Sekundárne deriváty 8-hydroxychinolín-7-karboxamidu na použitie ako fungicídne činidlá

0001 Tento vynález poskytuje sekundárne deriváty s-hydroxychinolin-7-karboxamidu ajeho farmaceutický prijateľné soli na použitie ako fungicldne čínidlá. Konkrétne boli tieto zlúčeniny testované voči Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger a Scopulariopsis Brevicaulis. Tieto zlúčeniny sú aktlvne voči druhom Kandida, ako sú Kandida Albicans a Kandida Glabrata.0002 Patogénne huby môžu byt rozdelené do dvoch kategórii huby, ktoré sú schopné vyvolať ochorenie u normálnych subjektov, a menej invazlvne huby, ktoré sú schopné produkovať ochorenia len u kriticky chorých hostiteľov. V posledných dvoch dekádach bol významný nárast vo výskyte invazívnych hubových infekcii a v spojene chorobnosti a úmrtnosti. Boli to najmä veľké pokroky v modernej mediclne, ktoré zvýšili prežitie závažné chorých pacientov, ako sú napriklad pacienti vjednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS) s intravaskulámymi a urinárnymi katétrami, úplnou parenterálnou výživou a hemodialýzou, alebo tých, ktori sú pripojenl na ventilačná systémy.0003 Druh Kandida obyčajne spôsobuje nozokomiálne infekcie krvného riečiska u pacientov v JIS. Výskyt hospitalizovanej kandidémie v UK je okolo 3 na 100 000 lôžkových dnl a 40 až 52 všetkých prlpadov sa vyskytuje v JIS (ScheIenz S., J. Antimicrob. Chemother. 2008 61. Suppl 1, 31-34). Tento druh mykóz je často spojený so značnou chorobnosťou a úmrtnostou. Priplsateľný podiel úmrtnosti je okolo 38 , hoci sa može meniť medzi 5 °/o a 71 . Počas posledných rokov bol rastúci výskyt invazlvnej pľúcne aspergilózy u pacientov prijatých na JIS. Výskyt ochorenia je v rozsahu od 0,3 do 5,8 s podielom celkovej úmrtnosti,prekračujúcim 80 (Trof R. J. et al. lntensive Care Med., 2007 33, 1694-1703). U závažne chorých pacientov je riziko vývoja porúch v imunoregulácii počas ich pobytu v JlS, čo spôsobuje, že sú viac náchylni na hubové infekcie. Oplsali sa rizikové faktory, ako sú chronické obštrukčné pľúcne ochorenie, predĺžené užlvanie steroidov, pokročilé ochorenie pečene, chronická renálna substitučná liečba, takmer utopenie a diabetes melitus.0004 Dramatický nárast bol tiež v počte imunitne ohrozených pacientov, najmä v oblasti transplantácie solldnych orgánov a kostnej drene, autoimunitných syndrómov, zlskaného syndrómu zlyhania imunity (AIDS) a onkologie.0005 U okolo 40 populácie s transplantovanou kostnou dreňou sa vyvíja invazlvna hubová infekcia (Khan S. A., Vwngard J. R., Natl. Cancer lnst. Monogr. 2001 29, 31-36). Druhy Kandida a Aspergilus sú najbežnejšie patogénny, zodpovedné za nozokomiálne povrchové a invazlvne mykózy u hematologických zhubných nádorov a pacientov stransplantovanou kostnou dreňou. U týchto pacientov je úmrtnost spojená so systernatickou kandidózou veľmi vysoká (50 - 90 ). Čo sa týka transplantácie solldnych orgánov, infekčné komplikácie sú častejšie u pacientov stransplantáciou pľúc Okrem imunosupresívneho režimu je zvýšená citlivosť spôsobená konštantným vystavenlm vonkajšiemu prostrediu. Paralelne s intenzitou imunosupreslvneho liečenia sa invazlvne hubové infekcie môžu vyskytnúť počas prvých dnl po chirurgickej operácii, ich frekvencia je najvyššia v prvých dvoch mesiacoch a klesá po 6 mesiacoch, ale môže sa vyskytnúť aj roky po transplantácii (Hamacher J. et al, Eur. Respir. J., 1999 13, 180-186).0006 invazlvne hubové infekcie sú časté pri iných druhoch transplantácii solldnych orgánov, ako sú transplantácie obličiek a pečene, pri ktorých je hlásený výskyt od 5 do 50 (Dictar M. O. et al, Med Mycol.,2000 38 Suppl. 1, 251-258).0007 Mykózy sú jednou z hlavných prlčin úmrtnosti pacientov s AlDS a výskyt a vážnost týchto infekcii narastá s progresiou ochorenia a následnou moršenou T-bunkami sprostredkovanou imunitou. Výskyt rôznych mykóz úzko súvisí s endemickými oportúnnymi hubami prítomnými v oblasti pobytu. Všeobecne povedané,najčastejšie mykózy, ktoré postihujú pacientov s AIDS, sú histoplazmóza, blastomykóza, kokcidioidomykóza a parakokcidiomykóza (Sarosi G. A., Davies S. F., West J. Med., 1996 164. 335-340).0008 Extrémne bežné sú aj mukózne kandidove infekcie. U bežných pacientov sú tieto mykózy obyčajne samo-obmedzené, ale u pacientov s potlačenou imunitou sa stávajú vysoko invazívnymi, čo má za následok progresívne a široké rozšlrenie.0009 Okrem toho v posledných rokoch sa stáva evidentným nárast mykóz spôsobených odolnosľou organizmu voči súčasným terapiám. Tento fenomén je evidentný najma v prípade hubových ochorení,spôsobených Candida albicans a flukonazolom a inými azolmi (Bastert J. et al, Int. J. Antimicrob. Agents,2001 17, 81-91). Antimykotické liečivá, ktoré sú aktuálne k dispozicii, nie sú celkom uspokojivé vzhľadom na ich obmedzené spektrum aktivity a ťažké vedľajšie účinky spojené s ich použitím. Napriklad polyénové liečivo Amfotericln B je aktlvne voči Aspergillus, Zygomyoete a rovnako voči iným plesniam, avzhľadom na jeho toxicitu je výsadná dávka na liečenie invazlvnej mykózy 3 - 5 mg/kg denne. U pacientov s vysoko ohrozenou imunitou s invazlvnou aspergilózoui dáva denne podávaný lipozomálny enkapsulovaný amfotericln B v množstve 3 mg/kg priaznivú odozvu u 50 pacientov a podiel 12-týždňového prežitia 72 (Cornely O. A. et al, Clin. lnfect. Dis., 2007 44, 1289-1297). Tento liek vyvolal nefrotoxicitu a hypokalémiu u 14 - 16 pacientov. Ked sa denne podávalo 10 mg/kg. amfotericin B neposkytol žiadny prídavný prospech a spôsobil vyššl podiel nefrotoxicity (31 ).0010 Azoly, zavedené v druhej polovici 70-tich rokov, sú blokátory syntézy ergosterolu. Použitie liekov patriacich do tejto rodiny je obmedzené úzkym spektrom ich aktivity. Napriklad vorikonazol je aktlvnejšl než amfotericln B v liečbe invazlvnej aspergilóze, ale vôbec nie je aktívny voči zygomycetom (Johnson L. B.,.2 Kauffman C. A, Clin. lnfect. Dis., 2003, 36, 630-637). Využitie azolov je tiež obmedzené vyvolávanim vážnych vedľajších účinkov. Azoly prichádzajú do interakcie s cicavčlmi enzýmami p 450 s výslednou interferenciou s metabolizmom iných liečiv, a okrem toho niektore azoly ako ketokonazol sú schopné blokovat srdcové drasllkové kanály Kv 1.5, spósobujúce Q-T predĺženie a ,torsade de pointes (Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998 286, 727-735). Alylamlny ako je terbinafln sa viažu na skvalenovú epoxidázu a inhibujú ju s následnou blokádou syntézy ergosterolu. Tieto liečivá sú veľmi účinné voči dermatofytom, zatiaľ čo ich aktivity voči druhu Kandida je veľmi slabá. Vniektorých prípadoch po liečbe alylaminmi nasledujú vážne kožné vedľajšie reakcie. Nedávna mnohonárodná prlpadová štúdia (euroSCAR)(Sidoroff A. et al, Br. J. Dermatol., 2007 15. 989-996) odhalila, že systematická liečba terbinaflnom sa silne spája s vývojom akútne generalizovanej exantemóznej pustulózy (AGEP). Toto ochorenie sa vyznačuje rýchlym výskytom mnohých, sterilných, non-folikularnych pustúl, obvykle sprevádzaných Ieukocytózou a horúčkou. AGEP sa vo všeobecnosti pripisuje liečbe pacientov určitými liekmi a zdá sa, že súvisí so zmenenou aktivitou T-buniek. Liečba terbinaflnom može tiež vyvolať dermatomyozitidu, vážne autoimúnne ochorenie spojivového tkaniva, vyznačujúce sa erytémom, svalovou slabosťou a intersticiálnou plúcnou fibrózou (Magro C. M. et al, J. Cutan. Pathol., 2008 35, 74-81). Okrem toho ako rôzne liečivá proti hubám môže terbinafln spôsobiť vážne poškodenia pečene (Perveze Z. et al. Liver Transpl., 2007 13, 162-164). 0011 Grizeofulvín je benzofuràn, zavedený v 1960 na liečbu dermatofytových infekcií. Zlúčenina indukuje jej fungistatickú aktivitu interferovaním s produkciou mikrotubulov. Grizeofulvín ukazuje obmedzenú aktivitu v liečbe onychomykózy a často spôsobuje vážne vedľajšie účinky, ako je zvracanie, hnačka, bolesti hlavy,pomatenost a únavu (Korting H. C. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 1993 37, 2064-2068), čo može spôsobiť prerušenie liečenia.0012 Dva N-hydroxy pyridóny, ciklopirox olamin a oktopirox, sa javia, že účinkujú najmä chelatujúcimi polyvalentnými katiónmi, čo má za následok inhibiciu enzýmov závislých od kovov. Použlvajú sa proti rôznym hubovým infekciám, ale ich použitie sa obmedzuje na topicke liečenie.0013 Echinokandlny (kaspofungln, mikafungin, anidulafungln) sú polysyntetické Iipo-peptidy a sú najviac v poslednej dobe uvádzanými antimykotickými liečivami. Pôsobia nekonkurenčnou inhiblciou 3-(1- 3)Dglukánovej syntázy, enzýmu, ktorý je dôležitý na udržiavanie bunkovej steny, a používajú sa hlavne pri intravenóznej liečbe invazlvnej kandidózy a aspergilózy. Sú fungicldne voči kvasinkám, ale fungistatické len voči vláknitým hubam okrem toho sú pomerne neaktlvne voči dimorfným hubám ako sú Blastomyces a Hístoplasma. Echinokandlny sú vo všeobecnosti dobre tolerované, ale reprodukčné štúdie na zvieratách ukázali vedľajšie účinky na plod. Z tohto důvodu FDA uvádza echinokandlny ako tehotensky rizikovú kategóriu C http /Imwmfdagov/ medwatch/ SAFETY/ 2004/mar PI/ Cancidas Plpdl hm /ljĺfdagovl medwatch/ safem 20 gZ/Agg FI/ Mycamine Plgdt) . WO 98111073 (US 6310211) opisuje 8- hydroxy- 7- substituované chinollny ako anti-virotjcké činidlá.0014 V US 2003/0055071 je opisaná generická trieda zlúčenln, majúcich inhibičnú aktivitu voči HIV integráze. V podstate väčšina špecifických zlúčenín opísaných v tomto odkaze nesie naftydrinylový zvyšok. V EF 1375486 sú opísané duslk obsahujúce heteroarylové zlúčeniny, ktoré majú inhibičnú aktivitu voči HIV integráze. N- benzyl- 8- hydroxychinolin- 7- karboxamid. Vo W 02008/14602 sú opísané chinollnové deriváty aktívne ako inhibltory CLK-1. V EP 1669348 sú oplsane činidlá proti hubám, definované veľmi širokým vzorcom, ktorý zahmuje určité sekundáme amidy.0015 Z hore uvedeného je evidentne, že klinická potreba liečiv proti hubám v posledných pár rokoch dramaticky vzrástla. Nanešťastie liečivá, ktoré sú v súčasnosti dostupné, nie sú dostatočné z dôvodu ich úzkeho spektra účinku, farmakokinetických vlastnosti a vážnych vedľajších účinkov.Opis vy nálezu 0016 Tento vynález poskytuje najma zlúčeniny všeobecného vzorca (l). ktoré majú silnú fungicidnu aktivitu-C 1-Cs aIkyI, (CH 2)- aryl, (CH 2).- heterocyklus, (CH 2)m- C 3- Ca cykloalkyl kde R 9 je- zobrané spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú naviazané, aby vytvorili voliteľne substituovaný 5- až B~ ćlenný hetero-monocyklus, obsahujúci od jedného do troch heteroatómov, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z dusíka, kyslíka a síry, alebo- obrane spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú naviazané, aby vytvorili voliteľne substituovaný 5- až 8 ćlenný hetero-monocyklus. ktorý je kondenzovaný s jedným alebo dvomi voliteľne substituovanými nasýtenými alebo nenasýtenými kruhmi alebo na iné voliteľne substituované heterooykly, obsahujúce od jedneho do troch heteroatómov, vybraných zo skupiny pozostávajúca z dusíka, kyslíka a slry- -aryl, voliteľne substituovaný jedným, dvomi alebo tromi R 4, v -heterocyklus, voliteľne substituovaný jedným alebo dvomi R 5,kde heterocyklus je 5-, 6- alebo 7-ćlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci od jedného do troch heteroatomov, vybraných zo skupiny pozostavajúoej z dusíka, kyslíka a slry, a zahrnujúci akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej ktorýkoľvek z hore uvedených heterocyklických kruhov je kondenzovaný k benzénovemu kruhu alebo inému heterocyklukde cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodlkový kruh, zahrnujúci akúkoľvek bicyklickú skupinu,v ktorej je hore uvedený kruh pripojený k benzénu, heterocyklickému alebo inému uhľovodikovému kruhukde m je cele Cislo od O do 6alebo jeàfarmaceuticky prijateľnú soľ, alebo derivát.alej, výhodne vo vzorci 1m je celé číslo od O do 1 X 1 je- -aryl, voliteľne substituovaný jedným alebo dvomi R 4.- -heterocyklus, voliteľne substituovaný jedným alebo dvomi R 5, alebo- -Ca-Ce cykloalkyl, voliteľne substiluovaný jedným alebo dvomi R 5