Substituované fenylsulfonylamidopyrimidíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prípravky na ich báze

Vynález sa týka substituovaných fenylsulfonylamidopyrimídínov ako takých a na použitie ako liečivo, spôsobu a medziproduktov na ich výrobu, ich použitia a farmaceutických prípravkov na ich báze.Fenylsulfonylamidopyrimidíny, ktore sú substituované v pyrimídínovom kruhu fenylovou alebo fenylalkylovou skupinou, sú známe z DE 1 545 944. Tieto známe fenylsulfonylamidopyrimidíny znižujú hladinu cukru v krvi. Zlúčeniny podľa vynálezu sa od nich odlišujú tak svojou štruktúrou, ako svojím účinkom.Predmetom vynálezu sú substituovanć fenylsulfonylamidopyrímidíny všeobecného vzorca (l)R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, atóm halogénu alebo trifluómietylskupinuR 2 predstavuje vodík, halogén, nižšiu alkoxyskupinu,trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorcaR 3 predstavuje atóm vodíka, atóm halogćnu, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, triíluónnetylskupinu,eykloalkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo triiluórmetoxyskupinuRóaRg predstavuje vždy atóm vodíka, atóm halogénu,trifluórmetylskupinu, nižšiu alkylskupínu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyltíoskupinu, hydroxyskupínu, hy roxymetylskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, formylskupinu, metylsulñnylskupinu, metylsulfonylskupinu, metylsulfonyloxyskupinu alebo nižšiu alkoxykarbonyloxyskupinuR predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupínu R predstavuje skupinu všeobecného vzorca-XCH 1(CR°R)nYR 5, alebo keď R a R 2 predstavuje vždy atóm vodíka, R 3 predstavuje nižšiu alkylskupinu, R predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, p-metoxyfenylskupinu, 2- alebo 3-tienylskupinu alebo 3-furylskupinu, R predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkoxyskupinu, R 7 a R 8 predstavuje vždy atóm vodíka, R 9 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu a Z predstavuje skupinu -O-, predstavuje R tiež 2,3-dihydroxypropoxyskupínu alebo 2,2-dimetyl-1,3-dioxolán-4-yl-metoxyskupinuX a Y nezávisle od seba predstavuje vždy O, S alebo NH aleboYRS predstavuje tiež nižšiu alkylsulfinylskupinuR a R nezávisle od seba predstavuje vždy atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu an predstavuje číslo 1, 2 alebo 3, pričom prívlastkom nižšia sa vyjadruje, že príslušná skupina obsahuje l až 7 atómov uhlíka, cykloalkylove zvyšky obsahujú 3 až 8 atómov uhlíka, pod označením aryl sa rozumie prípadne substituovaná fenylskupina, V ktorej sú substituenty zvolené zo súboru, zahŕňajúceho halogćn, alkylskupinu s l až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s l až 7 atómami uhlíka, karboxyskupinu a trifluórmetylskupinu, a pod označením heterocyk 1 ylskupina sa rozumejú monocyklícké alebo bícyklicke päťčlenné a šesťčlennć heterocyklicke zvyšky, obsahujúce ako heteroatómy kyslík, dusík alebo síru, ktoré sú prípadne substituované alkylskupinami s 1 až 7 atómarríi uhlíka, alkoxyskupinami s l až 7 atómami uhlíka, halogenmi, defmovanými arylskupinarní, alebo arylalkylskupinami, kde aryl je definovaný a alkyl obsahuje 1 až 7 atómov uhlíkaa ich soli a optické izoméry.Pod označením nižšie sa rozumejú skupiny, ktoré obsahujú prednostne 1 až 4 atómy uhlíka. Alkylskupiny,alkoxyskupíny a alkyltioskupiny, ako tiež alkylskupiny,ktoré sú súčasťou alkanoylskupín, môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Ako príklady takých alkylskupín je možné uviesť metyl, etyl, izopropyl, butyl, sekbutyl a terobutyl. Pod pojmom halogén sa rozumie tluór,chlór, bróm ajód, pričom chlóru sa venuje prednosť. Ako príklady cykloalkylových zvyškov je možne uviesť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl. Ako príklady arylových zvyškov je možné uviesť fenyl a substituovaný fenyl, V ktorom ako substituenty prichádzajú do úvahy halogćn, nižší alkyl, nižší alkoxy, karboxy a tritluórmetyl. Ako príklady heterocyklylových zvyškov je možnć uviesť 2- a 3-furyl, pyrimidinyl, 2-, 3- a 4 pyridyl, pyridyl-N-oxidovú skupinu, 1,2- a 1,4-diazinyl,morfolino, 2 a 3-tienyl, izoxazolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrolyl, benzofuryl, benzotienyl, indolyl, purinyl, chinolyl, izochínolyl a chinazolyl.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú inhibítormi receptorov endotelínu. Preto sa môžu používať na liečbu ochorení, ktoré sú spojené s aktivitami endotelínu, najmäPrednostnú skupinu zlúčenín, spadajúcích do rozsahu všeobecného vzorca (I), tvoria zlúčeniny, v ktorých Z predstawje skupinu -0- a ďalej zlúčeniny, v ktorých R 6 predstavuje nižšiu alkoxyskupinu, najmä metoxyskupinu R 7, R 8 a R 9 predstavuje atóm vodíka alebo R a R predstavuje atóm vodíka R 7 predstavuje nižšiu alkoxyskupinu, najmä metoxyskupinu a R 9 predstavuje atóm halogćnu, najmä chlóru, kde výraz nižší má uvedený význam.Ako prednostné substituenty R 1 a R 2 je možné uviesť atómy vodíka, ako prednostné substituenty R 3 je možné uviesť nižšie alkylskupiny alebo vo význame R 3 spoločne s R 2 metyléndíoxyskupinu. Prednostnými substituentmi R sú vodik, Z-pyrimidinyl, 2- a 3-furyl, 2- a 3-tienyl,morfolino a p-metoxyfenyl, X predstavuje prednostne kyslík, kde výraz nižší má uvedený význam.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyrábať tak, že sa a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)kde R až R a R 6 až R a z majú uvedený význam a Ha predstavuje atóm halogénu,nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)MR (III), kde R má uvedený význam a M predstavuje atóm alkalického kovu, alebo sab) zlúčenina všeobecného vzorca (IV)kde R až R 5 a R majú uvedený význam,nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)c) zlúčenina všeobecného vzorca (XIV)kde R 1 až R 3 a Hal majú uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV)kde R, R až R 9, R a Z majú uvedený význam, a prípadne sa V získanej zlúčenine všeobecného vzorca(I) obmenia prítomné substituenty a/alebo sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na svoju soľ.Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa účelne uskutočňuje pri použití glykolu, zodpovedajúceho zlúčenine všeobecného vzorca (III), teda napríklad etylénglykolu, pokiaľ n predstavuje číslo 2. Alkalickým kovom vo význame symbolu M je prednostne sodík. Reakcia sa účelne vykonáva za zahrievania, napríklad na teplotu 40 až 120 °C. Pri osobitne výhodnom rozpracovaní sa ako zlúčenina všeobecného vzorca (III) používa monosodná soľ etylénglykolu, propylénglykolu alebo butylénglykolu.Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) sa môže uskutočnovať známym spôsobom za obvyklých podmienok Wittigovej reakcie. Arylovým zvyškom Q je prednostne fenylskupina, a ako príklady aniónu A je možné uviesť Cl, Br,HSO( a tozyloxyskupinu. Reakčne zložky sa spolu účelne nechávaju reagovať v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyseliny, napríklad v prítomnosti silnej bázy, ako je napríklad butyllitium, nátríumhydrid alebo sodné soli dimetylsulfoxidu alebo terc.butoxidu draselného, prednostne však V prítomnosti etylénoxídu, prípadne substituovaného nižšou alkylskupinou, ako je 1,2-butylćnoxid,pripadne V rozpúšťadle, napríklad éteri, ako je dietyléter alebo tetrahydroñlrán, alebo aromatickom uhľovodíku,ako je benzén, v teplotnom rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi. Reaktívne skupiny,ktoré ínterferujú s Wittigovou reakciou, obsiahnuté v reakčných zložkách, ako je napriklad karboxyskupina alebo amínoskupina, sa účelne intennediáme chránia, napriklad vytvorením esteru karboxylovej kyseliny, alebo ako terc.butoxykarbonylaminoderivát.Pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV) sa hydroxyskupíny a aminoskupiny, prípadne prítomné ako substituenty R 4 až R 9 v zlúčenine všeobecného vzorca (XV), účelne chránia. Hydroxyskupiny je možné chrániť napríklad pomocou silylových skupín, ako dimetyl-terc.butylsilylskupiny alebo acylových skupín, ako acetylskupiny. Aminoskupiny je možne chrániť tercbutoxykarbonylskupinou alebo benzyloxykarbonylskupinou. Tieto chrániace skupiny je možné známym spôsobom zavádzať a po vykonaní reakcie medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV) a (XV) opäť odštepovať.V takto ziskanej zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa môžu prítomné substituenty obmeňovať. Tak napríklad hydroxyskupinu R 5 je možné esteríñkovať alebo éteriñkovať. Hydroxyskupínu R 5 je možné premieňať na éterovú skupinu, napríklad tetrahydropyranyléterovu skupinu,alebo na esterovú skupinu, napríklad acetátovú skupinu. Ďalej je možné skupiny, obsiahnuté v pôvodne získanom reakčnom produkte, alebo ketalové skupiny, ktoré sú napriklad prítomné vo význame substituentu YXR 5, známym spôsobom odštepovať. Metyltioskupiny je možnéoxidovať na metylsulfinylskupiny alebo metylsulfonylskupiny. Ďalej je možne N-heterocyklické zvyšky, ako je pyridyl, oxidovať na N-oxidy. Všedy tieto reakcie je možné robiť známymi postupmi.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je ďalej možné známym spôsobom premieňať na soli, napríklad soli s alkalickými kovmi, ako napríklad sodne a draselne soli.zlúčeniny, používané ako východiskové látky, je možné, pokial sa nejedná o látky známe alebo o látky,ktorých výroba je uvedená v ďalšom opise, vyrábať anaIogicky podľa známych alebo ďalej opísaných metód.Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné vyrobiť podľa nasledujúcej reakčnej schémyAlkyláciou fenolu všeobecného vzorca (VII) dietylesterom chlórmalónovej kyseliny sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), ktorá sa kondenzácíou s formamidínacetátom alebo homologickou zlúčeninou, ako acetamidinacetátom, premení na pyrimidínový derivát všeobecného vzorca (IX). Pôsobenim fosforoxychloridu sa z tejto látky získa dichlórzlučenina všeobecného vzorca (X), z ktorej sa reakciou so stechiometrickým množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) získa zlúčenína všeobecného vzorca (II). Všetky tieto reakcie sú štandardné operácie, ktoré sa môžu uskutočňovať v podmienkach, ktoré sú obvykle a odbomíkom V tomto odbore dobre známe.Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) je možné získať spôsobom, znázorneným v nasledujúcej reakčnej schémeKondenzáciou esteru alylmalónovej kyseliny s formamidínacetátom alebo R 4 - substituovaným derivátom,po ktorej sa urobí V získanom pyrimidindiónu výmena hydroxyskupín za chlór, sa získa dichlórpyrimidln vše obecného vzorca (XII), ktorý sa kondenzuje s alkalickou soľou R 1, R 2, R 3 - benzénsulfónamidu za prešmyku alylovej dvojnej väzby, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII). Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca(XIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ill), ktorá sa uskutočňuje za uvedených podmienok, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XIV). Oxidačným štiepením dvojnej väzby v propenylovom postrannom reťazci zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) sa konečne získa aldehyd všeobecného vzorca (IV).Inhibičný účinok zlúčenín všeobecného vzorca (l) na receptory endotelínu je možne dokumentovať ďalej opísanými skúškamil. Inhibícia väzby endotelínu na humánne placentové membrány (porov. Life Sci., 4421429 (1989Humánne. placenta sa homogenizuje v 5 mM Tris-tlmivom roztoku - pH 7,4, ktorý obsahuje l mM chloridu horečnatého a 259 mM sacharózy. Homogenizát sa 15 minút odstreďuje pri 4 °C (3 000 g). Supematant, obsahujúci plazmovú membránovú frakciu, sa 30 minút odstreďuje pri 72 000 g a častice osadené na dne sa premyjú 75 mM Tris-tlmivým roztokom s pH 7,4, ktorý obsahuje 25 mM chloridu horečnatého. Potom sa častice usadené na dne, získané vždy z 10 g pôvodného tkaniva,suspendujú v l ml 75 mM Tris-tlmivom roztoku s pH 7,4,ktorý obsahuje 25 mM chloridu horečnatého a 250 mM sacharózy. Suspenzia sa rozdelí na jedenmililitrové alikvotne diely, ktoré sa zmrazia pri -20 °C.Na skúšku väzby sa zmrazené membránove preparáty nechajú roztopiť a po desaťminútovom odstreďovani pri 25 000 g sa resuspendujú pri 20 °C v skúškovom tlmivom roztoku (SOmM Tris-tlmivý roztok s pH 7,4 obsahujúcí 25 mM chloridu mangánatćho, l mM EDTA a 0,5 hovädzieho sérového albumínu). 100 l tejto membránovej suspenzie, obsahujúcej 70 g proteínu, sa inkubuje s 50 l SI-endotelínu (špecifická aktivita 2 200 Ci/mMol) v skúškovom tlmivom roztoku (25 000 cpm,koncová koncentrácia 20 pM) a 100 l skúškového tlmivého roztoku, obsahujúceho rôznu koncentráciu skúšanej zlúčeniny. lnkubácia prebieha 2 hodiny pri 20 °C alebo 24 hodín pri 4 °C. Oddelenie volných rádioligandov od rádioligandov, viazaných k membráne, sa vykoná filtráciou cez filter zo sklenených vláken.V tabuľke l je uvedený inhibičný účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) pri tomto usporiadaní pokusu vo forme hodnôt lCm, tzn. koncentrácia (M), ktorá je potrebná na inhibiciu špecifickej väzby mi - endotelínu z 50 .II. Inhibícia kontrakcií, indukovaných endotelínom na izolovaných prstencoch aorty potkanaZ toraxaorty dospelých potkanov Wístar-Kyoto sa vyrežú prstence s dĺžkou 5 mm. Z vonkajšieho povrchu sa ľahkým otrením odstráni endotel. Každý prstenec sa v samostatnom kúpeli namoči do l 0 ml Krebs-Henseleitovho roztoku s teplotou 37 °C, ktorý je aerovanýzmesou 95 kyslíka a 5 oxidu uhličitého. Zmeria sa izometrickć napätie krúžkov. Krúžky sa natiahnu na predpätie 3 g. Po desiatich minútach inkubácie so skúšanou zlúčeninou alebo vehikulom sa pridávajú kumulatívne dávky endotelinu - l. Aktivita skúšanej zlúčeniny sa určí prostredníctvom výpočtu pomeru dávky, tzn. na základe posunu hodnôt ECSO endotelinu doprava (posun k vyšším hodnotárn), ktorý je indukovaný 100 M skúšanej zlúčeniny. EC, predstavuje koncentráciu endotelinu,potrebnú na dosiahnutie polovice maximálnej kontrakcie. Čím vyšší je tento pomer dávky, tým účinnejšie inhibuje skúšaná zlúčenina biologický účinok endotelinu -l. Hodnota ECso endotelinu v neprítomnosti skúšaných zlúčenín robí 0,3 nM.Takto získané hodnoty posunu EC 50 endotelinu smerom doprava pri použití zlúčenín všeobecného vzorca (l) sú uvedené v tabuľke 2.Ill. Inhibičný účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) na vazonstrikciu je možné pozorovať in vivo na potkanoch pri použití ďalej opísaného usporiadania skúškyPotkany sa anestetizujú sodnou soľou tiobutabarbitalu (100 mg/kg i.p.). Prostredníctvom femorálnej artérie sa zavedie katéter na meranie systemického arteriálneho krvného tlaku a prostredníctvom femorálnej vény sa zavedie katéter do vena cava inferior s cieľom injekčného podávania skúšaných zlúčenin. Okolo ľavej obličkovej artérie sa vloží Dopplerova sonda, ktorá sa spojí s Dopplerovým meracím prístrojom. 45 minútovým msvorkovaním ľavej obličkovej arterie na výstupe sa spôsobí renálna ischémia. Skúšané zlúčeniny sa podávajú l 0 minút pred zavedením ischémie intraarteriálne (i.a.) v dávke 5 mg/kg, alebo intravenózne (i.v.) v dávke 10 mg/kg. Pri kontrolných pokusech je renálne prekrvenie v porovnaní s preischemickou hodnotou znížené o 43 i 4 .Hodnoty namerané s dvoma zlúčenínami všeobecného vzorca (I) sú uvedené v tabuľke 3.Zlňčunlna 2 príkladu zníženia prakpvenía obličiek t)Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa môbi vďaka svojej schopnosti inhibovať väzbu, endotelinu používať ako prostriedky na liečbu chorôb, ktoré sú spojené so zvýšenou vazokonstrikciou. Ako príklady takých chorôb je možné uviesť vysoký krvný tlak, koronáme choroby,srdcovú insuficienciu, renálnu ischémiu, myokardiálnu ischémiu, renálnu insuficienciu, stavy vyžadujúce dialýzu, cerebrálnu ischémiu, mozgovú mŕtvicu, migrénu, subarachnoidálnu hemoragiu, Raymaudov syndróm a pulmonárny vysoký tlak. Tiež môžu nájsť použitie pri ateroskleráze, potláčaní restenózy po dilatácii ciev vykonanej balónikom, pri popáleninach, žzdúdočných a dvanástnikových vredoch, ulcus cruris, Gram-negatívnej sepse, šoku, glomerulonefritíde, obličkovej kolike, glaukómu,astme, pri terapii a profylaxii diabetických komplikácii a komplikácií pri podávaní cyklosporínu, ako tiež iných ochoreniach, spojených s aktivitami endotelinu.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať orálne, rektálne, parenterálne, napr. intravenóznc, intramuskuláme, subkutánne, intratekálne alebo transdermálne. Tiež sa môžu podávať sublinguálne alebo vo forme oltalmologických prípravkov, alebo ako aerosóly. Ako príklady aplikačných foriem je možné uviesť kapsuly,tablety, orłüne podávateľné suspenzie alebo roztoky, čapíky, injekčné roztoky, očné kvapky, masti alebo sprejové roztoky.Prednostný spôsob podávania je intravenózne, intramuskulárne alebo orálne podávanie. Dávkovanie, ktoré sa používa s cieľom podania účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca (l), závisí od druhu špecifickej účinnej látky, veku a požiadavkách pacienta a spôsobu aplikácie. Obyčajne prichádzajú do úvahy denné dávky od asi 0,1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti. Prípravky na báze zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať ínertné alebo tiež farmakodynamicky účinné prísady. Tablety alebo granuláty môžu napríklad obsahovať rad spojív, plnív, nosičových látok alebo riedidiel. Kvapalné prípravky môžu mať napríklad počas sterilných roztokov,ktoré sú miešateľnć s vodou. Kapsuly môžu obsahovať okrem účinnej látky plnivo alebo zahusťovadlo. Z ďalších prisad môžu byť prítomné látky, zlepšujúce chuť a obvyklé konzervačné a stabilizačné prostriedky, látky, udržujúce vlhkosť a emulgátory, ďalej tiež soli na zmenu osmotíckého tlaku, tlmivé roztoky a pod.Ako uvedené nosičové látky a riedidlá je možne uviesť organické alebo anorganícké látky, napríklad vodu,želatínu, mliečny cukor, škrob, stearan horečnatý, mastenec, arabskú gumu, polyalkylénglykoly a pod. Podmienkou však je, že všetky pomocné látky, používané pri výrobe, musia byť netoxické.Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu.a) K roztoku glykolátu sodného, vyrobeného z 3,0 g etylćnglykolu a 138 mg sodíka, sa pridá 886 mg p-terc.butyl-N-6-chlór-S-(o-metoxyfenoxy)-4-pyrimidinyubenzćnsulfónamidu. Reakčná zmes sa štyri hodiny mieša pri 95 °C pod atmosférou argónu. Potom sa etylénglykol oddestiluje a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a N kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z diizopropylćteru. Získa sa 870 mg p-terc.butyl-N-ó-(Z-hydroxyetoxy)-5-(o-metoxyfenoxy)-4-pyrimidinyübenzěnsulfónamidu s teplotou topenia 143 až 148 °C.b) 775 mg uvedeným spôsobom ziskaného sulfónamidu sa rozpustí v 20 ml teplého etanolu. Roztok sa zmieša so stechiometrickým množstvom etoxidu sodného a potom sa etanol oddestiluje, až vznikne usadenina. Vyzrážanie sa dokončí prídavkom 3 ml izopropylćteru. Získa sa 775 mg sodnej soli p-terobutyl-N-6-(2-hydroxyetoxy)-5-(o-metoxyfenoxy)-4-pyrimidinylbenzénsulfónamidu s teplotou topenia nad 250 °C. Východisková látka sa vyrobí nasledujúcim spôsobom