Kombinačná liečba COPD

0001 Tento vynález sa týka farmaceutických formulácií aerosólových roztokov určených na použitie s tlakovýmí odmernými dávkovaclmi inhalátormi obsahujúcimi glykopyrónium bromid aformoterol alebo jeho soľ. Tento vynález sa ďalej týka použitia talojchto formulácií pri prevencii aliečení respiračných ochorení vrátane COPD.0002 Glykopyrónium bromid (známy tiež ako glykopyrolát) je muskarínové M 3 anticholinergné činidlo používané na redukciu slinenia spojeného s podávaním určitých anestetík, ako aj pridavná terapia žalúdočných vredov. Tiež sa uvádza, že je účinný pri liečení astmatických symptómov (Hansel et al.,Chest 2005 12821974 - 1979).0003 W 0 2005/107873 sa týka použitia glykopyrolátu na liečenie detskej astmy.0004 W 0 01/76575 opisuje prípravok s riadeným uvoľñovaním na pľúcne podávanie glykopyrolátu. Prípravok je určený na použitie na liečenie respiračných ochorení, hlavne chronickej obštrukčnej choroby pľúc (COPD). Prihláška sa zameriava na suché práškové formulácie vhodné na podávanie prostredníctvom inhalátora na suchý prášok (DPI).0005 W 0 2005/074918 opisuje kombináciu glykopyrolátu s glukokortikoidnými liekmi a ich použitie na liečenie ochorení dýchacieho traktu.0006 W 0 2005/110402 sa týka kombinácii glykopyrolátu a beta-2-agonistu triedy indánových alebo benzotiazoI-2-ónových derivátov na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest. 0007 W 0 2006/105401 sa týka kombinácií anticholinergika, kortikosteroidu a beta-2-agonistu na prevenciu a liečenie respíračných, zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest. Anticholinergikom je volitelne glykopyrolát.0008 Podľa W 0 2007/057223 a W 0 2007/057222 kombinácie glykopyrónium bromidu s protizápalovým steroidom a najmä s mometazón fuorátom poskytujú terapeutícký prínos v liečení zápalových a obštrukčných ochorení dýchacích ciest.0009 W 0 2007/057221 a W 0 2007/057219 sa týkajú kombinácií soli glykopyrónia s indanyl derivátom beta-2-agonistu (alebo analógu) a s protizápalovým steroidom, a najmä s mometazón fuorátom.0010 W 0 00/07567 A 1 vpríklade 4 opisuje medicínsku aerosólovú formuláciu (suspenziu), kde k zmesi mikronizovaného formoterol fumarátu. mikronizovaného glykopyrónium bromidu a mikronizovaného kromoglykátu disodného je pridaná zmes propelantu HFA, oxidu dusného a 2 hmotnostných etanolu.0011 Monografia Martindale Jan. 2002 o glykopyrónium bromide ukazuje, že v skúmani kompatibility tejto látky s vodnými infúznymi roztokmi do injekcll a aditívami sa ukázalo, že stabilita glykopyrónium bromidu je nad pH 6 otázna v dôsledku esterovej hydrolýzy.0012 V US 2002/025299 A 1 je oplsaná tlaková aerosólová formulácia roztoku s rôznymi aktívnymi zložkami, medzi ktorými je formoterol alebo jeho kombinácia s beklometazón dipropionátom okyslená HCI, uchovávaná v určitom druhu nádobiek.0013 Vo W 0 2005/074900 A 2 sú oplsané inhalovatelné kombinácie anticholinergík a beta-2 minetík na liečenie zápalových alebo obštrukčných respiračných ochorení ako COPD. V opise sú všeobecne cltované racemický glykopyrolát, jeden zjeho enantiomérov (R,R-glykopyrolát) alebo diasteroizoméry a soli, avšak v príkladoch sú len prípravky DPl a pMDI suspenzné prípravky, RR-enantioméru v kombinácii s formoterolom.0014 V US 2006/0257324 je opísané podávanie kombinácie dvoch alebo viac rozpustených liečiv v HFA propeIant-ko-rozpúšťadlovom systéme v podstate s rovnakým rozdelením veľkosti častíc umožňujúcim ich ko-depozíciu v tom istom plúcnom trakte. Tento prípravok obsahuje beta-2-agonistu(formoterol alebo karmoterol ako príklad) akortikosteroid (beklometazón dipropionát ako príklad)alebo anticholinergikum ako je ipratropium, oxitropium, tiotropium alebo glykopyrónium bromid0015 Formoterol je liek beta-Z-agonista, schopný uvoľniť hladké svalstvo v prieduškách aotvoriť dýchacie cesty na zníženie dýchavičnosti. Používa sa bežne na zvládnutie astmy a iných respiračných stavov.0016 Nedávno bola dostupná účinná kombinačná terapia pod obchodnou značkou Foster®,obsahujúca formoterol fumarát a beklometazón dipropionát (kortikosteroid). Foster® je určený na podávanie prostredníctvom aerosólu do pľúc použitím tlakového odmerného dávkového inhalátora(pMDI). Už dávno je známe, že aerosolove roztoky formoterol fumarátu sú relatívne nestabilné a majú krátku skladovatelnosť, keď sú uchovávané vpodmienkach, ktoré nie sú optimálne. Formulácia Foster® obsahuje určité množstvo anorganickej kyseliny za účelom stabilizovania formoterolovej zložky (ako je opisané v EP 1157689).0017 Bolo by žiaduce poskytnúť klinicky užitočnú kombináciu aerosólového produktu, ktorý spája terapeutické prínosy formoterolu a glykopyrónium bromidu, výhodne v spojení s beklometazón dipropionátom. Takýto produkt by mal byt formulovaný takým spôsobom, aby každá samostatná farmaceuticky účinná zložka bola dodaná do pľúc v účinných akonzistentných dávkach počas rozšírenej životnosti produktu a ideálne bez potreby skladovania v špeciálnych podmienkach teploty a vlhkosti.PODSTATA WNÁLEZU 0018 Tento vynález poskytuje fannaceutickú aerosólovú formuláciu, obsahujúcua) glykopyrónium bromid v dávke v rozsahu 0,5 - 100 g na spustenie a b) formoterol alebo jeho soľ v dávke v rozsahu 1 - 25 g na spustenierozpustené v propelante HFA ako-rozpúšťadle, ktorá sa vyznačuje tým, že uvedený prípravok obsahuje množstvo 1 M HCI vrozsahu 0,1 - 0,3 g/I. Voliteľne táto formulácia obsahuje beklometazón dipropionát.0019 Vdalšom aspekte poskytuje tento vynález použitie kombinovaného výrobku obsahujúceho glykopyrónium bromid afonnoterol alebo jeho soľ na prevenciu COPD adalších respiračných ochorení.0020 Vešte ďalšom aspekte tento vynález poskytuje nádobku na použitie spMDI, obsahujúcua) glykopyrónium bromid v dávke v rozsahu 0,5 - 100 g na spustenie a b) formoterol alebo jeho soľ v dávke v rozsahu 1 - 25 g na spustenierozpustené vpropelante HFA ako-rozpúšťadle, ktorá sa vyznačuje tým, že uvedený prípravok obsahuje množstvo 1 M HCI v rozsahu 0,1 - 0,3 g/I.PODROBNÝ OPIS VÝHODNÝCH USKUTOČNENÍ0021 Pri pokusoch formulovať produkt kombinovanej formulácie roztoku obsahujúceho glykopyrónium bromid aj formoterol bolo prekvapujúco zistené, že zložka formoterol pri skladovaní v podmienkach vysokej teploty a vysokej relatívnej vlhkosti značne degradovala až do rozsahu, ktorým sa stal produkt klinicky aj komerčne neschopným. Stalo sa to napriek prítomnosti kyseliny vo formulácii, ktorá by bola zvyčajne adekvátna na stabilizáciu fonnoterolu.0022 Ukázalo sa tiež, že glykopyrónium bromid je vo formuláciách aerosólových roztokov založených na HFA a ko-rozpúšťadle bežne nestabilný, ale je stabilizovaný začlenenlm kyseliny do formulácie.0023 Na základe ďalšej analýzy sa ukázalo, že vprítomnosti glykopyrónium bromidu časť forrnoterolovej zložky podlieha degradácii na škálu rôznych produktov. V podmienkach, ktoré sú podoptimálne, môže množstvo degradačného produktu označeného ako DP 3 prekročiť identifikačnéa kvalifikačné prahové hodnoty pre nové Iiekové produkty (ako sú detinované v ICH Guideline Q 3 B(R 2. Takže bolo jasné, že formuláciu je potrebné zmenit tak, aby sa zlepšila stabilita fomioterolu a znížili sa úrovne DP 3 a ďalších nechcených degradačných produktov.0024 Následne experimenty odhalili, že jedným zúspešných prístupov na zabránenie týchto problémov so stabilitou je zahrnúť do formulácie optimálne množstvo kyseliny tak, aby glykopyrónium bromid aj formoterol boli stabilizované. Súčasní vynálezcovia konkrétne zistili, že zahrnutie množstva 1 M HCI vrozsahu 0,1 - 0,3 g/l, výhodne 0,15 - 0,28 g/l, výhodnejšie 0,18 - 0.26, ešte výhodnejšie 0,19 - 0,245 g/l v roztoku je dostatočné na podporu stabilizácie glykopyrónium bromidu afomioterolu počas predĺženého obdobia pri neoptimálnom skladovaní, čim sa zabezpečí konzistentná dávka glykopyrónium bromidu aformoterolu pri každom spustení pMDl obsahujúceho formuláciu roztoku. Množstvo kyseliny zahrnutej vo formulácii je skôr primerane definované množstvom pridanej kyseliny, než v hodnotách výsledného pH, pretože v nevodných systémoch, ako sú roztoky na báze propelantu, je pH zle definované.0025 Ďalším významným objavom je, že odstránenie kyslíka zpriestoru hlavice nádobky tiež stabilizuje formoterol v kombinovaných fonnuláciách roztokov s glykopyrónium bromidom.0026 Glykopyrónium bromid, chemicky definovaný ako 3-(cykIopentylhydroxyfenyIacetyI)oxy-1,1 dimetylpyrolidinium bromid, má dve chirálne centrá zodpovedajúce štyrom potenciálnym rôznym stereoizomérom s kontiguráciami (3 R, 2 R)-, (3 S,2 R)-, (3 R,2 S)- and (3 S,2 S)-. Gykopyrónium bromid vo forme niektorého z týchto čistých enantiomérov alebo diasteromérov, alebo nejakej ich kombinácie sa môže použiť pri uskutočňovanl tohto vynálezu. Vjednom uskutočnení tohto vynálezu je výhodná racemická zmes (3 S,2 R),(3 R,2 S)-3-(cyklopentyIhydroxyfenylacetyl)oxy-1,1-dimetylpyrolidinium bromid, známa tiež ako glykopyrolát. Gykopyrónium bromid je v prípravku prítomný vmnožstve vrozsahu od 0,005 do 0,14 (hmotn. / hmotn.), výhodne od 0,010 do 0,13 (hmotn. / hmotn.),výhodnejšie od 0.015 do 0,04 (hmotn. l hmotn.), kde (hmotn. l hmotn. ) znamená hmotnosť zložky, vyjadrené ako percentá v pomere k celkovej hmotnosti prípravku. 0027 Gykopyrolát je komerčne dostupný amôže byt syntetizovaný spôsobom opísaným v US2,956,062 alebo vo Franko BV and Lunsford CD, J Med Pharm Chem 2(5), 523 - 540, 1960.0028 Propelantovou zložkou prípravku môže byť akýkoľvek tlakovo skvapalnený propelant a výhodne ním je hydrofluóralkán (HFA) alebo zmes rôznych HFA, výhodnejšie je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z HFA 134 a (1 ,1 ,1,2-tetrafluóretán), HFA 227 (1 ,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán) a ich zmesi. Výhodným HFAje HFA 134 a. HFA môžu byť prítomné v prípravku v množstve v rozsahu od 75 do 95 (hmotn. / hmotn.), výhodne od 85 do 90 /hmotn. l hmotn.).0029 Formoterolová zložka prípravku môže byt vo forme voľnej bázy alebo ako soľ, alebo solvát. Výhodne je formoterol poskytnutý vo fonne formoterol fumarátu. Formoterol fumarát môže byť napríklad využitý vo formulácii v množstve 0,005 - 0,07 hmotn. / hmotn., výhodne 0,01 - 0,02 hmotn. / hmotn.0030 Ko-rozpúšťadlo zahrnuté do prípravku podľa vynálezu má vyššiu polaritu než propelant a môže zahrnovať jednu alebo viac látok ako je farmaceutický prijateľný alkohol, najmä etanol, alebo polyol ako propylénglykol alebo polyetylénglykol.0031 Výhodne je ko-rozpúšťadlo vybrané zo skupiny menej rozvetvených alebo Iineárnych alkyl (C 1 C 4) alkoholov ako etanol a izopropyl alkohol. Výhodne je ko-rozpúšťadlom etanol.0032 Koncentrácia ko-rozpúšťadla sa bude meniť vzávislosti od výslednej koncentrácie aktívnej zložky vo formulácii a od typu propelantu. Napríklad sa môže použiť etanol v koncentrácii obsiahnutej v rozsahu od 5 do 25 (hmotn. / hmotn.), výhodne od 8 do 20 (hmotn. / hmotn.), ešte výhodnejšie od 10 do 15 (hmotn. / hmotn.). Vjednom z výhodných uskutočnení je koncentrácia etanolu 120033 Pomer propelantu ku ko-rozpúšťadlu vo formulácii je výhodne v rozsahu 50 50 do 95 50034 Je výhodné, keď sú farmaceutický aktívne zložky prípravku úplne a homogénne rozpustené v zmesi propelantu a ko-rozpúšťadla, t. j. prípravkom je výhodne formulácia roztoku.0035 Výhodne prípravky formulácii roztokov podľa tohto vynálezu môžu obsahovať ďalšie farmaceutické excipienty alebo aditíva, ktoré sú v tejto oblasti známe. Konkrétne, prípravky fomiulácie roztokov môžu obsahovať jednu alebo viac nízko-prchavých zložiek. Nlzko-prchavé zložky sú užitočné na zvýšenie hmotnostného mediánového aerodynamického priemeru (MMAD) aerosólových častíc prispustení inhalátora alalebo na zlepšenie rozpustnosti aktívnej zložky vzmesi propelantu skorozpúšťadlom.0036 Keď je prítomná nizko-prchavá zložka, má tlak pár pri 25 °C nižší než 0,1 kPa, výhodne nižší než 0,05 kPa. Príkladmi nízko-prchavých zložiek môžu byt estery ako izopropyl myristát, askorbyl myristát, tokoferolové estery gIykoIy ako propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol alebo povrchovo aktívne činidlá ako nasýtená organická karboxyiová kyselina (t. j. kyselina laurová, myristová,stearová) alebo nenasýtená karboxyiová kyselina (t. j. kyselina olejová alebo askorbová).0037 Množstvo nízko-prchavej zložky sa može meniť od 0,1 do 10 (hmotn. / hmotn.), výhodne od 0,5 do 5 (hmotn. l hmotn.), výhodnejšie medzi 1 a 2 (hmotn. / hmotn.).0038 vjednom uskutočnení tohto vynálezu môže byť pridané k formulàciám množstvo vody medzi 0,005 a 0,3 (hmotn. l hmotn.) za účelom priaznivého ovplyvnenia rozpustnosti aktívnej zložky bez zvýšenia MMAD aerosólových kvapiek pri spustení.0039 Formulácie podľa vynálezu sú výhodne bez excipientov (ako sú surfaktanty) iných, než je korozpúšťadlo, propelant a stabilizujúce množstvo kyseliny.0040 Famiaceutické prípravky podľa vynálezu môžu dalej obsahovat dalšie, prídavné,farmaceutický aktívne činidlá na oddelené, postupné alebo súčasné použitie. Voliteľné prídavné farmaceuticky aktívne zložky prípravku zahŕňajú akékoľvek v tejto oblasti známe prípravky na profylaxiu alebo liečenie respiračných ochorení a ich symptómov. Príkladmi týchto aktívnych zložiek sú beta-2-agonista ako je salbutamol, fenoterol, carmoterol (TA 2005), indacaterol, milveterol,vilanterol (GSK 642444), terbultalín, salmeterol, bitolterol, metaproterenol vo forme jednotlivých stereoizomérov alebo ich zmesí a ich soli kortikosteroidy ako beklometazón dipropionát, flutikazón propionát, butixokort, mometazón fuorát, triamcinolón acetonid, budezonid ajeho 22 R-epimér,ciklezonid, flunizolid, loteprednol a rofleponid ďalšie antimuskarínové lieky ako metskopolamín,ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid inhibítory fosfodiesterázy lV ako cilomilast,roflumilast a tetomilast.0041 Vo výhodnom uskutočnení obsahujú prípravky podľa vynálezu beklometazón dipropionát(DDP) ako aktívne činidlo navyše kzložkám formoterolu a glykopyrónium bromidu. Vtomto uskutočnení je BDP v prípravku prítomný výhodne vmnožstve 0,07 - 0,41 hmotn. l hmotn.,výhodne 0,1 - 0,3 hmotn. / hmotn.0042 Prípravky podľa vynálezu môžu byť inhalované zakéhokoľvek vhodného známeho MDl zariadenia. Požadované dávky jednotlivých farmaceutický aktívnych látok prípravku sú závislé od identity zložky a typu avážnosti stavu ochorenia, ale výhodne sú také, že terapeutické množstvo aktívnej zložky je dodané vjednom alebo dvoch spusteniach. Všeobecne povedané, dávky aktívnej zložky sú v rozsahu okolo 0,5 g - 1 000 g na spustenie, napr. okolo 1 - 100 g na spustenie a niekedy okolo 5 - 50 g/ spustenie. Odborník v oblasti vie, ako určiť vhodné dávkovanie pre každú jednotlivú farmaceutický aktívnu zložku.0043 Čo sa týka formoterolu, dávka je 1 až 25 g na spustenie a výhodnejšie okolo 5 až 15 g na spustenie. V špecifických uskutočneniach je dávka formoterol fumarátu 6 - 12 g / spustenie.0044 Čo sa týka glykopyrónium bromidu, výhodná dávka je okolo 0,5 - 100 g / spustenie, výhodne okolo 1 - 40 g na spustenie avýhodnejšie okolo 5 - 26 g na spustenie. V jednom špecifickom uskutočnení je dávka glyopyrónium bromidu okolo 25 g / spustenie.0045 Čo sa týka voliteľnej zložky beklometazón dipropionátu, výhodná dávka je okolo 10 až 2 000 g na spustenie, výhodne okolo 20 až 1000 g na spustenie a ešte výhodnejšie okolo 50 - 250 g na spustenie. V špeciñckých uskutočneniach je dávka beklometazón dipropionátu okolo 50, 100, 200 g/ spustenie.0046 Farmaceutická formulácia podľa vynálezu je naplnená do zariadení pMDI, ktoré sú vtejto oblasti známe. Uvedené zariadenia obsahujú nádobku vybavenú odmerným ventilom. Spustenie odmemého ventilu umožňuje uvoľnenie malého množstva sprejového výrobku.0047 Časť alebo celá nádobka môže byt vyrobená z kovu, napríklad z hliníka, hliníkovej zliatiny,nehrdzavejúcej ocele alebo anodizovaného hliníka. Alternatívne môže byť nádobka plastová alebo plastom potiahnutá sklenená fľaška.0048 Kovové nádobky môžu mať časť všetkých vnútorných povrchov pokryté inertným organickým povlakom. Príkladmi výhodných povlakov sú epoxy-fenolové živice, perfluórované polyméry ako