6 g hydroxidu sodného. Přidäním kyseliny ag-ethylkapronové se upraví pH roztoku na hodnotu 8,0 až 8,3 a oddestiluje se ethanol nebo methanol s vodou, ktera vznikla -při reakcl. Zahuštěná sodná sůl se zředí acetonem na objem 50 ml. Znovu se změří pH roztoku a upraví se popřípadě kyselinou a-ethylkapronovou na bodnotu 8,0 až 8,3. Z připravenêho roztoku se odebere vzorek k analýze. Koncentrace se stanoví titrací 1 N kyselinou chlorovodík-ovou na methyloranž.K reakci potřebné množství roztoku sodné kyseliny ą-ethylkapronové X v mi se výpočte podle vzorcev ml při titračním stanovení obsahu kyseliny MBBA v roztoku, B spotřeba 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ml při stanovení .koncentrace a-ethylkaipronátu sodného v roztoku, XV objem roztoku kyseliny MBBA v ml.5 g surové kyseliny MBBA se rozpustí ve směsi 20 ml acetonu a 40 ml toluenu. Roztok se ziiltruje přes vrstvu 4 g aktivního uhlí, která se promyje 20 ml acebonu. Ve spojených filtratech se stanoví titračně 0,1 N roztokern hydroxidu sodného jako V přĺkladu 1. obsah kyseliny MBBA avypočte se potřebné (stechiometrické). množství octanu sodného, které se za míchání přidá k roztoku kyseliny MBBA. Po 2 hodinách míchá.ní se reakční směs vychledí na 5 °C a míchá se 10 hod. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje,10 ml acetonu a 5 mi etheru a vysuší se při 40 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžek 3,5 g, tj. 65 teorie, sodné soli MBBA.1. Způsob přípravy sodné soli kyseliny g-tl-methoxybenzoyl-gł-bromalkrylové reakcí volné kyseliny s donnrem sodíku, vyznvačujicí se tím, že se reakce provádí se sodnou solí alifatické karboxylové kyseliny s i až 8 atomy uhlíku jako s donorem sodíku, s výhodou se sodnou solí kyseliny a-ethylkaproncnvé nebo octové, v prostředí bezvodéhďorgaynického rozpouštědla nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou ve směsi acetdnu s toluenem, obsahující 40 až 7 U 0/0 obj. toluenu,při teplotě 0 až 10 °C, s výhodou při 4 až 6 °C.m. . 2. Způsob podle bodu 1, vyznačujíci se tím, že se jako donoru sodiku používá roztoku sodné soli kyseliny a-ethylkapronové v acetonu ve hmotnostní koncentrarci 40 až 90 0/0, ve stechioA metríckém množství nebo v přebytku nejvýše 20 0/0 ~oproti sĺtechiometrickému množství.3. Způsob podle bodu 1, vymačující se tím, že se jako donoru sordíku používá bezvodého octa~ nu sodnéhvo ve stechíometrickém množství.