Polymorfné formy oseltamivir fosfátu

01-0653-13-Ce Polymorfné formy oseltamívir fosfátuVynález sa týka polymorfnej formy C oseltamivir fosfátu, najmä fosfátu etylesteru(3 R,4 R,5 S)-5-amino-4-acetylamino-3-(1-etylpropoxy)cyklohex-1 -enkarboxylovej kyseliny, ktorý je silným inhibítorom vírusovej neuraminidázy.Fosfát etylesteru (3 R,4 R,5 S)-4-acetyla 1 nino-5-amino-3-(1-etylpropoxy)cyk 1 ohex-1 enkarboxylovej kyseliny vzorca II ktorý je opísaný v J. C. Rohloff et al., J. Org. Chem. 63, 1998, 4545-4550 a W 0 98/07685, má silnú inhibičnú účinnosť proti vírusovej neurazninidáze. Používa sa ako účinná zložkaprípravku Tamiflu (zapísaná ochranná známka), čo je činidlo na prevenciu alebo liečbu chrípky.Vynález spočíva na kryštalickej forme C fosfátu etylesteru (3 R,4 R,5 S)-4-acety 1 arnino 5-amino-3-( 1-etylpropoxy)cyk 1 ohex-1-enkarboxylovej kyseliny, ktorá je vhodná na prípravuKonkrétne kryštalické formy fosfátu etylesteru (3 R,4 R,5 S)-4-acety 1 a 1 nino-5-amino-3(1-etylpropoxy)cyklohex-1-enkarboxylovej kyseliny sú v tomto texte uvádzané ako layštalickáforma A, kryštalická forma B a kryštalická forma C.Kryštalická forma A zlúčeniny vzorca I, ktorá má charakteristický röntgenový práškový difraldogram obsahujúci aspoň tri, prednostne päť, výhodnejšie sedem,röntgenových diñ-akčných píkov (vyjadrených v stupňoch 2-théta) zvolených zo súboru . zostávajúceho z približne 5,1, približne 12,4, približne 13,0, približne 14,3, približne 15,2,približne 16,1, približne 19,0, približne 19,3, približne 20,3, približne 20,6, približne 21,6, približne 24,4 a približne 26,3. Pod pojmom približne sa V tomto kontexte rozumie neistotaBola uskutočnená štruktúma analýza monokryštálu formy A. V tabuľke l sú uvedené niektoré údaje o štruktúre kryštálu. Experímentálny röntgenový práškový diñaktogram získaný s formou A odpovedá teoretickému obrazcu vyrátanému z dát o štruktúre monokryštálu. V priestorovom usporiadam kryštálu A sú zrejme vodíkové väzby protónovaných aminoskupín k trom molekulám fosfátu. Amidový kyslík prijíma vodík z ďalšej molekuly fosfátu. V dôsledku toho molekula fosfátu tiež tvorí vodíkové väzby k štyrom rôznym molekulám účinnej molekuly. To vedie k usporiadaniu vodíkových väzieb do tesne viazaných stĺpcov rovnobežných s kryštalograñckou osou c. Kryštalická štruktúra jepomocou termálnych elipsoídov znázornená na obr. 8.Tabuľka l Údaje o kryštalickej štruktúre formy AZa účelom štruktúrnej analýzy monokiyštálu bol monokryštál upevnený do slučky nagoniometre a meranie bolo uskutočnené za podmienok okolia. Altematívne bol kryštál pri meraní chladený v prúde dusíka. Zber dát bol uskutočnený za použitia systému STOE Imaging Plate Diffraction System (IPDS) od spoločnosti STOE (Darmstadt). V tomto prípade bolo pri zbere dát použité Mo žiarenie o vlnovej dĺžke 0,71 Á. Dáta boli spracované vprograme STOE IPDS. Štruktúra kryštálu bola určená a spresnená za použitia štandardnéhokryštalografického programu. V tomto prípade bol použitý program ShelXTL od spoločnosti Bruker AXS (Karlsruhe).Alternatívne boli dáta získané za použitia synchrotrónoveho žiarenia. Monokryštál bolupevnený v slučke a prúdom dusíka ochladený na 100 K. Dáta boli zbierané na beamlineX 1 OSA Swiss Light Source za použitia detektora MAR CCD 225 so synchrotrónovym žiarením a boli spracované v programe XDS. Štruktúra kryštálu bola určená a spresnená za použitia štandardného kiyštalograñckého programu. V tomto prípade bol použitý program ShelXTL od spoločnosti Bruker AXS (Karlsruhe).Účinné farmaceutická zložka liečiva Tamitlu dostupného na trhu má kryštalickú formuNová kryštalická forma B zlúčeniny vzorca I má charakteristický röntgenový práškový difraktogram, ktorý obsahuje aspoň tri, prednostne päť, výhodnejšie sedem, röntgenových difrekčných píkov (vyjadrených v stupňoch 2-théta) zvolených zo súboru zostávaj úceho z približne 5,3, približne 6,0, približne 7,4, približne 12,1, približne 12,8, približne 13,6,približne 16,1, približne 18,0, približne 18,7, približne 21,4, približne 23,8 a približne 24,3. Pod pojmom približne sa v tomto kontexte rozumie neistota merania stupňov Z-théta i 0,2Vynález sa týka novej kryštalickej formy C zlúčeniny vzorca I, ktorá má charakteristický röntgenový práškový difraktogram obsahujúci aspoň dva, prednostne tri,röntgenové difrakčné píky (vyjadrené V stupňoch Z-théta) zvolené zo súboru zostávajúceho z približne 4,5, približne 9,1 a približne 13,6. Pod pojmem približne sa v tomto kontexte roztunie neistota merania stupňov 2-théta i 0,2 (vyjadrené v stupňoch 2-théta).Amorfná forma zlúčeniny vzorca I má charakteristický röntgenový práškový difraktogram postrádajúci Braggov difrakčný pík. Táto amorfné forma má tiež charakteristický röntgenový práškový difraktogram, ktorý obsahuje jedno amorfné halo aleboVynález sa tiež týka fannaceutických kompozícii, ktoré obsahujú vyššie uvedenúVynález sa tiež týka vyššie uvedenej kryštalickej formy C zlúčeniny vzorca l na použitie ako terapeuticky účinnej látky, najmä ako terapeuticky účinnej látky na inhíbíciu chrípkových vírusov, najmä selektívnu inhíbíciu vírusových alebo bakteriálnych neuraminidáz.Vynález sa tiež týka použitia vyššie uvedenej kryštalickej formy C zlúčeniny vzorca I pri príprave liečiv na inhíbíciu chrípkových vírusov, najmä selektívnu inhíbíciu vírusových alebo bakteriálnych neuraminidáz, Ďalej sú uvedené významy pojmov, ktore ilustrujú a defmujú význam a rozsahrôznych pojmov používaných v opise tohto vynálezu.Pod pojmom amorfné fonny alebo amorfná sa rozumie látka, ktorá nevykazuje Braggov difrakčný pík. XRP difraktogram amorfnej látky sa tiež vyznačuje jedným amorfným halom alebo viacerými amorfnými halmi.Braggov zákon opisuje difrakciu kiyštalickej látky pomocou rovnice 2 d sin théta n lambda, kde d kolmá vzdialenosť medzi pármi susedných rovín v kryštálu (vzdialenosť d), théta Braggov uhol, lambda vlnová dĺžka a n celé číslo.V prípade splnenia podmienok Braggova zákona sú odrazené lúče vo fáze a konštruktívne interferujú tak, že v röntgenovom difraktograme sú pozorované Braggovy diñrakčné píky. Pri uhloch dopadu odlišných od Braggova uhlu sú odrazené lúče mimo fázu a interferujú destruktívne alebo dôjde k zrušeniu. Amorfná látka nesplňuje Braggov zákon a vröntgenovom difraktograme nie sú pozorované Braggovy difrakčné píky.Pod pojmom amorfnć halo sa rozumie difrakčné maximum v röntgenovom práškovom dífraktograme amorfnej látky, ktoré má približne zvonovitý tvar. FWHM amorfného halo je principiálne vyššie než F WHM píku luyštalickej látky.