Použitie lokálnej kompozície, ktorá obsahuje epidermálny rastový faktor (EGF) na prevenciu amputácie diabetickej nohy

Použitie lokálnej kompozlcie, ktorá obsahuje epidermálny rastový faktor (EGF) naprevenciu amputácie diabetickej nohyPredložený vynález sa týka lokálnych prípravkov, ktoré obsahujú epidermálny rastový faktor (EGF) zapuzdrený alebo spojený sdeformovatelnými alebo konvenčnými Iipozómami, ktoré sú určené na aplikáciu na povrch ischemickýchkožných lézií a na ich okolie ako prevencia amputácie diabetickej nohy.Diabetes mellitus ajeho komplikácie sú hlavnou netraumatickou príčinou amputácií dolných končatín. lde o medicínsky problém rastúceho významu, keďže incidencia a prevalencia diabetes by mala vdôsledku starnutia a sedavého životného štýlu populácie stúpať. U najmenej 15 diabetických pacientov vzniknú vpriebehu života na nohách chronické vredy aodhaduje sa, že u 20 týchto pacientov je potrebná amputácia dolnej končatiny (Reiber G. E., Boyko E. J., Smith D. G. (1995) Lower extremity foot ulcers and amputations in diabetes. In Harris M. l., Cowie C. C., Reiber G., Boyko E., Stern M., Bennett P., editors. Diabetes in America, Washington, DC US Government Printing Office, 409 - 428 Moss S. E.,Klein R., Klein B. E. (1992) The prevalence and incidence of lower extremityNa liečbu pacientov s diabetickou nohou sa použilo niekoľko metód vrátane prísnej metabolickej kontroly, profylaxie ovplyvniteľných rizikových faktorov,debridementu, použitia obväzov, antimikrobiálnej liečby infekcií, odstránenia akéhokoľvek tlaku pôsobiaceho na oblast lézie, použitia kožných implantatov, rastových faktorov a revaskularizačných metód v prípade, že sú indikované.Po prísnej metabolickej kontrole je dôležitejším krokom pri liečení diabetických vredov debridement aten sa musí vykonať skôr než akékoľvek iné modality lokálnej liečby. Spočíva vodstránení nekrotízujúceho alebo infíkovaného tkaniva (vrátane kostí), ktoré sa môže vyskytovať voblasti Iézie aokolitéhoPoužitie obväzov na vredy diabetickej nohy je dobre zavedené a hoci boli študované rôzne druhy obväzov, výhody jednotlivých druhov obväzov oproti ostatným nie sú známe. Okrem toho - keďže štúdií o použití obväzov je málo a boli zamerané najmä na vredy nízkeho stupňa, sú potrebné ďalšie dôkazy z klinických štúdií na preukázanie ich účinnosti. Nové druhy obväzov, ktoré boli skúmané v klinických štúdiách, zahŕňajú obväzy na báze polopriepustnej polymérnej membrány, promograme (kolagénovej matrici), algináte, karboxymetylcelulóze,hyaluronane a obväzy využívajúce subatmosférický tlak (Eldor R., et al. (2004) New and experimental approaches to treatment of diabetic foot ulcers a comprehensive review of emerging treatment strategies. Diabet Med. 21 (11) 1161 - 1173).Použili sa aj adjuvantné liečby, napriklad hemoreologické a vazoaktívne terapie, ktoré poskytli určitý priaznivý účinok nielen v chronickej fáze vredu, ale aj pri jeho recidívach. Tieto liečby však neboli generalizované na liečenie diabetickej nohy. Hemoreologická liečba je založená na preukázanej prevalencii hemoreologických zmien u diabetických pacientov a ich účinok zhoršovania infekcii. Na druhej strane vazoaktivna terapia sa používa pri miestnych zmenách perfúzie,ktoré sú spôsobené makro- alebo mikroangiopatiou, pri ktorých niektoré prostanoidypôsobia na tkanivovej úrovni.Na niektoré stavy sa používajú inhibítory agregácie krvných doštičiek atrombolytiká. Na druhej strane revaskularizačné techniky sú uischemických pacientov (diabetických alebo nediabetických) riskantné, drahé a nie sú vhodné pre všetkých pacientov. Ich indikácia je veľmi obmedzená, rovnako ako vpripade endovaskulárneho chirurgického zákroku, u ktorého sa ukázali obmedzenia realizovateľnosti, nielen v aortoilickej ale aj vo femorálno-popliteálnej oblasti, čo sa pripisuje kalcifikácii azvýšenej sektorizácii lézií. Ďalším vynálezom na liečbu rozsiahlych akútnych kožných lézii, napríklad venóznych vredov, bolo vytvorenie umelých náhrad ľudskej kože. informácie oich aplikácii na vredy ischemickej diabetickej nohy sú však obmedzené a ťažko sa možno domnievať, že tieto výrobky dokážu potlačiť ischemický proces, ktorý stoji za zlyhaním cikatrizácie ako jeho príčina (New Skin for Old. Developments in Biological Skin Substitutes. Arch Dermatol. 1998 134 344 - 348).Ďalšou alternatívou bolo použitie rastových faktorov. Nedávno úrad USA Food and Drug Administration (FDA) schválil použitie ľudského rekombinantného doštičkového rastového faktora (PDGF) na stimuláciu cikatrizácie neuropatickýchAvšak najnovšia randomizovaná, dvojito zaslepená, muitricentrická klinická štúdia, vktorej sa na povrch lézií aplikoval gélový prípravok PDGF, preukázala účinnost len 50 (Wieman T. J., Smiell J. M., Su Y. (1998) Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant human pIateIet-derived growth factor-BB(becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. A phase IIl randomized placebo-controlled double-blind study. Diabetes Care 21 (5) 822 827). Okrem toho Iézie ošetrované v tejto klinickej štúdii boli len do stupňa Ill a IV s normálnym arteriálnym prívodom krvi. Navyše miera recidív pozorovaná pri tejtoNajuspokojivejšie výsledky v liečbe neuropatických vredov diabetickej nohy epidermálnym rastovým faktorom (EGF) boli opísané autormi Berlanga, J. et al. (W 0 03/053458 A 1). WO-A-03075949 publikuje spôsob liečby diabetických vredov stupňa 1 - 2 pomocou EGF, pričom EGF mohol byt kombinovaný slipozómami. Tento vynález preukazuje vysokú účinnost (vyššiu ako 50 ) liečby lézií vyššieho stupňa (IV a V) s ťažkou ischemickou zložkou, čím sa predíde amputácii diabetickej nohy. Vtejto klinickej štúdii sa EGF infiltroval do Iézií a ich okolia pomocou hypodermických ihiel. Tento spôsob infiltrácie je veľmi účinný na podávanie EGF,pretože dokáže dodávať vysoké množstvo EGF priamo do životaschopného tkaniva. Injekcia však má tú nevýhodu, že spôsobuje bolesť, v dôsledku čoho môžu niektoríLipozómy boli navrhnuté na použitie v celkom rade lokálnych aplikácií, keďže uľahčujú absorpciu liečiv cez kožu, znižujú toxicitu spojenú s liečivom a zabezpečujú rovnomerné uvoľñovanie liečiva počas dlhšieho času. Koloidne vlastnosti lipozómov,ktoré určujú ich účinnost pri prenose liečiv lokálnou cestou, do značnej miery závisia okrem iných faktorov aj od svojho Iipidového zloženia. Vo všeobecnosti sa zistilo, že tradičné lipozómy pozostávajúce z fosfolipidov a sterolov modulujú prenikanie liečivcez kožu, keďže tieto vezikuly, hoci nie sú schopné prenikat cez životaschopnúkožu, sa môžu akumulovat v stratum corneum a ďalších vrstvách nachádzajúcich sa bližšie k povrchu kože (Barry B. W. (2001) Novel mechanisms and devices to enable successful transdermal drug delivery. Eur J Pharm Sci. 14 (2) 101 - 114 van den Bergh, B. A. l., de Vries, l. S., Bouwstra, J. A., (1998) Interactions between liposomes and human stratum corneum studied by freeze-substitution electron microscopy. Int. J. Pharm. 167, 57 - 67). Ked sú v Iipozómoch obsiahnuté tenzoaktívne činidlá, napríklad tenzidy, tieto vezikuly vykazujú väčšiu deformovateľnosť (deformovateľné Iipozómy) amôžu prenikať, vintaktnej forme a účinnejšie, cez póry stratum corneum do hlbších životaschopných vrstiev kože(Cevc G., Schatziein A., Richardsen H. (2002) Ultradeformable lipid vesicles can penetrate the skin and other semi-permeable barriers unfragmented. Evidence from double label CLSM experiments and direct size measurements. Biochim. Biophys. Acta 1564 (1) 21 - 30 Cevc G. (2004) Lipid vesicles and other colloids as drug carriers on the skin. Adv Drug Deliv Rev. 56 (5) 675 - 711). Avšak užitočnosť tradičných iipozómov, ktoré pozostávajú z fosfolipidov a sterolov, pri podávaní EGF Iokálnou cestou bola preukázaná pri použitiach, ktoré sa výrazne líšia svojou povahou od tých, ktoré sú opísané v predloženom vynáleze. Konkrétne Uster, P. S. et al. (US 4944948) udávajú, že asociácia EGF s Iipozómovou disperziou vysokej viskozity dokáže predĺžiť lokálnu koncentráciu EGF na mieste aplikácie u králikov. Tiež sa ukázalo, že prípravok EGF so Su Yu Ping, ktorého je lipozóm hlavnou zložkou, urýchľuje vporovnani so samotným EGF hojenie popáleninových rán II. stupňa u pacientov pri podávaní Iokálnou cestou (Liao Y., Guo L., Ding E. Y. (2003) A comparative study on burn wound healing treated by different methods of recombinant human epidermal growth factor. Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi 17 (4) 301 - 302). Na druhej strane použitie deformovateľných Iipozómov na aplikáciu EGF lokálne na chronické ischemické kožné lézie svysokým rizikom amputácie u pacientov s diabetickou nohou nebolo opísané ani navrhnuté. Napriek tomu, že sa ukázalo, že tieto Iipozómy naplnené účinnými látkami inými ako EGF dokážu prenikat normálnou kožou účinnejšie, ztýchto skúseností nemožno dedukovať, či by tieto vezikuly mohli prenášať EGF sdostatočnou účinnosťou do oblasti hlboko pod neuropatickými aischemickými chronickými kožnými léziami stupňa lV alebo V tak, aby umožnili ich hojenie a prevenciu amputácie nohy. Keďžeštruktúra kože vtýchto typoch lezií je veľmi odlišná od štruktúry normálnej kože,