Farmaceutické mini tablety s postupným uvoľňovaním flekainidacetátu

0001 Predkladaný vynález sa týka farmaceutickej minitablety s postupným uvoľňovaním flekainidacetátu, ktorá vykazuje iný profil postupného uvoľňovania, pričom uvedené minitablety zahŕňajú jadro, obsahujúce flekaínidacetát, mikrokryštalickú celulózu, a dezintegračné činidlo a vonkajšiu kryciu vrstvu obsahujúcu polymér uvoľňovaný v závislosti odpH a jeden alebo viacej ďalších farmaceutický príjateľných excipientov.0002 Flekainidacetát je antiarytmické činidlo, ktoré sa používa na prevenciu a liečbu tachyarytmií (abnormálny rýchly srdcový rytmus). Používa sa na liečbu srdcových aiytmií,vrátane paroxysmálnej atriálnej ñbrílácie (epizodický nepravídelný srdcový tep vychádzajúci z homej komory srdca), paroxysmálnej supraventrikulámej tachykardie (epizodický rýchly, ale pravidelný srdoový tep vychádzajúci z atria) a ventrikulámej tachykardie (rýchly rytmus dolných komôr srdca). Flekainid funguje tak, že reguluje tok sodíka v srdci, čo spôsobípredĺženie srdcového akčného potenciálu.0003 Vývoj účinnej kompozície s modiñkovaným uvoľňovaním flekainidacetátu je sťažený skutočnosťou, že tento typ kompozície obsahuje obvykle vyššie koncentrácie aktívnej zložky vporovnaní s kompozíciami s okamžitým uvoľňovanim rovnakej aktívnej látky.0004 EP 371683-A opisuje flekaínidacetát vo forme farmaceutickej kompozície s ríadeným uvoľňovaním, obsahujúcej filmom povlečené perličky. Tieto perličky obsahujú 75 hmotnostných, založené na celkovej hmotnosti perličiek, flekainidacetátu a 25 hmotnostných mikrokryštalickej celulózy. Filmový povlak obsahuje 55,7 hmotnostných, založené na celkovej hmotnosti filmového povlaku, kopolyméru metakrylová kyselina/metylmetakrylát0005 Perličky sa pripravia granuláciou zmesi flekaínidacetátu a mikrokryštalickej celulózy s použitím vody, ako granulačnej kvapaliny. Výhodne sa flekaínidacetát melie cez sito 40 mesh amikrokryštalická celulóza sa preoseje cez sito 500 mikrometrov pred granuláciou. Granulát sapotom prevedie cez hlavu extrudéra a extrudát sa vloží do sféronizéra. Vzníknuté perličky sa sušia, dokiaľ nemajú obsah vody približne l hmotn. Suché perličky sa vedú na odstránenie perličiek s nadmernou veľkosťou a jemných čiastočiek. Suspenzia vhodná pre filmový povlak perličiek sa pripraví najprv dispergovaním mastenca, potom polyetylénglykolu v roztoku kopolyméru v zmesi s vodou a etanolom. Suspenzia na vytváranie povlakového filmu saaplikuje na perličky s použitím konvenčného systému vo fluidnom lôžku.0006 Celkový výťažok metódy pretláčania-sféronizácie bude závisieť od mnohých faktorov. Na jednej strane je dôležité počas fázy pretláčania kontrolovať rozmery, ako je priečny a pozdĺžny prierez pretláčaného materiálu, aby nedošlo k veľkému rozptylu rozmeru a tvaru častíc. Oba tieto faktory môžu spôsobiť, že následné poťahovanie môže byť nepravidelné a môžu pri ňom vznikať póry, pokiaľ sa nepoužije nadbytok materiálu na zaistenie kompletného potíalmutia mikrogranuly, čo môže viesť nakoniec k problémom pri štandardizovanom uvoľňovaní aktívnej zložky. Na druhej strane musia byť kontrolované charakteristiky, ako je súdržnosť, tvrdosť a plasticita pretláčaného materiálu, pokiaľ má byť uskutočnená následná0007 K týmto problémom sa pridáva potreba použiť niekoľko prístrojov, ako napríklad hnetacích prístrojov, pretláčacích prístrojov a sféronizačných prístrojov, čo vedie k tomu, že straty počas hnetenia, pretláčania a sféronizácie môžu byť vyššie než pri použití iných0008 Ďalej, forrnulácie na kontrolované uvoľňovanie tlekainidacetátu sa budú uvoľňovať v okamžiku, keď dávková forma dosiahne oblasť medzi tenkým a hrubým črevom alebo neskôr, v0009 Preto existuje potreba poskytnúť farmaceutickú formuláciu tlekainidacetátu, ktorá budevykazovať zodpovedajúce uvoľňovanie tlekaínídacetátu a spôsob jeho získania v dobrom0010 Vynálezcovia predkladaného vynálezu zistili na základe radu štúdii, že je možné poskytnúť účinné postupné uvoľňovanie flekainidacetátu a spôsob, ktorý sa vyhne nevýhodám0011 Predkladaný vynález poskytuje adekvátny uvoľňovací multičasticový (MP) systém na dodávanie flekainidacetátu vo forme minitabliet. Veľké množstvo minitabliet podľa vynálezu môže byť umiestnené v kapsulách alebo vreckách na orálne podávanie. Po požití sa mínitablety podľa predkladaného vynálezu uvoľnia v žalúdku, podľa predpokladu prechádzajú do tenkého čreva a šíria sa pozdĺž gastroíntestinálneho traktu, čo má za následok postupné uvoľňovanieliečiva, so súčasným znížením lokálneho podráždenia.0012 Vynálezcovia predkladaného vynálezu s prekvapením zistili, že je možné modifikovať profil uvoľňovania flekainidacetátu podľa vynálezu, začlenením dezintegračnćho činidla do0013 Koncentrácia dezintegračného činidla prítomného v jadre sa vyberie tak, aby sa dosiahlopostupné uvoľňovanie flekainidacetátu vopred určeným spôsobom. 0014 Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy uvedenej farmaceutickej minitablety s postupným uvoľňovaním flekaínidacetátu, ktorý vykazuje rôzny profil uvoľňovania, pričom0015 Ďalší aspekt vynálezu poskytuje farmaceutickú formu, pozostávajúcu z jednej alebo viacerých minitabliet a obsiahnutú vo vrecku alebo kapsule, na jej podávanie jedenkrát alebo0016 Konečne ďalší objekt predkladaného vynálezu poskytuje použitie uvedenejfarmaceutickej formulácie na orálne podávanie vo forme minitabliet na liečbu srdcovej arytmie.Obrázok l ukazuje rozpúšťací profil farmaceutickej mínitablety získaný podľa predkladaného0018 Predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú minitabletu, určenú na postupné uvoľňovanie flekainidacetátu, ktorá vykazuje rôzny profil postupného uvoľňovania, obsahujúcujadro a vonkajšiu kryciu vrstvu, kde uvedené jadro obsahuje flekainidacetát, mikrokryštalickú celulózu a dezíntegračné činidlo, a uvedená vonkajšia krycia vrstva obsahuje polymér, ktorého uvoľňovanie závisí od pH ajeden alebo viacej farmaceutický prijateľných excipientov.0019 Ako sa tu používa tennín postupné uvoľňovanie flekainidacetátu znamená dávkovú fonnu, V ktorej je uvoľňovanie flekainidacetátu modifikované (alebo postupne uvoľňovanć) v0020 Príprava flekainidacetátu netvorí časť predkladaného vynálezu a môže sa uskutočniťakýmkoľvek spôsobom opísaným v stave techniky, ako je uvedené v patentoch US 4,339,587,US 4,497,954 alebo US 4,555,573.0021 Podľa predkladanćho vynálezu, flekainidacetát môže byť v akejkoľvek kryštalickej0022 Flekainidacetát je prítomný v množstve 50 až 90, výhodne 60 až 80,výhodnejšie 65 až 75 hmotnostných, vztiałmute na celkovú hmotnosť minitablety.0023 Výhodne môže byť mikrokryštalická celulóza prítomná v množstve 2 až 50,výhodne 5 až 40, a výhodnejšie 8 až 30 hmotnosti vztíałmuté na celkovú hmotnosť0024 Minitableta(y) výhodne obsahuje(ú) väzbové činidlo alebo spojivo. Spojívo je vybrané zo súboru, ktorý tvorí polyvinylpyrolidón, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropyl metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, sodná karboxymctylcelulóza, vápenatá