Nový extrakt ostropestreca mariánskeho, spôsob výroby a použitie

0001 Predložený vynález sa týka spôsobu výroby extraktu ostropestreca mariánskeho, najmä prípravku flavanolignán so zvýšenou rýchlosťou uvoľňovanía a lepšou vstrebateľnosťou a jehopoužitia, najmä na liečenie a profylaxíu ochorenia pečene.0002 Ostropestrec mariánsky (milk thistle, Silybum marianum alebo Carduus Marianus) je rastlina pestovaná najmä v juhozápadnej a strednej Európe (Rakúsko, Maďarsko) a je naturalizovaný okrem Austrálie v Eurázii, Severnej Amerike a Južnej Amerike. Iné oblastipestovanía sa nachádzajú v Číne.0003 Účinnosť rastliny ostropestreca mariánskeho (semená a plody) pri prevencii a liečbe rôznych foriem ochorení pečene a žlčových ciest je známa. Droga sa skladá zo zrelých plodov,ktoré sú zbavené chĺpkov (Pappus), s minimálnym obsahom sylimarínu 1,5 (Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur.), európsky líekopis 2007). Aj zo skorších dôb sú známe tinktúry(alkoholové výťažky prevažne z rastliny) z ostropestreca mariánskeho. Zvlášť vhodný je najmä ízolovaný Silyrnarín (napríklad DE 1 923 9.82, DE 1 767 666 (Madaus) ).0004 Silyrnarín je komplex flavanolignánu respektíve polyhydroxyfenylchromanónov a po prvýkrát bol ízolovaný z rastliny vroku 1960 (dizertácia Janiak Bernhard, červen 1960, FU Berlín (DE 2020407), Pelter A., Hänsel R., Tetrahedron Letters, 25, (1968.0005 Silyrnarín sa skladá zo zmesi s komplexom I-IV flavonolignánu, a síce v hlavných zložkách zo štyroch flavanolignánov, silybínu (silybinínu) (silymarínu I), silydianínua izosilibínu (silyrnarínu IV). U týchto flavolignánov je taxifolin viazaný s koníferylalkoholom.0006 Ďalšie známe vedľajšie komponenty sú dehydrosílybín, 3-des 0 xysilykrístín, desoxysilydianín (silymonín), silyadrín, silybinóm, silymerín a neosilymerín.0007 Plody ostropestreca maríánskeho sa výhodne používajú na výrobu extraktu. V stave techniky sú opísané také extrakty z ostropestreca mariánskeho a spôsoby ich výroby, ako je zverejnené napríklad V DE 1 923 982, DE 29 14 330 (Madaus).0008 Známy je aj suchý extrakt ostropestreca mariánskeho (Ext. Cardui mariae fruct . Siccum), ktorý je okrem iného získaný zrastlinnej drogy etylacetátom ako extrakčným prostriedkom, a liek je štandardizovaný podľa platných pravidiel Ph. Eur.0009 Deklarované požiadavky na suchý extrakt činia na obsah výhodne 30 - 65 hmotnostných silymarínu (ďalšie rozpätie obsahu je možné, pričom podiel silymarínu obsahuje nasledujúce jednotky 40-65 hmotnostných si 1 ibin(ín) A a B (zmes diastereomérov, C 2 sH 220 H 1 o, molekulová hmotnosť 482,4) a 10-20 hmotnostných izosilibinín A a B (zmes diastereomérov, CzsHzzOHm, molekulová hmotnosť 482,4) a 20-45 hmotnostných silidanín a sílikristín (C 25 H 22 OH 1 o, molekulová ľunotnosť 482,4) .0010 Na výrobu extraktu zo surovín (tu rastlinná droga) sa obvyklým spôsobom odtučňuje,extrahuje, ñltruje, koncentruje (zahusťuje) a čistí.0011 Uskutočňuje sa - obvyklým spôsobom po zmienenej kontinuálnej extrakcii so zmesou etylacetát/etanol/acetón/metanol (prípadne vodný) alebo vodnými zmesamí s Vyššie uvedenými rozpúšťadlami - ñltrácia s následným koncentrovaním (zahusťovaním). Potom nasleduje čistenie s etanolom a hexánom (ďalšie odmastenie), takže je možné získať vyššie uvedený0012 JP 2003 135023 A opisuje extrakciu pomocou bezvodého etanolu zo semienostropestreca mariánskeho nasledovanou sušením pomocou rozprašovania.0013 Takéto zloženie umožňuje rýchlosť uvoľňovania silymarínu 30 - cca 40 (merané podľa Ph. Eur. 5,7 2.9.3 (01/2006220903 v platnom znení, napríklad prostredníctvom košíčkovej metódy, pádlovým modelom).0014 Avšak existuje vysoká potreba zvýšiť rýchlosť uvoľňovania silymarínu v natívnom extrakte.0015 Je známe, že tieto flavanolignány sú vo vode nerozpustné, alebo zle rozpustné(rozpustnosť čistého silymarínu je pri pH 6,9 cca 0,08 mg/ml). Vzhľadom na toto chovanie roztoku nie je dostačujúca rýchlosť uvoľňovania týchto zlúčenín, a v skutočnosti ich biologickádostupnosť/vstrebateľnosť v tele človeka alebo cicavca.0016 Na zvýšenie rýchlosti uvoľňovania bola skúšaná derivatizácía flavanolignánov, akonapriklad pomocou komplexotvomých prostriedkov ako polyalkoholov, aminocukrov, esterovalebo pomocou inklúznych zlúčenín, ako je cyklodextñn ( EP 0 422 497 B 1 (Madaus , alebokomplexných zlúčenín, ako napríklad pomocou fosfatidylcholínu.0017 Nevýhodou však je, že môžu vznikať fyziologické cudzie látky snežiaducimi vedľajšími účinkami. i0018 Z doterajšieho stavu techniky je tiež známe, že rýchlosť uvoľňovania môže byť zvýšená pomocnými nosnými látkami, ako je napríklad 1-vinyl~ 2-pyrolidón, manitol a iné, (EP 0 722 918 B 1, US 5 906 991 (Madaus. Ďalej sú potrebné zmáčacie prostriedky, ako napríklad polysorbáty (tenzidy). V EP l 021 198 B 1 (Madaus) je navrhnutý koprecipitát silymarínu pomocou PEG. Avšak všetky tieto uvedené spôsoby majú tú nevýhodu, že je sťaženédávkovanie a môžu vznikať cudzie látky s nepresne deñnovanými vedľaj šimi účinkami.0019 Z tohoto dôvodu je cieľom poskytnúť zlepšený extrakt plodov ostropestreca mariánskeho, a to taký, ktorý má výhodne zvýšenú rýchlosť uvoľňovania silymarínu pri zachovaní natívneho charakteru. Pritom by mal byť extrakt vyrobený z veľkej časti bez prísad, nosičov, pomocných látok a zmáčadiel.0020 Túto úlohu rieši poskytnutý spôsob výroby extraktu plodov ostropestreca mariánskeho s rýchlosťou uvoľňovania silymarínu 80 alebo viac, kde v nasledujúcich krokocha) rastlinná droga (Silybum marianum) sa extrahuje s rozpúšťadlom strednej polarity pri 40 - 80 stupňoch Celzia, zvlášť výhodne pri 50 - 70 stupňoch Celzia, pričom rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí etylacetát, etanol, metanol, acetón, prípadne obsahujúci vodné podiely, b) sepamje sa, výhodne ñltruje, c) koncentruje sa, výhodne za zníženého tlaku a miešania pri teplote nižšej než 60 stupňov Celzia, výhodne pod 40 stupňov Celzia, c) a prípadne sa premyje horúcou vodou, d) uvedie sa do etanolu, výhodne 96 etanolu alebo viac, a potom sa zmieša s hexánom a zahustí, výhodne pri tlaku od l do 100 mbar, a výsledná fáza etanol-voda sa odstráni, e) suši sa a prípadne drví, t) zachycuje sa v bezvodom alkohole, výhodne v etanole, g) prípadne sa ñltruje a koncentruje a0021 Prekvapivo vedie ďalší krok f.) k výraznému zvýšeniu rýchlosti uvoľňovania silymarínu až na 80 (viď porovnávacie príklady). To je výhodné najmä preto, že sa podľa vynálezudosiahne nižšie dávkovanie extraktu plodov ostropestreca mariánskeho. Ďalej je tiež výhodné,