Aerosolová formulácia na inhaláciu obsahujúca tiotropiumbromid

Je ešte 8 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka aerosólovej formulácie bez hnacieho plynu obsahujúcej tiotropiumbromid rozpustený vo vode. Formulácia podľa vynálezu je vhodná najmä na rozprašovanie účinnej látky pomocou rozprašovača za účelom inhalačnej aplikácie účinnejlátky. Preferované indikácie sú astma a/alebo COPD.Tiotropium, chemicky (1 oL,2 B,4 B,Sa,73)-7-(hydroxydi-2-tienylacetyl)oxy-9,9-dimetyl-3 oxa-9-azoniatricyklo 3.3.l.Ononán, je známy ako tiotropiumbromid z európskej patentovej prihlášky EP 418 716 A 1. Bromidová soľ tiotropia má nasledujúcu chemickú štruktúruZlúčenina má cenné farmakologícké vlastnosti a je známa pod názvom tiotropiumbromid. Tiotropium a jeho soli predstavujú vysoko účinné anticholinergiká a môžu rozvinúť svoj terapeutický účinok pri liečbe astrny alebo COPD (chronic obstructive pulmonary disease chronické obštrukčne ochorenie pľúc). Farmakologicky rovnako zaujímavý je tiež monohydrát tiotropiumbromidu. Obidve zlúčeniny sú preferovaným predmetom predloženéhoPredložený vynález sa zaoberá inhalačne aplikovateľnými kvapalnými formuláciami účinných látok týchto zlúčenín, pričom kvapalné formuláciu podľa vynálezu musia vyhovovať vysokým štandardom kvality. Aby sa v pľúcach dosiahlo optimálne rozdelenie účinných látok, je vhodné kvapalné forrnulácie bez obsahu hnacích plynov aplikovať pomocou vhodných aplikátorov. Zvlášť vhodné sú také inhalátory, ktoré sú schopné v priebehu niekoľkých málo sekúnd rozprášit kvapalnú formuláciu v terapeuticky potrebnom množstve do formy acrosólu vhodného na inhalačnú terapiu. V rámci predloženého vynálezu sú preferované také rozprašovače, u ktorých je možné rozprášiť množstvo roztoku účinnej látky menšie ako 100 mikrolitrov, výhodnejšie menšie ako 50 mikrolitrov, najvýhodnejšie menšie ako 20mikrolitrov výhodnejšie jedným zdvihom alebo dvomi zdvihmi za vzniku acrosólu spriememou veľkosťou častíc menšou ako 20 mikrometrov, výhodnejšie menšou ako 10 mikrometrov, takým spôsobom, že inhalovateľný podiel aerosólu už zodpovedá terapeuticky účinnému množstvu. Takéto zariadenie na aplikáciu bez hnacieho plynu dávkovaného množstva kvapalného liečiva určeného na inhalačné použitie je opisané napríklad v medzinárodnej patentovej prihláške W 0 91/14468 Atomizing Device and Methods ako aj vo W 0 97/12687, tam na obrázkoch 6 a a 6 b a v opise prislúchajúcom k týmto. V takomto rozprašovači sa prevedie roztok liečiva pomocou vysokého tlaku s hodnotou až do 500 bar do formy aerosólu prijateľného pre pľúca a rozpráši sa. Na uvedené referencie sa v rámci predloženého opisu vynálezu vyslovene odvoláva v plnom rozsahu. V takýchto inhalátoroch sa roztokové forrnulácie uchovávajú v zásobníku. Pritom je nevyhnutné, aby použité formulácie účinných látok mali dostatočnú stabilitu pri skladovaní a súčasne sú v takej forme,aby ich bolo možné priamo aplikovat zodpovedajúc medicínskemu účelu bez ďalšej manipulácie. Ďalej nesmú obsahovat žiadne zložky, ktoré sa s inhalátorom vzájomne ovplyvňujú takým spôsobom, aby sa inhalátor alebo farmaceutická kvalita roztoku, respektívevytvoreného aerosólu mohla poškodiť.Na rozprášenie roztoku sa používa špeciálna dýza, ako je opísaná napriklad vo W 0 94/07607W 0 98/27959 uverejňuje roztokové forrnulácie pre vyššie opísaný inhalátor, ktoré ako prísadu obsahujú dvojsodnú soľ kyseliny edetovej (prípadne dinátriumetyléndiamíntetraacetát-dihydrát - dvojsodný edetát dihydrát alebo edetát sodný. Tento spis uprednostňuje pre vodné roztokové forrnulácie, ktoré majú byť rozprašované do formy aerosólov pomocou inhalátora opísaného v úvode, minimálnu koncentráciu edetátu sodného 50 mg/IOO ml, aby sa redukoval dopad anomálíí rozprašovania. Medzi uverejnenými príkladmi sa nachádza formulácia s tiotropiumbromidom s hodnotou pH 3,2 prípadne 3,4. Utejto forrnulácie je účinná látka rozpustená vo vode. Podiel edetátu sodného je taktiež 50W 0 00/23037 uverejňuje koncentrát účinnej látky s tiotropiumbromidom s hodnotou pH 3,0.Minimálne množstvo edetátu sodného je 50 mg/ 1 00 m 1.Prekvapujúco bolo ale teraz nájdené, že vodné roztokové formulácie solí tiotropia súmimoriadne stabilné vtedy, akje hodnota pH nižšia ako 3,2, výhodnejšie nižšia ako 3,1.Popri tom bolo zistené, že takéto forrnulácie v porovnaní s formuláciami obsahujúcimi tiotropiurnbromid, ktoré sú známe zo stavu techniky, vykazujú pri rozprašovaní pomocouinhalátora Respimat® zníženie rozptylu vynesenej hmoty, ak je množstvo edetátu sodného vrozmedzí od 5 mg do 20 mg na 100 g formulácíe. Kvalita spreju formulácíe podľa vynálezu je veľmi dobrá. Takýmto spôsobom vytvorený aerosól vykazuje veľmi dobré vlastnosti na účely inhalačnej aplikácie.Okrem toho vykazuje formulácia podľa vynálezu zlepšenú stabilitu a znižuje zaťaženieÚlohou predloženého vynálezu je preto pripraviť vodnú formuláciu účinnej látky s farmaceutický prijateľnou soľou tiotropia, ktorá vyhovuje vysokým štandardom, ktoré sú nevyhnutné na optimálne rozprášenie roztoku pomocou vyššie opísaných inhalátorov. Formulácíe účinných látok podľa vynálezu musia preto mať aj dostatočnú farmaceutickú kvalitu, t.j. mali by byť farmaceutický stabilné počas doby skladovania v rozsahu niekoľkýchrokov, výhodnejšie minimálne počas jedného roka, najvýhodnejšie dvoch rokov.Ďalšia úloha spočíva v navrhnutí roztokových formulácií s obsahom solí tiotropia bez hnacieho plynu, ktoré je možné rozprašovať pomocou inhalátora pod tlakom, pričom hmotavynesená vo vytvorenom aerosóle má byť reprodukovateľná v deñnovanom rozmedzí.Ďalšou úlohou je navrhnutie inhalovateľnej formulácíe s obsahom tiotropiumbromidu ako kvapalnej formulácíe s vodou ako rozpúšťadlom, ktorá je stabilná a ktorá na minimumredukuje zaťaženie pacienta chemickýrni látkami.V rámci predloženého vynálezu je ako soľ preferovaný tiotropiumbromid. Odkaz na tiotropiumbromid je v rámci predloženého vynálezu potrebné chápať vždy ako odkaz na všetky možné amorfné a kryštalické modifikácie tiotropiumbromídu. Tieto môžu napríklad V svojej kryštalíckej štruktúre uzatvárať molekuly rozpúšťadla. Zo všetkých kryštalických modifikácií tiotropiumbromidu sú podľa vynálezu výhodné tie, ktoré obsahujú vodu(hydráty). Zvlášť výhodné je v rámci predloženého vynálezu použiť monohydrát tiotropiumbromídu. Formulácia výhodnejšie neobsahuje žiadnu ďalšiu účinnú látku, ktoráVo formulácií podľa vynálezu je tiotropiumbromid prítomný ako rozpustný vo vode. Inérozpúšťadlo nie je použité. Formulácia výhodnejšie neobsahuje hnací plyn. Podľa vynálezu formulácia obsahuje tiotropiumbromid alebo tiotropiumbromid-monohydrát. Formulácia ale môže obsahovať aj zmes rôznych solí tiotropia a solváty.Koncentrácia soli tiotropia vztiałmutá na podiel tiotropia V hotových prípravkoch liečiva je závislá od požadovaného terapeutického efektu. Pre množstvo ochorení reagujúcich natiotropium je vhodná koncentrácia tiotropia V rozmedzí od 0,01 g na 100 g formulácíe do 0,06g na 100 g formulácie. Pretože hustota forrnulácie je 1,00 g/cm 3, zodpovedá 100 g formulácie objemu 100 ml. V rámci predloženého opisu vynálezu znamená označenie na 100 ml prípadne /100 ml vždy na l 00 ml formulácie, ak nie je označené inak. Výhodné je množstvo od 0,015 g /100 m 1 do 0,055 g /100 ml, výhodnejšie je množstvo od 0,02 g /100 ml do 0,05 g /100 ml. Najvýhodnejšie je množstvo od 0,023 i 0,001 g na 100 ml formuláciu doHodnota pH fonnulácií podľa vynálezu je podľa vynálezu vhodná V rozmedzí od 2,7 do 3,1,výhodne od 2,8 do 3,05, výhodnejšie od 2,80 do 3,0 a najvýhodnejšie rovná 2,9.Hodnota pH sa nastavuje prídavkom farmakologicky prijateľných kyselín.Príkladom na tento účel vhodných anorganických kyselín sú kyselina Soľná, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a/alebo kyselina fosforečná. Príkladmi zvlášť vhodných organických kyselín sú kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina jablková, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina mravčia a/alebo kyselina propiónová a iné. Výhodnými anorganickými kyselinami sú kyselina soľná, kyselina sírová. Môžu byť použité aj kyseliny, ktoré s účinnou látkou už vytvárajú adičnú soľ. Spomedzi organických kyselín sú výhodné kyselina askorbová, kyselina fumarová a kyselina citrónová, pričom kyselina citrónová je podľa vynálezu najvýhodnejšia. Prípadne je možné aj použitie zmesí uvedených kyselín, najmä v prípadoch kyselín, ktoré majú okrem ich vlastností okysľovania aj iné vlastnosti, napríklad ako chuťové látky alebo antioxidanty, ako napríklad kyselina citrónová alebo kyselinaSpomedzi uvedených kyselín sa ako výslovne najvýhodnejšie uvádzajú kyselina soľná a kyselina citrónová.Prípadne je možné na presné vytitrovanie hodnoty pH použiť aj farmakologicky prijateľné bázy. Ako bázy sú vhodné napríklad hydroxidy alkalických kovov a uhličitany alkalických kovov. Výhodný ión alkalického kovu je sodík. Ak sú použité takéto bázy, je potrebné dbať na to, aby z nich vznikajúce soli, ktoré sú potom obsiahnuté v hotových formuláciách liečiva, boli s vyššie uvedenými kyselinami farmakologicky akceptovateľné.Podľa vynálezu obsahuje formulácia ako stabilizačnú alebo komplexotvorné činidlo kyselinu edetovú (EDTA) alebo jej známu soľ, napríklad nátrium-EDTA (edetát sodný), prípadne dinátrium-EDTA-dihydrát ( dvoj sodný edetát dihydrát). Prioritne sa používa edetát sodný.Obsah vzťahujúc na edetát sodný je pritom v rozsahu od 5 mg /100 ml formulácie do 20 mg

MPK / Značky

MPK: A61K 31/5375, A61K 9/72, A61K 31/46

Značky: obsahujúca, tiotropiumbromid, formulácia, aerosolová, inhaláciu

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/16-e3218-aerosolova-formulacia-na-inhalaciu-obsahujuca-tiotropiumbromid.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Aerosolová formulácia na inhaláciu obsahujúca tiotropiumbromid</a>

Podobne patenty