Substituované 3-metylén-2-oxindol-1-karboxamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze

Vynález sa týka substituovaných 3-metylén-2-oxindol-l-karboxamidov, ktoré sú proliečívá 3-acy 1-2-oxindo 1-l-karboxamidov, známe triedy nesteroidných protizápalových činidiel. Ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov na báze týchto proliečiv.Použitie oxindolov ako antiinílatnatórnych činidiel bolo oznámená v US patent č. 3 634 453 a týka sa l-substituovaný-Z-oxíndol-3-karboxamidov. Nedávno bola zverejnená sćria 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov v US patente č. 4 556 672, ako inhibítorov enzýmov cyklooxygenázy (CO) a lipoxygenázy (LO) a látok, ktoré sú užitočnými analgetickými a antiinílamatómymi činídlami pri subjektoch cicavcov. Určité prolíečivá 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov sú opísané v US patente č. 5 118 703 (rovnaký majiteľ patentových práv, ako má táto prihláška). Tieto proliečivá sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcomkde X a Y predstavuje vždy atóm vodíka, íluóru alebo chlóru R predstavuje 2-tienylskupinu alebo benzylskupinu a R predstavuje alkanoylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka,cykloalkylkarbonyloskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylalkanoylskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, chlórbenzoylskupinu, metoxybenzoylskupinu, tenoylskupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylskupinu s l až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 3 až 5 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylskupínu s 2 až 10 atómami uhlíka, fenoxykarbonylskupinu, l-(acyloxy)alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka V acylovej časti a 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1-(alkoxykarbonyloxy)alkylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, metylfenylsulfonylskupinu alebo dialkylfosfonátovú skupinu s l až 3 atómami mlíka v každom z alkylovýeh zvyškov.US patenty č. 5 118 703 a 4 556 672 sú tu citované ná hradou za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu.Predmetom vynálezu sú antiinílamatóme účinné ćterové a esterové proliečivá všeobecného vzorca (I)kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (II), (III), (IV),(V) alebo (VI)A predstavuje alkylénovú skupinu s l až 5 atómami uhlíka alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná až 2 substituentrni nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s l až 7 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka skupinu všeobecného vzorca(CH 1)O(CH 1),, kde metylénovć skupiny sú prípadne substituované až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s l až 7 atómami uhlíka a cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkenylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka štvorčlennú až sedemčlennú heteroalicyklickú skupinu obsahujúcu kyslík, síru alebo zoskupenie NRG alebo fenylénskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s l až 3 atómami uhlíka, halogćn a triíluórmetylskupinuB predstavuje alkenylfenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu, 2-, 3- alebo 4-piperidylskupinu, 2- alebo 3-pyrolidinylskupinu alebo skupinu vzorca 0 CH 2 C 02 R alebo OCHZCONRZRĚR predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s l až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu vzorca (CH 2)C 0,R 2 alebo (CHQPCONRŽRĚ alebo R a A tvoria 5-, 6- alebo 7-členný laktónový kruh, ktorýje prípadne substituovaný alkylskupinou s l až 3 atómami uhlíkaR 2 a R 3 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s l až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej častí aleboR 2 a R 3 dohromady spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidónovú, piperidínovú, morfolínovú alebo homopiperidínovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma alkylskupinami s l až 3 atómami uhlíka,aleboR 2 alebo R 3 spolu s A tvoria 5-, 6- alebo 7-členný laktámový kruh, ktorý je prípadne substituovaný až dvoma alkylskupinami s l až 3 atómami uhlíkaR 4 a R 5 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylcykloalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej častí a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu vzorca (CH 2)pC 02 RZ, (CH 2)CONR R 3, (CH 2)NR 7 R,(CH 2)OR° alebo (cngpsaí aleboR a R 5 dohromady predstavujú cykloalkylový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný až dvoma alkylskupinami s l až 3 atómami uhlíka R predstavuje atóm vodíka, alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca (CHQPCOORZ, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná až dvoma alkylskupinami s l až 6 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je pripadne substituovaná vo fenylovom kruhu až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupínu s l až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s l až 3 atómami uhlíka, halogćn a trifluónnetylskupinu, skupinu vzorca CORZ, CONR 2 R 3 alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovana až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupínu s l až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s l až 3 atómami uhlíka,halogén a triíluórmetylskupinu alebo R 5 spolu s R 4 a pripojeným atómom kyslíka tvoria oxetánový, tetrahydroñiránový, tetrahydropyránový alebo oxepánový kruh, ktorý je pripadne substituovaný až dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka R 7 a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupínu s l až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu CORZ alebo COORZ alebo alkanoylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkanoylskupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, pričom každá z naposledy uvedených dvoch skupin je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho alkylskupínu s l až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a rozvetvenú alkylskupínu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo R 7 a R 8 dohromady spolu s pripojeným atómom dusíka predstavujú pyrolidinovú, píperidinovú alebo homopíperidínovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕilajúceho alkylskupínu s l až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, rozvetvenú alkylskupínu s 3 až 7 atómami uhlíka a oxoskupinu R 9 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu RW, R, R a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka,alkylskupínu s l až 4 atómami uhlíka a halogćn m a n nezávisle predstavuje vždy číslo 0, l alebo 2, pričom bud m alebo n musí znamenať aspoň číslo l a p predstavuje číslo l až 3 pričom ked R predstavuje skupinu všeobecného vzorce (II) a x predstavuje číslo 0, A predstavuje skupinu odlišnú od alkylénovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka.Prvú prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca(I) tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R a R predstavuje S-fluór a druhý ó-chlór.Druhú prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R a R predstavuje S-íluór a druhý 6-chlór a R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (Il), kde x predstavuje číslo 0,A predstavuje alkenylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a R predstavuje atóm vodíka. Osobitná prednosť sa v tejto skupine zlúčenín venuje zlúčeninám, v ktorých A predstavuje skupinu vzorca -CHCH- s geometriou E a R a R predstavuje vždy atóm vodíka. V rámci tejto skupiny sa venuje tiež prednosť zlúčeninàm, v ktorých x predstavuje čislo l, A predstavuje alkylčnovú skupinu a R predstavuje benzylovú skupinu.Tretiu prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R° a R predstavuje S-fluór a druhý 6-chlór a R predstavujeskupinu všeobecného vzorca (IV), kde x predstavuje číslo l. V rámci tejto skupiny sa osobitná prednosť venuje zlúčeninám, v ktorých R 4, R 9, R a R predstavuje vždy atóm vodíka, R 5 predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu a R predstavuje atóm vodíka, metylskupinu,benzylskupinu alebo skupinu vzorca CHzCO 0 Rz.Štvrtú prednosmú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R a R predstavuje S-íluór a druhý 6-chlór, x predstavuje číslo l a R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (V). V rámci tejto skupiny sa venuje osobitná prednosť zlúčeninám, v ktorých R 4, R 9, R 7, RS, R a R predstavuje vždy atóm vodíka a R 5 predstavuje skupinu vzorca (CHgFNR R, metylskupinu alebo benzylskupinu. V tejto skupine sa tiež venuje predràosť zlúčeninám, v ktorých R 7 predstavuje skupinu COR .Piatu prednostnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca(l) tvoria zlúčeniny, v ktorých jeden zo symbolov R a R predstavuje S-íluór a druhý ó-chlór, x predstavuje číslo l, R predstavuje skupinu všeobecného vzorca (VI) a B predstavuje 2- alebo 3-pyrolidinylskupinu.Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečby zápalov cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa týmto cicavcom podá antiinflamatóme účinne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (l).Ďalej je predmetom vynalezu tiež spôsob liečby bolesti cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa týmto cicavcom podá analgeticky účinne množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (l).Nasleduje podrobný opis vynálezu.Enolétery a estery podľa vynálezu nie sú enolové kyseliny, ktorými sú rodičovské zlúčeniny a v porovnaní s týmito rodičovskými zlúčeninami spôsobujú menšie podraždenie gastrointestínàlneho traktu.Pod označením proliečivá sa rozumejú zlúčeniny,ktoré sú prekurzormi liečiv a ktoré po podaní a absorpcii uvoľnia in vivo nejakým metabolickým procesom liečivo.Napriek tomu sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať všetkými obvyklými spôsobmi podávania, prednostným spôsobom je orálne podávanie. Po gastrointestinálnej absorpcii sa zlúčeniny podľa vynàlezu in vivo hydrolyzujú na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje atóm vodíka alebo ich soli. Pretože proliečivá podľa vynálezu nie sú enolovými kyselinami, je expozícia gastrointestinálneho traktu kyslým rodičovským zlúčeninám znížená na minimum. Okrem toho, pretože gastrointestínálne komplikácie sa uvádzajú ako hlavná nepriaznivá reakcia kyslých nesteroidných antiintlamatómych liečiv pani napríklad DelFavero v Sice Effects of Drugs Annual 7, Dukes and Elis, Eds. Excerpta Medica, Amsterodam,l 983, str. 104 - 115 majú zlúčeniny všeobecného vzorca(l) zrejmú výraznú výhodu v porovnani s rodičovskými enolovými zlúčeninami.Pri premene 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidov na zlúčeniny všeobecuého vzorca (l) môžu mať substituenty na exocyklickej dvojncj väzbe v polohe 3 konfiguráciu syn,anti alebo zmes obidvoch týchto konfigurácii. Tieto kontigurácie sú znázorňované vzorcamiZmesová konfigurácia sa znázorňuje vzorcomVšetky formy týchto izomćrov spadajú do rozsahu tohto vynálezu.3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy, ktoré sú potrebné ako východiskové látky, sú dostupné postupmi, ktoré sú dobre známe v tomto odbore a ktoré sú oplsané, napríklad v US patentoch č. 3 634 453 a 4 556 672. Ostatné uvedené východiskové reakčné činidlá sú dostupné obchodne alebo sa pripravujú dobre známymi metódami alebo je ich priprava opísaná v ďalšom texte.Zlúčeniny podľa vynálezu sa ľahko pripravujú. Soľ vhodného 3-acyl-2-oxindo 1-1-karboxarnidu sa vyrobí v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, a použije sa po izolácií alebo bez izolácie pri nasledujúcej reakcii s halogenidom kyseliny alebo ot-halogénalkylesterom. Použité pracovné podmienky pri týchto reakciách nemajú rozhodujúci význam teplota môže ležať v rozmedzí od asi 0 do asi 50 °C, pričom prednostné rozmedzie je približne 0 až 20 °C. Reakčný čas sa môže meniť podľa použitých reakčných činidiel a teploty, ale obyčajne leží v rozmedzí od asi 8 do asi 90 hodín, pričom prednostný reakčný čas je asi 20 hodín.Ako sol 3-acyl-Z-oxindol-I-karboxamidu sa môže použiť soľ s alkalickým kovom, terciámym amínom alebo kvatemé amóníové soli. Ako alkalické kovy je v tejto súvislosti možne uviesť lítium, sodík a drasllk. Ako terciáme amíny prichádzajú obyčajne do úvahy nizkomolekuláme alifatické amlny, ako je trimetylamln, trietylamín, tributylamin a zmesové amlny, ako je diizopropyletylamín a dietylaminopyridin a heterocyklické amlny, ako je pyridín a N-metylmorfolín. Kvatemć amóniové zlúčeniny môžu byť symelrické alebo môžu byť odvodené od zrnesových alkylamínov s priamymi alebo rozvetvenými reťazcami. Prednosť sa venuje soliam odvodeným od sodíka, diizopropyletylarninu, trietylarninu a tetrabutylamóniovým soliam.Ako halogenid kyseliny sa môže použiť chlorid alebo bromid, pričom chloridu sa venuje prednosť. Ako oL-halogćnestery prichádzajú do úvahy chlór-, bróm- alebo jódestery, pričom prednosť sa venuje ot-chlór- a ot-jód esterom. Chlórester sa prednostne používa s jodidom sodným,takže in situ vzniká jódester.Biodostupnosť proliečiv podľa vynálezu bola skúšaná porovnávanim proliečiva s rodičovskou zlúčeninou.Pri tomto porovnaní sa môže postupovať napríklad tak,že sa 3-hydroxy-2-(tienyl)metylén-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-ll-l-indol-l-karboxamid a zvolené proliečivá orálne podávajú samcom potkana Sprague-Dawley, ktoré boli ponechané bez potravy, v dávke 3 mg ekvivalentu 3-hydroxy-2-(tienyl)rnetylén-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-indol-l-karboxamidu/kg vo forme roztoku alebo suspenzie v 0,1 roztoku metylcelulózy. Vo všetkých prípadoch je objem podaného liečivového prostriedku 1 m 1/ 1 kg telesnej hmotnosti. Po 1,3 a 6 hodinách po orálnom podaní sa z retroorbitálneho sinu odoberú krvné vzorky do heparinizovaných skúmaviek a tieto vzorky sa ihned ochladia. Plazma sa až do analýzy skladuje pri -20 °C.Konoentrácia 3-hydroxy-2-(tienyl)metylén-ó-chlór-S-íluór-ZJ-dihydro-Z-oxo-lH-indol-l-karboxamidu po podaní 3-hydroxy-Z-(tienyl)metylén-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-índol-l-karboxamidu a proliečiv sa mení vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití detekcie ultraíialovým svetlom pri 360 nm. Dolná limitná hodnota kvantitatívneho stanovenia 3-hydroxy-2-(tienyl) metylén-6-ch 1 ór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-indol-l-karboxamídu je 0,2 g/ml.Plocha pod krivkou závislosti koncentrácie B-hychoxy-2-(tienyl)metylén-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-IH-indol-l-karboxamidu od času AUC(0-6 h) po orálnom podaní 3-hydroxy-2-(tienyl)metylén-ó-chlór-S-tluór-ZJ-dihydro-Z-oxo-IH-indol-l-karboxamidu a každého proliečiva sa stanoví lineámou trapezoidnou metódou. Relatívna bíodostupnosť 3-hydroxy-2-(tienyl)metylén-ó-chlór-S-tluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu po podani každého proliečiva sa odhadne stanovením pomeru hodnoty AUC(0-6) pre 3-hydroxy-2-(tienyl)metylén-6-chlór-5-fluór-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid po podaní proliečiva k hodnote AUC(0-6) pre 3-hydroxy-2-(tienyl)metylén-6-chlór-5-íluór-ZJ-dihydro-Z-oxo-lH-indol-l-karboxamid po podaní 3-hydroxy-2(tienyl)metylén-ó-chlór-S-íluór-ZJ-díhydro-Z-oxo-IH-indol-l-karboxamidu.Pri proliečivách všeobecného vzorca (I) sa hodnotí antiintlamatórna a analgetická účinnosť známymi metódami,ako skúškou s edémom packy potkana, skúškou artritís indukovanej adjuvantom alebo skúškou, pri ktorej sa hodnotí zmíetanie myší indukované fenylbenzochinónom (writing test), ktoré boli skôr použité na vyhodnocovanie rodičovských zlúčenín a ktoré sú opísané v uvedených citáciách a inde v literatúre (pozri napríklad C. A. Winter, Progress in Drug Research, ed. E. lucker, Birkhauser Verlag, Bazilej,zv. 10, str. 139 až 192 (1966).Proliečivá podľa vynálezu sa obyčajne podávajú v rovnakom molámom množstve a rovnako často, ako známe 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidy, od ktorých sú odvodené. Neenolická povaha zlúčením podľa vynálezu však všeobecne umožňuje vyššie tolerovateľné orálne dávky, pokiaľ sú tak vysoké dávky potrebné na potlačenie bolestí a zápalu.Proliečivá podľa vynálezu sa tiež rovnakým spôsobom ako známe rodičovské zlúčeniny spracovávajú na farmaceutické prostriedky a pri ich podávaní sa používajú rovnaké spôsoby. Prednostným spôsobom podávania je však podávanie orálne, pri ktorom sa využívajú výhody, ktoré neenolická povaha zlúčením podľa vynàlezu poskytuje.Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a vynález nie je podrobnosťami v nich uvedenými v žiadnom smere obmedzený.Príklad 1 6-Chlór-5-łluór-Z,3-dihydro-3-(4-metoxybenzoyl)oxy-(2-tíenyl)mety 1 én-2-oxo-1 H-indol-l-karboxamid 3-Hydroxy-Z-(tienyl)metylén-ó-chlór-S-tluór-ZJ-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (5,08 g, 15,0 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne. Na suspenziu sa pôsobí trietylamínom (1,67 g, 16,5 mmol). Získaný žltý roztok sa ochladí v kúpeli z ľadovej vody a v jednej dávke sa k nemu pridá 4-metoxybenzoylchlorid (12,8 g, 75,0 mmol). Po 18 hodinách sa z reakčnej zmesi odtiltruje žltá zrazenina. Filtrát sa zriedi prídavkom ďalšieho díchlónnetánu a premyje lN kyselinou chlorovodíkovou (2 x) a zmesou nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodnćho a chloridu sodnćho. Potom sa roztok vysuší siranom horečnatým, preñltruje,skoncentruje a odoženíe z etanolu (2 x). Získaná pevná látka sa tritumje so zmesou etylacetátu a hexánu. Táto pevná látka sa oddelí, spojí s pevnou látkou, ktorá bola priamo oddelená z reakčnej zmesi a vzniknutá zmes sa prekryštalizuje zo mnesi etylacetátu a hexánu v pomere 4 1 s obsahom malého množstva acetónu. Získa sa 1,8 g(26 ) požadovaného produktu vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 220 až 221 °C.Analýza pre CHC 1 FN 2 O 5 SZlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 214 až 215 C sa vyrobí spôsobom opisaným v príklade 1 použije sa však cinamoylchlorid. Analýza pre CH,4 ClFN 2 O.S vypočítaná C 58,91, H 3,0 l, N 5,97 nájdené C 58,52, H 2,89, N 5,91Príklad 3 6-Chlór-5-tluór-2,3-dihydro-3-(3-metoxybenzoyl)oxy-(2-tíeny 1)metylán-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade l použije sa však 3-metoxybenzoylehlorid (4 ekvivalenty) a ako rozpúšťadlo chloroform. Ziskaný produkt má po prekiyštalizovani z izopropylalkoholu teplotu topenia 196 až 220 °c. Spektrum H NMR ukazuje,že vzorka obsahuje obidva E a Z geometrické izomáry titulnej zlúčeniny v pomere 17 83. Analýza pre CnHCIFN 1 O 5 S vypočítaná C 55,88, H 2,98, N 5,92 nájdené C 56,00, H 2,82, N 5,78.Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 použije sa však Z-metoxybenzoylchlorid a ako rozpúšťadlo chloroform. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagáli pri použití zmesi trichlórmetánu a metanolu 95 5, ako elučného činidla a potom prekryštalizovaním z izopropylalkoholu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 219 až 221 °C. Spektrum l-l NMR ukazuje, že vzorka obsahuje len E geometrický izomćr titulnej zlúčeniny. Analýza pre C 22 HClFN 1 O 5 S vypočítaná C 55,88, H 2,98, N 5,92 nájdené C 55,32, H 3,01, N 5,66.Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade l použije sa vsak níkotinoylchlorid (2,5 ekvivalentu) a 3,4 ekvívalentu trietylaminu a ako rozpúštadlo chloroform. Surový produkt sa prečistí flash chromatograñou na silikagéíi pri použití zmesi trichlónnetanu a metanolu 83 17, ako elučnćho činidla a potom prekryštalizovaním z izopropylalkoholu. Titulná zlúčenina potom má teplom topenia 201 až 202,5 °C. Analýza pre CmHC 1 FN 3 O 4 S vypočítaná C 54,12, H 2,50, N 9,47 nájdené C 54,01, H 2,46, N 9,30.Príklad 6 ő-Chlór-5-fluór-2,3-dihydro-S-izonikotinoyloxy-(Z-tíenyl)metylán-2-oxo- lH-indol-l-karboxamid Zlúčenina uvedena v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 použije sa však izonikotinoylchloridProdukt, ktorý sa získa priamo prefiltrovaním reakčnej zmesi, má po prekryštalízovaní z izopropylalkoholu teplom topenia 219,5 až 221 °C.Analýza pre CzgH ICIFN 3 O 4 SZlúčenína uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade l použije sa však pikolinoylchlorid (l,l ekvivalentu) a diizopropyletylamín (2 ekvivalenty). Produkt, ktorý sa získa priamo preñltrovaním reakčnej zmesí,ma po prekryštalizovaní z izopropylalkoholu teplotu topenia 184 až 185 °C. Analýza pre CmHj lClFN 3 O 4 S vypočítaná C 54,12, H 2,50, N 9,47 nájdené C 53,73, H 2,34, N 9,31.a) 3-(Etoxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí spôsobom, ktorý opísal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52,3430.b)Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 použije sa však J-(etoxykarbonynpropenoylehlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečistf flash chromatograñou pri použití najprv n-ichlónnetánu a potom zmesi tríchlórmetánu a metanolu 98 2, ako elučnáho činidla a potom prekryštalízovaním z izopropylalkoholu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 165,5 až 168 °C. H NMR spektrumukazuje, že vzorka obsahuje obidva E a Z geometrické ízomáry titulnej zlúčeniny v pomere 22 2 78. Analýza pre C,HC 1 FN 2 O,S vypočítaná C 51,68, H 3,04, N 6,03 nájdené C 51,42, H 3,08, N 5,86.a) 3-(Metoxykarbonyl)propenoylchlorid sa vyrobí spôsobom, ktorý opísal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52,3430.b) Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 použije sa však 3-(metoxykarbonybpropenoylehlorid (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamín. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou pri použití dichlórmetánu a izopropylaíkoholu 95 5, ako elučného činidla a potom prelcryštalizovaním z izopropylalkoholu. Titulná zlúčenina potom má teplotu topenia 183,5 až 186 °C. H NMR spektrum ukazuje, že vzorka obsahuje obidva E a Z geometrické izomáry titulnej zlúčeniny v pomere 34 66.Príklad 10 6-Chlór-5-í 1 uór-2,3-dihydro-3-benzyloxyacetyloxy-(2-tieny 1)mety 1 án-2-oxo-lH-indol-l-karboxamíd Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade l použije sa však benzyloxyacetylchlorid