Nové sekundárne 8-hydroxychinolín-7-karboxamidové deriváty

0001 Predkladaný vynález poskytuje nové sekundárne 8-hydroxychinolin-7-karboxamidové deriváty a ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú využitelné ako antifungálne činidlá, a spôsob ich výroby. Konkrétne boli tieto zlúčeniny testované proti Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger a Scopu/ariopsis Brevicau/is. Mnohé z týchto zlúčenín sú účinné proti druhom rodu Candida, akoje Candida A/bicans a Candida Glabrata.0002 Patogénne huby môžu byt rozdelené do dvoch kategórií huby, ktoré sú schopné spôsobiť ochorenia u normálnych subjektov a menej invazívne huby, ktoré sú schopné vyvolať ochorenia len u kriticky chorých hostitelov. V posledných dvoch desaťročiach bol zaznamenaný signifikantný nárast výskytu invazívnych oportunistických hubových infekcií a s tým spojenej chorobnosti a úmrtnosti. Je to hlavne kvôli významnému pokroku v modernej medicíne, čim sa zvýšilo prežitie pacientov v kritickom stave, ako sú pacienti na jednotkách intenzívnej strarostlivosti (JIS) s intravaskulárnymi a močovými katétrami, celkovou parenterálnou výživou a hemodialýzou alebo pripojených na Ventilačné systémy.0003 Druhy rodu Candida zvyčajne spôsobujú nozokomiálne infekcie krvného riečiska u pacientov na JIS. Výskyt kandidémie u hospitalizovaných vo Veľkej Británii je okolo 3 na 100000 hospitalizačných dní, a 40 až 52 všetkých prípadov sa vyskytuje na JIS (Schelenz S., J. Antimicrob. Chemother. 2008 61, príloha 1, 31-34). Tento druh mykóz je často spojený so značnou chorobnosťou a úmrtnosťou. Zodpovedajúca úmrtnostje okolo 38 , aj keď sa môže pohybovať medzi 5 a 71 . Počas posledných rokov bol stúpajúci výskyt invazívnej pľúcnej aspergilózy u pacientov umiestnených na JlS. Výskyt choroby bol v rozmedzí 0,3 až 5,8 s celkovou úmrtnosťou presahujúcou 80 (Trof R. J. et al, lntensive Care Med., 2007 33, 1694-1703). U kriticky chorých pacientov existuje riziko vývoja porúch imunoregulácie počas ich pobytu na JIS,člm sa stávajú citlivejšími voči hubovým infekciám, Boli opísané rizikové faktory ako napríklad chronická obštrukčná choroba pľúc, dlhodobé užívanie steroidov, pokročilá choroba pečene,chronická renálna substitučná terapia, takmer utopenie a diabetes mellitus.0004 Taktiež došlo k dramatickému nárastu v počte pacientov s oslabenou imunitou, najma v oblasti transplantácie solídnych orgánov a kostnej drene, autoimunitných syndrómov, syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) a onkológie.0005 Okolo 40 populácie s transplantovanou kostnou dreňou vyvinie invazívnu hubovú infekciu(Khan S. A., Wingard J.R., Natl. Cancer lnst. Monogr. 2001 29, 31-36). Druhy rodov Candida a Aspergillus sú najbežnejšlmi patogénmi zodpovednými za nozokomiálne superficiálne a invazívne mykózy u pacientov s hematologickými malignitami a s transplantovanou kostnou dreňou. U týchto pacientov je úmrtnosť spojená so systemickou kandidózou veľmi vysoká (50 až 90 ). Pokiaľ ide o transplantáciu solídnych orgánov, komplikácie infekcie sú častejšie u pacientov s transplantovanými pľúcami. Okrem imunosupresívnej liečby, zvýšená citlivosť vzniká hlavne v dôsledku neustáleho pôsobenia vonkajšieho prostredia. Súbežne s intenzitou imunosupresívnej liečby sa môže invazívna hubová infekcia vyskytnúť počas prvých dní po chirurgickej operácii, jej frekvencia je najvyššia v prvých dvoch mesiacoch a klesá po 6 mesiacoch, ale môže sa vyskytnúť aj po rokoch po transplantácii (Hamacher J. et al, Eur. Respir. J., 1999 13, 180-186).0006 invazívne hubové infekcie sú taktiež časté u iných druhov transplantácii solídnych orgánov,ako sú napriklad transplantácie obličiek a pečene, u ktorých sa uvádza výskyt 5 až 50 (Dictar M. O. et al, Med Mycol., 2000 38 príloha 1, 251-258).0007 Mykózy sú jednou z hlavných príčin chorobnosti u pacientov s AIDS a výskyt a závažnost týchto infekcií vzrastá s progresiou ochorenia a nasledujúcim oslabením imunity sprostredkovanej T-bunkami. Výskyt rôznych mykóz úzko súvisí sendemickými oportunistickými hubami nachádzajúcimi sa v oblasti bydliska. Všeobecne povedané, najčastejšie mykózy, ktoré postihujú pacientov s AIDS sú histoplazmóza, blastomykóza, kokcidioidomykóza a parakokcidiomykóza0008 Mukózne kandidové infekcie sú tiež mimoriadne bežné. U normálnych pacientov sú všetky tieto mykózy zvyčajne so spontánnou úpravou, ale u imunodepresívnych pacientov sa stávajú vysoko invazívnymi, výsledkom čoho je progresívna a široká diseminácia.0009 Navyše, v priebehu posledných rokov sa ukázal nárast mykóz spôsobených organizmami rezistentnými voči súčasným Iiečbam. Tento jav je evidentný konkrétne u hubových infekcií spôsobených Candida a/bicans a flukonazolu a iných azolov (Bastert J. et al, Int. J. Antimicrob.-2 Agents, 2001 17, 81-91). V súčasnosti dostupné antimykotické lieky nie sú úplne uspokojivé v dôsledku ich obmedzeného spektra účinku a ťažkých vedľajších účinkov spojených s ich použitím. Napríklad polyénový liek amfotericin B je účinný proti aspergilu, zygomycétam a iným plesniam,každopádne v dôsledku jeho toxicity je povolená dávka na liečbu invazívnej mykózy 3 až 5 mg/kg na deň. U pacientov sveľmi zníženou imunitou postihnutých invazlvnou aspergilózou vykazuje Iipozomálne kapsulovaný amfotericin B, ktorý je podávaný denne v dávke 3 mg/kg, priaznivú reakciu u 50 pacientov a 12-týždňovú mieru prežitia 72 (CorneIy O. A. et al, Clin. Infect. Dis.,2007 44, 1289-1297). Liek spôsobil nefrotoxicitu a hypokaliémiu u 14 až 16 pacientov.0010 Keď bol amfotericín B podávaný denne v dávke 10 mg/kg, neposkytoval žiadnu ďalšiu výhodu a spôsoboval vyššie hodnoty nefrotoxicity (31 ).0011 Azoly, zavedené v druhej polovici 70-tych rokov sú blokátormi syntézy ergosterolu. Použitie liekov patriacich do tejto skupiny je obmedzené ich úzkym spektrom účinku. Napriklad vorikonazol je účinnejši ako amfotericin B pri liečbe invazívnej aspergilózy, ale je neúčinný proti zygomycétam(Johnson L. B., Kauffman C. A., Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 630-637). Použitie azolov je tiež obmedzené vyvolávaním niekoľkých vedľajších účinkov. Azoly interagujú s oicavčími p 450 enzýmami, výsledkom čoho je interferencia s metabolizmom iných liekov a okrem toho niektoré azoly, ako je napríklad ketokonazol, sú schopné zablokovať kardiálny draslíkový kanál Kv 1.5, čo spôsobuje QT prolongáciu a torsade de pointes (Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998 286, 727-735).0012 Alylamíny, ako je napriklad terbinafín, sa viažu na a inhibujú skvalénepoxidázu, čo má za následok zablokovanie syntézy ergosterolu. Tieto lieky sú veľmi účinné proti dermatofytom, zatial čo ich účinnost proti druhom rodu Candida je veľmi slabá. V niektorých prípadoch nasledujú po liečbe alylamínmi závažné kožné vedľajšie účinky. Nedávna multinárodná štúdia typu prípadkontrola (euroSCAR) (Sidoroff A. et al, Br. J. Dermatol., 2007 15, 989-996) ukázala, že systemická liečba terbinafínom je výrazne spojená s vývojom akútnej generalizovanej exantematóznej pustulózy (AGEP). Toto ochorenie je charakterizované rýchlym výskytom veľkého počtu sterilných,nefolikulárnych pustúl, zvyčajne sprevádzaných leukocytózou a horúčkou. AGEP sa vo všeobecnosti pripisuje liečbe pacientov konkrétnymi liekmi a zdá sa, že súvisí so zmenenou aktivitou T buniek. Liečba terbinafínom by mohla tiež spôsobiť dermatomyozitídu, závažné autoimunitné ochorenie spojivového tkaniva, ktoré sa vyznačuje erytémom, svalovou slabostou a intersticiálnou pľúcnou fibrózou (Magro C. M. et al, J. Cutan. Pathol., 2008 35, 74-81). Okrem toho, tak ako množstvo antifungálnych liečob, by terbinafin mohol spôsobiť závažné poškodenia pečene (Perveze Z. et al, Liver Transpl., 2007 13, 162-164).0013 Grizeofulvín je benzofurán zavedený v roku 1960 na liečbu dermatofytových infekcií. Zlúčenina indukuje svoj fungistatický účinok zasahovanlm do tvorby mikrotubulov. Grizeofulvín vykazuje obmedzenú účinnost pri liečbe onychomykóz a často spôsobuje závažné vedľajšie účinky,ako je napriklad nauzea, diarea, bolest hlavy, zmàtenost a únava (Korting H. C. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 1993 37, 2064-2068), čo môže zapríčiniť prerušenie liečby.0014 Zdá sa, že dva N-hydroxypyridóny, ciklopiroxolamín a oktopirox, pôsobia prevažne chelatovaním polyvalentných katiónov, čo má za následok inhibiciu kov-dependentných enzýmov. Použlvajú sa proti rôznym hubovým infekciám, ale ich použitie je obmedzené na topickú liečbu. 0015 Echinokandíny (kaspofungín, mikafungín, anidulafungin) sú polosyntetické lipopeptidy a sú veľmi nedávno predstavenými antimykotickými liekmi. Pôsobia nekompetitivnym inhibovanim 0-(13)-D-glukánsyntázy, enzýmu nevyhnutného na zachovanie bunkovej steny, a používajú sa prevažne na intravenóznu liečbu invazívnych kandidóz a aspergilóz. Sú fungícídne proti kvasinkám,ale iba fungistatické proti vláknitým hubám okrem toho sú celkom neúčinné proti dimorfným hubám, ako sú napríklad blastomycéty a histoplazma. Echinokandíny sú vo všeobecnosti dobre znášané, ale reprodukčné štúdie na zvieratách ukázali vedľajšie účinky na plod. Z tohto dôvodu FDA uvádza echinokandíny ako kategóriu C s rizikom v tehotenstve0016 EP 1375486 opisuje generlckú a veľmi širokú triedu zlúčenin, ktoré majú inhibičný účinok na HIV integrázu. Táto široká generická trieda zahrnuje 8-hydroxychinolinové deriváty substituované širokým množstvom substituentov, napr. substituované karboxamidové skupiny v polohe 7. Žiadna zo špecifických zlúčenin opísaných v tomto dokumente nie je štrukturálne podobná zlúčeninám predkladaného vynálezu.0017 EP 1541558 opisuje generlckú a veľmi širokú triedu zlúčenin, ktoré majú inhibičný účinok na HIV integrázu. V skutočnosti, špecifické zlúčeniny opísané v tomto dokumente nesú vždy substituent na pyridylovom kruhu a výhodne sú 3-(4-fluórbenzyI)-8-hydroxychinoliny. Žiadna zo-3 špecifických zlúčenín opísaných v tomto dokumente nie je štrukturálne podobná zlúćeninám predkiadaného vynálezu.0018 WO 98/11073 (US 6310211) opisuje generickú triedu antivírusových zlúčenln, ktoré majú inhibičný účinok na HIV integrázu. Žiadna zo špecifických zlúčenin opísaných v tomto dokumente nie je štrukturálne podobná zlúčeninám predkiadaného vynálezu.0019 WO 02/30426 opisuje generickú triedu zlúčenín, ktoré majú inhibičný účinok na HIV integrázu. V skutočnosti, väčšina špecifických zlúčenin opísaných v tomto dokumente nesie naftydrinylový zvyšok. Žiadna zo špecifických zlúčenin opísaných v tomto dokumente nie je štrukturálne podobná zlúčeninám predkiadaného vynálezu.0020 WOO 2/30930 opisuje generickú a veľmi širokú triedu ziúčenín, ktoré majú inhibičný účinok na HIV integrázu. Žiadna zo špecifických zlúčenín opísaných v tomto dokumente nie je štrukturálne podobná zlúčeninám predkiadaného vynálezu.0021 US 0326330 and US 0326328 opisujú fungicidálne prostriedky obsahujúce kombináciu dvoch fungicidov, z ktorých jeden je chinolínová alebo cinnolinová zlúčenina. Žiadna zo špecifických zlúčenín opísaných v tomto dokumente nie je štrukturálne podobná zlúčeninám predkiadaného vynálezu.0022 W 096/32015 opisuje synergistické fungicidálne prostriedky vyrobené z chinolínových derivátov a inhibitorov cytochrómového komplexu III. Žiadna zo špecifických zlúčenín opísaných v tomto dokumente nie je štrukturálne podobná zlúčeninám predkiadaného vynálezu.0023 EP 1669348 opisuje antifungálne činidlá definované veľmi širokým vzorcom, ktorý zahrnuje určité sekundárne amidy. .0024 Z vyššie uvedeného vyplýva, že počas niekoľkých posledných rokov dramaticky stúpla klinická potreba účinných antifungálnych liekov. Bohužiaľ v súčasnosti dostupné lieky nie sú uspokojivé z dôvodu ich úzkeho spektra účinku, farmakokinetických vlastnosti a závažných vedľajších účinkov.0025 Predkladaný vynález konkrétne poskytuje zlúčeniny vybavené silným antifungálnym účinkom, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej0026 Zlúčeniny predkiadaného vynálezu môžu byt pripravené spájaním vhodných 8 hydroxychinolín-7-karboxylových kyselín 1-1 (alebo derivátov kyselín ako sú halogenidy alebo estery kyselln) s vhodnými amlnmi 1-2, ako znázorňuje nasledujúca všeobecná schéma 1SCHÉMA 1 Re R 0 x H/HA n DH NZ NZ A OH O OH 0 l-l x. m0027 Alternatívne môže byt hydroxylová skupina karboxylovej kyseliny chránená (ako je opisané v BioorgMedChem., 14, 2006, 5742-5755 alebo Synthesis, 12, 1997,1425-1428 alebo DE 540842) pred realizáciou spojenia s amínom a ochrana môže byt odstránená v konečnom stupni.0028 Spôsoby spájania karboxylových kyselín s amínmi za účelom vytvorenia karboxamidov sú dobre známe v doterajšom stave techniky. Vhodné spôsoby sú opísané napríklad v Jerry March,Advanced Organic Chemistry, 4. edícia, John Vlñley Sons, 1992, str. 417-425.0029 Spôsoby protekcie a deprotekcie aromatických hydroxylových skupín sú dobre známe v doterajšom stave techniky. Ochranné skupiny sú ovládané podla štandardných metód organickej syntézy (Green T.W. a Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons).0030 Schéma 2 nižšie znázorňuje a rozširuje sa vzhľadom na chemickú reakciu zobrazenú v schéme 1.0031 Ked R 1 je Br, karboxylová kyselina 2-1 sa získava reakciou komerčne dostupnej kyseliny 8 hydroxychinolin-7-karboxylovej sjedným ekvivalentom brómu v kyseline octovej (medzinárodné zverejnenie WO 98/1 1073, zverejnené 19. marca 1998).0032 Ked R 1 je F alebo Cl, karboxylové kyseliny 2-1 môžu byt pripravené zo zodpovedajúcich komerčne dostupných východiskových materiálov S-halogén-e-hydroxychinolínov za použitia spôsobov opísaných v medzinárodnom zverejnení WO 98/11073, zverejnenom 19. marca 1998. 0033 Keď R 1 je N 02, karboxylová kyselina 2-1 sa pripravila reakciou zodpovedajúceho etylesteru so zmesou HN 03 a HZSO nasledovanou alkalickou hydrolýzou. Alternatívne bola karboxylová kyselina 2-1 s R 1 NO 2 pripravená reakciou kyseliny 3-amino-2-hydroxy-5-nitrobenzoovej s propenalom v GN HCl.0034 Pre odborníkov v danej oblasti bude zrejmé, že opisané syntézne postupy sú vo svojej podstate iba reprezentatívne, a že priemernému odborníkovi v organickej chémii sú známe aj alternatívne syntézne postupy.0035 Nasledujúce príklady slúžia len na ilustráciu vynálezu ajeho praktickej realizácie. Príklady nie sú stavané na obmedzenie rozsahu alebo podstaty vynálezu.0036 Pokial nie je uvedené inak, zistilo sa, že všetky východiskové ćinidlá sú komerčne dostupne a boli použité bez predchádzajúceho čistenia. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byt lahko pripravené za použitia konvenčných synteznych postupov. V týchto reakciách je tiež možné použit varianty, ktoré sú ako také známe priemerným odborníkom v danej oblasti, ale nie sú tu uvedené