Inhibítory brutónovej tyrozínkinázy

0001 Vtomto dokumente sa opisujú zlúčeniny, spôsoby výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície alieky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú,aspôsoby použitia týchto zlúčenín akompozícií na inhibovanie aktivity tyrozínkináz, DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKY0002 Brutonova tyrozínkináza (Btk), člen Tec rodiny nereceptorových tyrozínkináz, je kľúčovým signalizačným enzýmom, ktorý sa exprimuje vo všetkých typoch hematopoetických buniek svýnimkou T lymfocytov aprirodzených zabíjačských buniek. Btk hrá dôležitú úlohu vB-bunkovej signalizačnej dráhe prepájajúcej stimuláciu bunkového povrchového Bbunkového receptora (BCR) s downstream vnútrobunkovými reakciami.0003 Btk je kľúčovým regulátorom vývoja, aktivácie, signalizácie a prežívania B buniek (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281 Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op lmm 2000, 282-288). Okrem toho Btk hrá určitú úlohu v množstve ďalších hematopoetických bunkových signalizačných dráh, napr. pri produkcii TNF-oc vmakrofágoch, ktorá je sprostredkovaná zvončekovitým receptorom (TLR - toll Iike) a cytokínmi, pri lgE receptorovej (FcaRl) signalizácii v mastocytoch, pri inhibícii Fas/APO-1 apoptickej signalizácie v Iymfoidných bunkách B línie, a pri kolagénom stimulovanej agregácii kNných doštičiek. Pozri napr. C. A. Jeffries, a kol., (2003), Journal of Biological Chemistry 278226258-26264 N. J. HonNood, a kol., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197 1603-1611 lwaki a kol. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48)40261-40270 Vassilev a kol. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3)1646-1656, a Quek a kol. (1998), Current Biology 8(20)1137-1140.0004 Opisujú sa tu inhibítory Brutonovej tyrozínkinázy (Btk). Opísanú sú tu aj ireverzibilné inhibítory Btk. Ďalej sú opísané ireverzibilné inhibítory Btk, ktoré vytvárajú kovalentnú väzbu scysteínovým zvyškom na Btk. Opísané sú aj ireverzibilné inhibítory iných tyrozínkináz, pričom tieto iné tyrozínkinázy sú homologické s Btk v tom, že majú cysteínový zvyšok (vrátane Cys 481 zvyšku),ktorý môže vytvoriť kovalentnú väzbu sireverzibilným inhibítorom (takéto tyrozínkinázy sa tu označujú ako cysteínové homológy Btk tyrozínkinázy). Opísané sú aj spôsoby syntézy takýchto ireverzibilných inhibítorov, spôsoby použitia takýchto ireverzibilných inhibítorov na liečenie ochorení (zahŕňajúce ochorenia, pri ktorých pacient s daným ochorením využíva terapeutický prínos ireverzibilnej inhibície Btk). Opísané sú aj farmaceutické formulácie, ktoré obsahujú ireverzibilný inhibítor Btk.0005 Zlúčeniny tu opísané zahŕňajú také, ktoré majú štruktúru podľa ktoréhokoľvek zo vzorca (A), vzorca (B), vzorca (C) alebo vzorca (D) aich farmaceuticky prijateľné soli, solváty, estery, kyseliny a prekurzory. Vurčitých prípadoch sú poskytnuté izoméry a chemicky chránené formy zlúčenín majúce štruktúru znázornenú ktorýmkoľvek zo vzorca (A), vzorca (B), vzorca (C) alebo vzorca (D).0006 Vynález poskytuje zlúčeninu vzorca D,o v Vzorec (D) kde La je CH 2, O, NH alebo SAr je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroary|Y je voliteľne substituovaná skupina vybraná z alkylu, heteroalkylu, cykloalkylu,heterocykloalkylu, ary|u a heteroaryluR 7 a R 8 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, nesubstituovaný C 1-C 4 aIkyI, substituovaný C 1-C 4 alkyI, nesubstituovaný C 1-C 4 heteroalkyl,substituovaný C 1-C 4 heteroalkyl, nesubstituovaný Cg-Cecykloalkyl, substituovaný Cg-Cscykloalkyl, nesubstituovaný Cg-Ceheterocykloalkyl a substituovaný CzCgheterocykloalkyl aleboR 5 je H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 alkyI, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 heteroalkyI, Cj-Cealkoxyalkyl, C 1-CgaIkylaminoaIkyl,substituovaný alebo nesubstituovaný Cg-Cgcykloalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný C 2 Cgheterocykloalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, C 1 C 4 alkyl(aryl), C 1-C 4 alkyl(heteroaryl), C 1-C 4 alkyl(Ca-Cgcykloalkyl) alebo C 1 C 4 alkyl(Cg-Caheterocykloalkyl)ajeho farmaceuticky prijateľné solváty alebo farmaceuticky prijateľné soli na použitie na liečenie chronickej lymfocytovej leukémie.0007 V ktoromkoľvek uskutočnení a vo všetkých uskutočneniach sa môžu substituenty vyberať z určitého podsúboru vymenovaných alternatív. Vniektorých uskutočneniach napríklad La je CH 2, O alebo NH. Viných uskutočneniach La je O alebo NH. V ešte ďalších uskutočneniach La je O.0008 Vniektorých uskutočneniach je Ar substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. Vešte ďalších uskutočneniach je Ar 6-členný aryl. V niektorých ďalších uskutočneniach je Ar fenyl.0009 V niektorých uskutočneniach je x 2. Vešte ďalších uskutočneniach Z znamená C(O), OC(O), NHC(O), S(0)×, OS(O)× alebo NHS(O)×.Vniektorých ďalších uskutočneniach Z znamená C(O), NHC(O) alebo S(O)2.0010 Opisujú sa tu zlúčeniny, v ktorých R 7 a Re sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, nesubstítuovaný C 1-C 4 alkyl, substituovaný C 1 C 4 alkyl, nesubstítuovaný C 1-C 4 heteroalkyl a substituovaný C 1-C 4 heteroalkyl alebo R 7 a R 3 spolu tvoria väzbu. Vešte ďalších uskutočneniach R 7 a R 3 znamenajú H alebo R 7 a R 5 spolu tvoria väzbu.0011 Vniektorých uskutočneniach, R 6 znamená H, substituovaný alebo nesubstítuovaný C 1-C 4 alkyl, substituovaný alebo nesubstítuovaný C 1-C 4 heteroalkyl, C 1-CealkoxyaIkyl, C 1-CgaIkyIaminoaIkyl, substituovaný alebo nesubstítuovaný aryI, substituovaný alebo nesubstítuovaný heteroaryl, C 1 C 4 alkyl(aryl), C 1-C 4 alkyl(heteroaryl), C 1-C 4 alkyl(C 3-CgcykIoalkyI) alebo C 1 C 4 alkyl (Cg-Cgheterocykloalkyl). Vniektorých ďalších uskutočneniach R 5 znamená H, substituovaný alebo nesubstítuovaný C 1-C 4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 heteroalkyl, C 1-C 5 aIkoxyalkyI, C 1-C 2 alkyI-N(C 1 C 3 alkyl)2, C 1-C 4 alkyl(aryl), C 1-C 4 alkyl(heteroaryI), C 1-C 4 alkyl(C 3-CgcykloalkyI) alebo C 1-C 4 alkyl(C 2-Caheterocykloalkyl). Vešte ďalších uskutočneniach R 5 znamená H, substituovaný alebo nesubstítuovaný C 1-C 4 alkyl, -CH 2-O-(C 1 Cgalkyl), -CH 2-N(C 1-C 3 alkyl)2, C 1-C 4 alkyl(fenyl) alebo C 1-C 4 alkyl(5- alebo 6 členný heteroaryl). Vniektorých uskutočneniach Re znamená H, substituovaný alebo nesubstítuovaný C 1-C 4 aIkyl, -CH 2-O-(C 1-C 3 alkyI), -CHg-(C 1-C 5 alkylamino),C 1-C 4 alkyl(fenyl) alebo C 1-C 4 alkyI(5- alebo 6-členný heteroaryl). Vniektorých uskutočneniach R 5 znamená H, substituovaný alebo nesubstítuovaný C 1 C 4 alkyI, -CH 2-O-(C 1-C 3 alkyI), -CH 2-N(C 1-C 3 alkyl)2, C 1-C 4 alkyl(fenyI) alebo C 1 C 4 alkyl(5- alebo 6-členný heteroaryl obsahujúci 1 alebo 2 atómy N) alebo C 1 C 4 alkyI(5- alebo 6-členný heterocykloalkyl obsahujúci 1 alebo 2 atómy N).0012 V niektorých uskutočneniach je Y voliteľne substituovaná skupina vybraná zo skupiny, ktorá obsahuje alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl a heterocykloalkyl. V ďalších uskutočneniach je Y volitelne substituovaná skupina vybraná zo skupiny, ktorá obsahuje Cj-Csalkyl, C 1-C 5 heteroaIkyI, 4-, 5-, 6 alebo 7-členný cykloalkyl a 4-, 5-, 6- alebo 7-členný heterocykloalkyl. V ešte