Orálna kvapalná farmaceutická kompozícia nifedipínu

Orálna kvapalná farmaceutická kompozícia nifedípínu0001 Predkladaný vynález sa týka oblasti farmácie. Konkrétnejšie sa vynález týka vývoja nových farmaceutických kompozícii.0002 Nifedipín je známym dihydropyridínovým liečivom, ktoré pôsobí ako blokovacie činidlo bunkového kalciového kanála. Zodpovedajúci chemický názov je 4-(2-nitrofenyl)-2,6 dimetyl-ZLS-dikarbometoxy-l,4-dihydropyridín a znázorňuje sa vzorcom0003 Nifedipín inhibuje kontraktilný proces hladkého svalstva ciev, čo vedie k arteriálnej dilatácii, ktorá zahrnuje zvýšenie krvného prietoku a myokardiálnu oxygenáciu. Nifedipín pôsobí menej výrazne cez srdcové svalstvo znížením jeho kontrakčného potenciálu a srdcovejvodivosti, a preto tiež prispieva k zvýšeniu krvného prietoku.0004 Nifedipín je predávaný spoločnosťou Bayer pod obchodným názvom Adalat® vo farmaceutickej forme tabliet, mäkkých a tvrdých kapsúl, s a bez modifikovaných profilov uvoľňovania a v dávkach 10, 20, 30 alebo 60 mg. Ada 1 at® je schválený v Európskej únii (EU) a Spojených štátoch amerických ako antihypertenzívne, antianginálne činídlo, a ako dilatátor perifémeho vaskulámeho systému. V EÚ je nifedípín indikovaný na liečenie arteriálnej0005 Pre nifedípín bolo opísaných niekoľko off-label použití, napríklad ako tokolytické činídlo, t.j. ako inhibítor predčasného pôrodu. Nifedipínu sa dáva prednosť pred tradičnýmibeta-agonistamí na liečenie hroziaceho predčasného pôrodu kvôli nižším vedľajším účinkomnifedipínu (porov. King IF. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No. CDO 02255). Štúdie posudzované autormi King et al. používali režimy s vysokými dávkami, aby sa zastavili predčasné kontrakcie, v rozmedzí od 30 mg/deň do 160 mg/deň, a dávkové režimy 40-120 mg/deň pre udržiavacie liečby, ktoré trvajú niekoľko týždňov. King et al. sa sťažujú na to, že nemajú k dispozícii vhodnú farmaceutickú formu nifedipínu na podávanie pri takých liečbach.0006 Predávané orálne mäkké želatínové kapsule Adalat® na okamžité uvoľňovanie nifedipínu zahrnujú také množstvo PEG, že sa nemôžu použiť v prípadoch, kde sa vyžaduje vysoká dávka nifedipínu, pretože by to viedlo k dennému príjmu PEG nad dávku, ktorú Svetová zdravotnícka organizácia považuje za prijateľnú (porov. Who Technical Report 1980, vyd. 648,str. 19). Ďalej kompozícia Adalat neumožňuje úpravu dávok pre požiadavky každého jedinca a olT-label použitie nifedipínu.0007 US 2009/0 l 30198 A 1 uvádza orálne kompozície, ktoré obsahujú povrchovo aktívne látky, ktoré vytvárajú emulziu, keď sa dostanú do kontaktu s gastrointestinálnymi tekutinami. Na dodanie kompozície do gastrointestinálneho traktu je uvedená kompozícia vo formeutesnenej mäkkej alebo tvrdej kapsule.0008 Vyvínuli sa klinické a oñcinálne orálne kvapalné kompozície nifedipínu, aby prekonali obmedzenia, ktoré sa týkajú dávky a podávania pevných orálnych kompozícii. Kvapalné orálnekompozície nifedipínu ukázali, že sú väčšinou účinnou formou biofarmaceutika.0009 Avšak nifedipín je veľmi nerozpustným produktom, ktorý vyžaduje jedno alebo viac organických prídavných rozpúšťadiel alebo solubilizačných čínidiel, aby sa dosiahlo skutočné rozpustenie. US 4 537 898 uvádza orálne kvapalné kompozície nifedipínu, ktoré obsahujú polyetylénglykol (PEG) a jeho deriváty, a prípadne jeho zmesi s ďalšími riedidlami, napríklad vodou, etanolom a glycerolom. Podobne US 4 857 312 uvádza roztoky nifedipínu, ktoré sú vhodné na striekanie, zahmujúce PEG, etanol a polyvinylpyrolidón. Bohužial požiadavka použitia PEG a PEG derivátov činí vyššie uvedené kompozície nevhodnými kvôli toxikologickým obmedzeniam na ich použitie, pokiaľ sa vyžaduje vysoká denná dávka nifedipínu. Žiadne údaje o biodostupnosti a ínterindividuálnej variabilite kompozície, ktoréobsahujú nifedípín nie sú k dispozícií.0010 Ešte ďalej, nepríjemná chuť takých roztokov obvykle zhoršuje dodržiavanie liečby.0011 Tam, kde nie sú dostupné žiadne oñcinálne kompozícíe nifedipínu, sa získa kvapalná kompozícia pre nemocničné použitie so špecifickou dávkou potrebnou pre každého jedinca prípravou extemporálnych suspenzií zo sypkého nifedipínu alebo tabliet s okamžitým uvoľňovaním (porov. Helin-Tannínen, M. J. Clin. Pharm. ľherapą 2001, 26, 49-57). Tieto kompozícíe sú známe tým, že sú narušené zlou rýchlosťou rozpúšťania nifedipínu, čo znižujejeho absorpciu a narušuje reprodukovateľnosť kompozícii a tým aj variabilitu jeho účinnosti.0012 McGilveray et al., Phar. Res., 1992, vyd. 9(5), str. 683-686, uvádza účinok akútnej dávky alkoholu na biodostupnosť prípravku Ada 1 at®. Výsledky štúdie ukázali, že súčasné podávanie pevného orálneho prípravku Adalat® a akútnej dávky 75 ml etanolu zvyšuje biodostupnosť nifedipínu hlavne kvôli inhibičnému účinku etanolu v metabolizme nifedipínu. Výsledky navrhovaného režimu spoločného podávania ukázali vysokú interindividuálnu variabilitu na systémovú absorpciu nifedipínu. Ďalej, vysoké množstvo etanolu podávané autormi McGilveray et al. činí režim podávania, navrhovaný v tomto texte, absolútne nevhodným na farmaceutické použitie kvôli toxickým účinkom takých vysokých dávoketanolu. Pre farmaceutické produkty je výhodné podávanie malých množstiev etanolu.0013 Ďalej sa v literatúre opísala veľká variabilita hladín nifedipínu V sére, keď sa kompozícíe Adalat® podávajú aj vo forme s predĺženým uvoľňovaním (porov. Marin, T. Z. et al, Journal of Obstetiics and Gynaecology, 2007, 27 vyd. 3, str. 260-263).0014 Navyše oñcinálne kompozícíe nemôžu zaistiť tak vysokú reprodukovateľnosť ako priemyselný spôsob.0015 Preto, ako vyplýva zo stavu techniky, uvedeného vyššie, by bolo žiaduce mať k dispozicii zlepšené farmaceutické kompozícíe nifedipínu, ktoré umožňujú podávanie, v jednej alebo viacerých dávkach, dennej dávky nifedipínu, ktorá sa vyžaduje pre off-label použitie nifedipínu, napriklad na zastavenie predčasného pôrodu, bez žiadneho toxikologického rizikakvôli nadmernej dávke PEG alebo PEG-ylovaných excipientov.0016 Prihlasovateľ zistil, že orálna farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje 0,1 - l30 a 50 , umožňuje podávanie, v jednej alebo viacerých dávkach, dermej dávky nifedipínu,ktorá sa vyžaduje pre off-label použitie nifedipínu, napríklad na zastavenie predčasného pôrodu, ktorá môže prekračovať 120 mg nifedipínu, bez žiadneho toxikologického rizika kvôlinadmernej dávke PEG alebo PEG-ylovaných excipientov.0017 Prekvapivo, farmaceutická kompozícia podľa vynálezu ďalej umožňuje zníženie interindíviduálnej variability na systémovú absorpciu nifedipínu, keď sa podáva vo forme samotného prípravku Adalat alebo keď sa spoločne podávajú akútna dávka etanolu a prípravok Adalat, za zvýšenia biodostupnosti, pokiaľ ide o Adalat. Toto je výhodné, pretože to umožňuje získať reprodukovateľné fyziologické účinky na jedinca a navrhnúť najvhodnejšie cestypodania pre schválené indikácie a pre off-label použitie nifedipínu.0018 I keď každá z vyššie uvedených výhod farmaceutickej kompozície podľa vynálezu je hlavným vývojom v odbore, kombinácia oboch poskytuje farmaceutickú kompozíciu obzvlášť vhodnú pre niektoré z off-label použití nifedipínu, ktoré vyžaduje veľmi kontrolovaný účinokliečiva, t.j. zníženú interindividuálnu variabilítu, a podávanie vysokých dávok nifedipínu.0019 Zlepšený účinok farmaceutických kompozícii podľa vynálezu sa dosiałme, bez toho aby sa vyžadovalo použitie PEG alebo PEG-ylovaných excipientov a s obsahom etanolu, ktorý činí kompozíciu podľa predkladaného vynálezu vhodnú na farmaceutické použitie, a umožňuje použitie vyššieho množstva inertných riedidiel, ako je voda a glycerol. Okrem toho, vykazujú farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu minimálne toxikologické riziko a poskytujú vylepšenú chuť. Preto je to výhodné, pretože to umožňuje mať k dispozícii farmaceutickú kompozíciu nifedipínu, ktorú je možné ľahko pripraviť vo flexibilných dávkach tak, aby zodpovedali rôznym klinickým a oñcinálnym potrebám, pri použití menej toxických rozpúšťadiel a za vylepšenia chuti kompozícii na báze PEG.0020 Navyše, farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu vykazujú vhodnú stabilitu pri skladovaní, ktorá splňuje požiadavky pre spôsoby priemyselných príprav a uvádzanie na trh, za zaistenia reprodukovateľnosti pri príprave farmaceutických kompozícii a0021 A preto ako prvý aspekt vynález poskytuje orálnu kvapalnú farmaceutickú kompozíciu,ktorá je roztokom, ktorý obsahuje a) nifedipín v množstve v rozmedzí medzi 0,1 a 1 b) etanol v množstve v rozmedzí medzi 38 a 58 c) vodu v množstve v rozmedzí medzi 4 a