Benzotiazolové deriváty na liečenie diabetu

Číslo patentu: E 2986

Dátum: 08.09.2004

Autori: Vitte Pierre-alain, Gotteland Jean Pierre, Gaillard Pascale

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Oblasť techniky, Tento vynález sa týka benzotiazolových derivátov aich tautomérov na liečenie metabolických porúch sprostredkovaných inzulínovou rezistenciou alebo hyperglykémiou,zahmujúcich diabetes typu Il, neadekvátnu glukózovú toleranciu, inzulínovú rezistenciu, obezitu,polycystický ovariálny syndróm (PCOS).Diabetes mellitus je vážne metabolické ochorenie, ktoré je definované prítomnosťou chemicky zvýšených hladín krvnej glukózy (hyperglykćmía). Termín diabetes mellitus zahmuje niekoľko rôznych hyperglykemických stavov. Tieto stavy zahmujú diabetes typu l (na inzulíne závislý diabetes mellitus alebo IDDM) atypu 2 (na inzulíne nezávislý diabetes mellitus alebo NIDDM). Hyperglykémia prítomná u jedincov sdiabetom typu l je spojená snedostatočnými,zníženými alebo neexistujúcimi hladinami inzulínu, ktoré nie sú schopné udržať hladiny krvnej glukózy vo fyziologickom rozmedzí. Bežne sa diabetes typu l lieči podávaním substitučných dávok inzulínu, všeobecne parenterálnym spôsobom.Diabetes typu 2 je stále viac rozšíreným ochorením stamutia. Zo začiatku je charakterizovaný zníženou citlivosťou na ínzulín akompenzačným zvýšením cirkulujúcích koncentrácii inzulínu, pričom posledné z nich sa požaduje na udržanie normálnych hladín krvnej glukózy.Rozšírenie inzulínovej rezistencie u glukózovo netolerantných subjektov je dobre známe. Reaven a ďalší (American Journal of Medicine, 60, 80 (1976 použil nepretržitú infúziu glukózy a inzulínu (inzulín/glukózová svorková technika) aperorálne testy glukózovej tolerancie na demonštrovanie, že inzulínová rezistencía existuje V rôznorodej skupine neobéznych, neketotických subjektov. Tieto subjekty boli vroznedzí od hraničnej glukózovej tolerancie do zjavnej,rezistentnej hyperglykémíe. Diabetické skupiny v týchto štúdiách zahmovali obe inzulínovo závisléSúčasne s trvalou inzulínovou rezistenciou je ľahšie stanovená hyperinzulinémia, ktorá sa môže merať presným určením cirkulujúcej koncentrácie plazmového inzulínu vplazmových subjektoch. Hyperinzulinémia môže byt prítomná ako výsledok inzulínovej rezistencie, napríklad u obéznych a/alebo diabetíckých (NIDD) subjektov a/alebo glukózovo netolerantných subjektov,alebo u IDDM subjektov, ako dôsledok nadmemého vstrekovania inzulínu vporovnaní s norrnálnym fyziologickým uvoľňovaním horrnónu endokrínnym pankreasom. iSpojenie hyperínzulínémie ainzulínovej rezistencie sobezitou bolo dobre preukázané množstvom experimentálnych, klinických aepidemiologických štúdií (Stout, Metabolism, 34, 7Spojenie hyperinzulinémie ainzulínovej rezistencíe s polycystickým ovaríálnym syndrómom (POOS) bolo tiež potvrdené (Diamanti-Kandarakis aďalší Therapeutic effects of metfomíin on insulín resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome European Journal of Enducrínolagy 138, 269 - 274 (1998), Andrea Dunaif lnsulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome Mechanísm and Implications for Pathogenesis Endocrine RewíewsDiabetes mellitus typu lI sa vsúčasnosti lieči sulfonylmočovinami, biguanidmi, ako je metformin atiaztalidéndiónmi, ako je troglitazón, rosiglitazón alebo pioglitazón, ako orálnymi hypoglykemickýrni látkami.zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú opísane vo W 0 01/47920 (Applíed Research Systems ARS NV), kde benzazolové deriváty vzorca (A) sú opísané najmä na liečenie neuronálnych porúch,autoimunitných ochorení, rakoviny a kardiovaskulámych ochoreníTento vynález sa týka použitia benzotiazolových derivátov vzorca (l) na výrobu lieku na liečenie metabolických porúch sprostredkovaných inzulínovou rezistenciou alebo hyperglykémiou,zahmujúcich diabetes typu ll, neadekvátnu glukózovú toleranciu, inzulínovú rezistenciu, obezitu, polycystický ovariálny syndróm (PCOS).Nasledujúce odseky poskytujú definície rôznych chemických skupín, ktoré tvoria zlúčeniny podľa vynálezu amajú vúmysle byť použité jednotne vcelom opise anárokoch, pokiaľ inak špecificky stanovená definícia neposkytne širšiu definíciu.Ci-Cg-alkyl znamená alkylové skupiny, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov. Tento temiín je demonštrovaný skupinami ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tercbutyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobne.Aryl znamená nenasýtenú aromatickú karbocyklickú skupinu zo 6 až 14 uhlíkových atómov, ktoré majú jediný kruh (napríklad fenyl) alebo viacnásobné kondenzované kruhy(napríklad nafcyl). Výhodný aryl zahmuje fenyl, naftyl, fenantrenyl a podobne.Cl-Cô-alkylaryl znamená Cl-Cg-alkylové skupiny, ktore majú arylový substituent, vrátane benzylu, fenetylu a podobne.Heteroaryl znamená monocyklicků heteroaromatickú alebo bicyklickú alebo tricyklickú kondenzovanú kruhovú heteroaromatickú skupinu. Konkrétne príklady heteroaromatických skupín zahmujú voliteľne substituovaný pyridyl, pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl,tiazolyl, ízotiazolyl, pyrazolyl, l,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, l,2,4-oxadiazolyl,l,2,S-oxadiazolyl, l,3,4-oxadiazolyl, 1,3,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, izobenzofuryl, benzotienyl, benzotriazolyl, izobenzotienyl, índolyl, izoindolyl, 3 Hindolyl, benzimidazolyl, imidazo 1,2-apyridyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, chinolízinyl,chinazolinyl, ñalazinyl, chinoxalinyl, cinolinyl, naftyridinyl, pyrido 3,4-bpyridyl, pyrido 3,2-bpyridyl, pyrido 4,3-bpyridyl, chinolyl, izochinolyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8 tetrahydroizochinolyl, purinyl, pteridinyl, karbazolyl, xantenyl alebo benzochinolyl.CVCS-alkylheteroaryl znamená Ci-Cs-alkylovú skupinu, ktorá má heteroarylový substituent, vrátane 2-furylmetylu, 2-tienylmetylu, 2-(lH-indol-3-yl)etylu a podobne.CI-Có-alkenyl znamená alkenylové skupiny, ktoré majú výhodne 2 až 6 uhlíkových atómov, a ktore majú najmenej 1 alebo 2 miesta alkenylového nenasýtenia. Výhodne alkenylové skupiny zahmujú etenyl (-CHCH 2), n-2-propenyl (alyl, -CHCHCH 2) a podobne.Cz-Có-alkenylaryl znamená CTCG-alkenylove skupiny, ktoré majú arylový substituent,vrátane 2-fenylvinylu a podobne.C 2-Cs-alkenylheteroaryl znamená CrCQ-BIkCHYIOVČ skupiny, ktore majú heteroarylový substituent, vrátane 2-(3-pyridinyl)vinylu a podobne.Cz-Có-alkinyl znamená alkinylové skupiny, ktoré majú výhodne 2 až 6 uhlíkových atómov a ktoré majú najmenej l až 2 miesta alkinylového nenasýtenia, výhodne alkinylové skupiny zahmujú etinyl (CECH), propargyl (-CH 2 CECH) a podobne.Cz-Có-alkinylaryl znamená Cz-Cő-alkinylové skupiny, ktoré majú arylový substituent,vrátane fenyletinylu a podobne.Cz-Cs-alkinylheteroaryl znamená Cg-Cs-alkinylove skupiny, ktoré majú heteroarylový substituent, vrátane 2-tienyletinylu a podobne.-3 C 3-Cg-caykloalkyl znamená nasýtenú karbocyklickú skupinu z 3 až 8 uhlíkových atómov,ktoré majú jediný kruh (napríklad cyklohexyl) alebo viacnásobné kondezované kruhy (napríklad norbonyl). Výhodný cykloalkyl zahmuje cyklopentyl, cyklohexyl, norbonyl a podobne.C 1-Có-alkylcykloalkyl znamená Cl-Ce-alkylovú skupinu, ktorá má cykloalkylový substituent, vrátane cyklohexylmetylu, cyklopentylpropyiu a podobne.Heterocykloalkyl znamena Cg-Cg-cykloalkylovú skupinu podľa vyššie uvedenej definície,v ktorej sú l až 3 uhlíkové atómy nahradené heteroatómami vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z O, S, NR, kde R je definované ako vodík alebo CI-Có-alkyl. Výhodný heterocykloalkyl zahmuje pyrolidín, piperidín, píperazín, Lmetylpiperazín, morfolín a podobne.Cl-Cg-alkylheterocykloalkyl znamená Cl-Cg-alkylove skupiny, ktoré majú heterocykloalkylový substituent, vrátane Z-(l-pyrolidinyüetylu, 4-morfolinylmetylu, (l-metyl-4-piperidinyl)metylu a podobne.Karboxy znamená skupinu ~C(O)OH.Acyl znamená skupinu -C(O)R, kde R zahmuje l-l, Cl-Cg-alkyl, Cg-CÓ-alkenyl, C 2 Cg-alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, Cl-Cg-alkylaryl alebo C 1-Có-alkylheteroaryl, Cg-Cs-alkenylaryl, Cz-Cs-alkenylheteroarylĺ Cz-Có-alkínylaryl, C 2 Cá-alkinylheteroaryl, C 1-C 5-alkylcykloalkyl, Cl-Cs-alkylheterocykloalkyl.C 1-C 5-alkylacyl znamená Cl-Cg-alkylové skupiny, ktoré majú acylový substituent,vrátane Z-acetyletylu a podobne.Arylacyl znamená arylové skupiny, ktoré majú acylový substítuent, vrátane Z-acetylfenylu a podobne.Heteroarylacyl znamená heteroarylové skupiny, ktoré majú acylový substituent, vrátaneC 3-Cg-(hetero)cykloalkylacyl znamená 3 až 8 členne cykloalkylové alebo heterocykloalkylové skupiny, ktoré majú acylový substítuent.Acyloxy znamená skupinu -OC(O)R, kde R zahmuje H, Cl-Có-alkyl, Cg-Cg-alkenyl,Cg-Cg-alkinyl, Cycg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, Cl-Cs-alkylarylAlkoxy znamená skupinu -O-R, kde R zahmuje Cl-Cs-alkyl, Cz-Cg-alkenyl, C 2 C 6 alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, CI-Cg-alkylaryl alebo C 1 Có-alkylheteroaryl, CpCó-alkenylaryl, Cz-Có-alkenylheteroaryl, Q-Cg-alkinylaryl, CC 6 alkinylheteroaryl, Ci-Cg-alkylcykloalkyl, Cl-Cg-alkylheterocykloalkyl.Alkoxykarbonyl znamená skupinu -C(O)OR, kde R zahmuje Cx-Cg-alkyl, Cz-Caalkenyl, Cz-Clg-alkinyl, Cs-Cg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, axyl, heteroaryl, CCó alkylaryl alebo Cl-Có-alkylheteroaryl, Cg-Cg-alkenylaryl, Cz-C,-alkenylheteroarylí Cz-Csalkinylaryl, C 3-Cs-alkinylheteroaryl, C,-Cçalkylcykloalkyli C 1-Có-alkylheterocykloalkyl.Cl-Cg-alkylalkoxykarbonyl znamená Cj-Có-alkylove skupiny, ktoré majú alkoxykarbonylový substituent, vrátane Z-(benzyloxykarbonynetylu a podobne.Aminokarbonyl znamená skupinu -C(O)NRR, kde každé R, R zahmuje nezávisle vodik,Q-Cg-alkyl, Cz-Có-alkenyl, Cz-Cg-alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl,heteroaryl, Cl-Có-alkylaryl alebo Cl-Cb-alkylheteroaryl, Cz-Có-alkenylaryl, Cg-Có-alkenylheteroaryl, CgCg-alkinylaryl, Cg-Có-alkinylheteroaryl, Cl-Cô-alkylcykloalkyl, Q-Cs-alkylheterocykloalkyl.Cl-Cg-alkylaminokarbonyl znamená Cą-Cg-alkylové skupiny, ktoré majú aminokarbonylový substituent, vrátane 2-(dimetylaminokarbonyberylu a podobne.Acylamino znamená skupinu -NRC(O)R, kde každé R, R je nezávisle vodík, Cl-Caalkyl, Cg-Cô-aĺlkenyl, Cg-Có-alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroUreido znamená skupinu -NRC(O)NRR, kde každé R, R, R je nezávisle vodík, Cl-Cealkyl, Cz-Có-alkenyl, Cz-Cs-alkinyl, CyCg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, Q-Có-alkylaryl alebo C 1-Cg-alkylheteroaryl, Cg-Ca-alkenylaryl, Cz-Cg-HHŠEHYHIČÍČTOaryl, Cz-Cg-alkinylaryl, C 3-Cô-alkínylheteroaryl, C,-Có-alkylcykloalkyl, Cl-Cć-alkylheterocykloalkyl, akde R a R spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené môže voliteľne tvoriť 3-8 členný heterocykloalkylový kruh.Karbamát znamená skupinu -NRC(O)OR, kde každé R, R je nezávisle vodik, Cl-Csalkyl, Cz-Có-alkenyl, Cz-Cçalkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, Q-Có-alkylaryl alebo Cl-Có-alkylheteroaryl, Cg-CG-alkenylaryl, Cz-Cs-alkenylheteroaryl, Cg-Có-alkinylaryl, CpCó-alkinylheteroaryl, Cl-Ca-alkylcykloalkyl, C 1-Cs-alkylheterocykloalkyl.Amino znamená skupinu -NRRQ kde každé R, R je nezávisle vodík, CVCG-alkyl, C 2 Có-alkenyl, Cg-Có-alkinyl, Q-Cg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, Ci-Csalkylaryl alebo C,-Cć-alkylheteroaryl, Cz-Có-alkenylaryl, Cz-Ce-alkenylheteroarylí Cz-Caalkinylaryl, Cz-Cg-alkinylheteroaryl, C 1-Có-alkylcykloalkyl, C,-Có-alkylheterocykloalkyl a kde R a R spolu s dusücovým atómom, ku ktorému sú pripojené môžu voliteľne tvoriť 3-8 členný heterocykloalkylový kruh.(l-pyrolidinybetylu a podobne. , Amónium znamená kladne nabitú skupinu -NRRR, kde každé R, R, R je nezávisle Ci-Có-alkyl, Cz-Cô-alkenyl, Cg-Cs-alkinyl, CyCg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, Cl-Csalkylaryl alebo Ci-Cs-alkylheteroaryl, Cg-Có-alkenylaryl, Cz-Có-alkenylheteroaryl, Cz-Csalkinylaryl, Cz-Cs-alkinylheteroaryl, Cl-Cg-alkylcykloalkyl, C 1-Cá-alkylheterocykloalkj/l a kde R a R spolu s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené môžu volíteľne tvorit 3-8 členný heterocykloalkylový kruh.Halogén znamená atóm fluóru, chlóru, brómu ajódu.Sulfonyloxy znamená skupinu -OSOz-R, kde R je vybrané zo skupiny zahmujúcej H,Cl-Có-alkyl, Cl-CG-alkyl substituovaný halogěnmi, napríklad -OSOzCFg skupina, Cz-Cealkenyl, Cz-Có-alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, Cl-Csalkylaryl alebo C 1-Có-alkylheteroaryl, Cg-Có-alkenylaryl, Cz-Có-alkenylheteroaryl, Cz-Caalkinylaryl, Cg-Có-alkinylheteroaryl, Cl-Ca-alkylcykloalkyl, C 1-Cs-alkylheterocykloalkyl.Sulfonyl znamená skupinu -SO-R, kde Rje vybrané zo skupiny zahmujúcej H, aryl,heteroaryl, Cl-Cs-alkyl, Cx-Ca-alkyl substítuovaný halogénmi, napríklad -SOz-CF skupina,Cz-Có-alkenyl, Cz-CG-alkinyl, Cg-Cg-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl,Q-Có-alkylaryl alebo CCó-alkylheteroaryl, Cz-Có-alkenylaryl, Cz-Ce-alkenylheteroaryl,Cg-Có-alkinylaryl, Cz-Có-alkinylhetei-Qaryl, C 1-Cs-alkylcykloalkyl, Cl-Có-alkylheterocykloalkyl.Ci-Có-alkylsulfonyl znamená Ci-Có-alkylové skupiny, ktoré majú sulfonylový substituent, vrátane 2-(merylsulfonyl)ety 1 u a podobne.Sulfmyl znamená skupinu -S(O)-R, kde R je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, C,Cg-alkyl, Ci-Cg-alkyl substituovaný halogénmi, napríklad -SOI-CF skupina, Cz-Cs-alkenyl,Cz-Có-alkinyl, Cg-Cs-cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, Cl-Cg-alkylaryl

MPK / Značky

MPK: A61P 3/00, A61K 31/428

Značky: deriváty, benzotiazolové, diabetu, liečenie

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/23-e2986-benzotiazolove-derivaty-na-liecenie-diabetu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzotiazolové deriváty na liečenie diabetu</a>

Podobne patenty