Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5- ylsulfonyl)(izobutyl)amino]1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát, jeho použitie a farmaceutický prípravok s jeho obsahom

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín bis-tetrahydrofurán-benzodíoxolýl-sulfónamidu, zmesí ktoré ich obsahujú a postupov ich prípravy. Vynález sa tiež týka použitia týchto zlúčenín ako farmaceutický aktívnych zlúčenín pre terapiu a profýlaxiu retrovírusových infekcii, najmä infekcie HIV, a obzvlášť infekcií HIV rezistentných proti multíkomponentnému lieku u cicavcov.Rezistencia HIV proti inhibítorom je hlavnou príčinou zlyhania terapie. Polovica pacientov liečených anti-HIV kombinačnou liečbou nereaguje úplne na liečbu hlavne kvôli rezistencii vírusu proti jednému alebo niekoľkým z užitých liekov. Okrem toho sa ukázalo, že rezistentný vírus sa prenáša do novo infikovaných jednotlivcov, čo vedie k obmedzenejšíemu výberu terapie pre takýchto doposiaľ neliečených pacientov. Preto existuje v technike požiadavka na nove zlúčeniny pre terapiu retrovírusov, hlavne pre terapiu AIDS. Táto požiadavka v technike je zvlášť nalíehavá v oblasti nových zlúčenín aktívnych nie len proti vírusom divokého typu, ale tiež v rastúcej miere proti bežným rezístentným vírusom. Inhíbítory proteázy sú okrem toho obvykle podávané pacientom s chorobou AIDS v kombinácii s ďalšími zlúčenínami proti HIV, ako napr. NRTI a/alebo NNRTI. To spôsobuje vysokú záťaž pacienta liekmi. Jedna cesta zníženia tejto liekovej záťaže je hľadanie zlúčenín proti HIV, ako sú inhibítory proteázy s dobrou biologickou dostupnosťou, t. j. s priaznivým farmakokinetickým a metabolickým profilom, takže je možné dennú dávku minimalizovať. Ďalšia dôležitá charakteristika dobrého inhibítora proteázy a zlúčenín proti HIV všeobecne je to, že väzba plazmového proteínu inhibítora proteázy má minimálny alebo dokonca žiadny vplyv na jeho účinnosť.Inhíbítory HIV proteázy uvádza niekoľko publikovaných patentových prihlášok. Napr. W 0 95/06030 uvádza inhibítory HIV proteázy na báze hydroxyetylaminosulfónamidu. Rovnako Ghost a spol. (Bíoorganic Medicína Chemistry Letters, 8, 1998, 687 - 690) uvádzajú hýdroxýetylaminosulfónamidy ako inhibítory HIV proteázy.Zlúčeniný predkladaného vynálezu sú prekvapivo účinnýrni inhibítorrni HIV proteázy v zmysle ich aktivity pre široké rozmedzie HIV mutantov a V zmysle ich biologickej dostupnosti. Ďalšie predmety a výhody vynálezu budú sčasti uvedene v nasledujúcom opise a sčasti budú zrejmé z tohto opisu alebo si ich je možné osvojiť praktickým používaním výnálezu. Ciele a výhody tohto výnálezu sa uskutočnia a dosiahnu pomocou prvkov a ich kombináciou zvlášť vyznačených v patentových nárokoch.Predmetom vynálezu je hexahydrofuro 2,3-bfuran-3-yl-N-~ 3-(1,3-benzodioxol-S-ylsulfonýl)(izobutýl)amino - l-benzyl-2 -hýdroxypropylj karbamát vzorca (I)a jeho N-oxid, soľ, ester, steroizomérna forma alebo racemická zmes.Predmetom vynálezu sú tiež predložené zlúčeniny, ktorých dusíkové atómy sú premenene na kvartéme. Bázický dusík sa môže previesť na kvartérný pomocou akéhokoľvek činidla bežne známeho odbomíkovi v technike zahmujúce napríklad nižšie alkýlhalogény, dialkylsulfétý, halogćny s dlhým reťazcom a arylalkýl halogény. Touto kvarternizáciou sa môžu získať produkty rozpustné vo vode alebo v olejoch, alebo priamo použiteľné k podávaniu.Terapeuticky použiteľné sú tie soli zlúčenín vzorca (I), ktorých opačný ión je farmaceutický alebo fyziologicky prijateľný. Soli majúce farmaceutický neakceptovateľný opačný ión sa však môžu tiež použiť, napr. pri príprave alebo čistení farmaceutický príjateľnej zlúčeniny vzorca (I). Všetky soli, či už farmaceutický prijateľné alebo nie, sú predmetom predkladaného výnálezu.Farmaceutický prijateľné alebo fyziologicky tolerované formy adičných solí, ktore sú zlúčeniny predkladaného vynálezu schopné vytvoriť, sa môžu ľahko pripraviť použitím vhodných kyselín, napríklad anorganických kyselín, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napr. chlorovodíková alebo bromovodiková kyselina,ďalej kyselín, napríklad kyselina sírová, dusičná, fosforečna a pod. alebo organických kyselín, ako napr. kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťaveľová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfonová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalícylová, pamoová (4,4-metylén-bis(3-hydroxy-2-naftoová) a pod.Zmienené soli sa môžu opačne previesť na formu voľnej báze reakciou s vhodnou bázou.Výraz soli rovnako zahrnuje hydráty a formy s adíciou rozpúšťadla, ktoré sú zlúčeniny predkladaného vynálezu schopne vytvoriť. Príkladmi takých foriem sú napr. hydráty, alkoholáty a podobne.Formy N-oxidov predkladaných zlúčenín zahrnujú zlúčeniny vzorca (I), V ktorých je jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidovaných na tzv. N-oxidy.Predkladané zlúčeniny môžu tiež existovať vo svojich tautomémych formách. Tieto formy, aj keď nie sú explicitne vyznačené V uvedenom vzorci, sú tiež predmetom predkladaného vynálezu.Termín stereochernicky izoméme formy zlúčenín predkladaného vynálezu, ako bol použitý, definuje všetky možné zlúčeniny tvorené rovnakými atómmi viazanými rovnakými väzbami, ale majúce rozdielne a nezameniteľné trojrozmerné štruktúry, ktoré môžu predkladané zlúčeniny získavať. Pokiaľ nie je ináč zrnienené alebo naznačenć, chemické označenie zlúčeniny zahrnuje zmes všetkých možných stereochemických izomémych foriem, ktoré zmienená zlúčenina môže mať. Tato zmes môže obsahovať všetky diastereoméry a/alebo enantioméry základnej molekulárnej štruktúry danej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izoméme formy zlúčeniny predkladaného vynálezu, v čistej forme alebo vo vzájomnej zmesi, sú predmetom predkladaného vynálezu.Čisté stereoizomćme formy zlúčenín a medzíproduktov tu zmienené sú definované ako izoméry, ktoré v podstate neobsahujú iné enantiomérne alebo diastereomérne formy rovnakej základnej molekulámej štruktúry danej zlúčeniny alebo medziproduktu. Zvlášť výraz stereoizomericky čistý sa týka zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomérny prebytok najmenej 80 (t. j. minimálne 90 jedného izoméru a maximálne 10 ostatných možných izomérov) až do stereoizomémeho prebytku 100 (t. j. 100 jedného ízoméru a žiadny iný), osobitnejšie zlúčeniny alebo medziprodukty, ktoré majú steroizomémy prebytok od 90 do 100 , ešte osobitnejšíe, ktoré majú stereoizomémy prebytok od 94 do 100 a najosobitnejšie,ktoré majú stereoízomérny prebytok od 97 do 100 . Výrazy enantiomérne čistý a diastereomérne čistý by mali byt chápané podobne, ale vzťahujú sa potom k enantiomérnemu prebytku, respektíve k diastereomémemu prebytku príslušnej zmesi.Čisté stereoizomérne formy zlúčenín a medziproduktov podľa tohto vynálezu sa môžu ziskat aplikáciou postupov známych v technike. Napríklad, enantioméry je možné jeden od druhého separovať selektívnou kryštalizáciou ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Enantioméry je možné alternatívne separovať chromatograñckými technikarni pomocou chirálnych stacionárnych fáz. Zmienené stereochernicky čisté izoméme formy sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich stereochemicky čistých izomémych foriem východiskových materiálov za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. Keď sa požaduje určitý stereoizomćr, prednostne sa daná zlúčenina syntetizuje stereošpecifickými spôsobmi preparácie. Pri týchto spôsoboch je výhodné vychádzať z enantiomérne čistých východiskových materiálov.Odbomíkovi v technike je jasné, že zlúčeniny vzorca (I) obsahujú 5 centier chirality, a preto existujú ako stereoizomérne formy. Týchto 5 centier chirality je na uvedenom obrázku označených číslami s hviezdičkouAbsolútna konfigurácia každého asymetrického centra sa môže označiť stereochemickýmí deskríptornu R a S, a táto R a S notácia sa riadi pravidlami opísanými v Pure Appl. Chem. 1976, 45, ll - 30. Preferovaná konfigurácia bis-tetrahydrofuránového kruhu je tá, kde uhlíkový atóm l má R-konñguráciu, uhlíkový atóm 2 S-konñguráciu a uhlíkový atóm 3 S-konfiguráciu. Uhlíkový atóm 4 je prednostne v S-konñgurácií a uhlíkový atóm 5 V R-konñgurácii.Zlúčenina základnej štruktúry (I) existuje v 32 enantíomérnych fomiách uvedených V tabuľke A. Chirálne uhlíkové atómy sú označené tak, ako je uvedené na obrázku.Zlúčeníny 1 a w sú výhodne enantiomérne čisté formy, zvlášť zlúčenína 1.Zlúčenina 1, tiež uvádzaná ako zlúčenína 14Kdekoľvek ďalej sa použije výraz zlúčeniny vzorca (I) alebo predkladané zlúčeniny, alebo podobný výraz, miení sa zlúčenina, ako je zobrazená, jej N-oxidy, soli, estery, stereoizomérne formy, racemické zmesi, preliečivá a metabolity, práve tak ako ich deriváty s kvartémym dusíkom.Predkladané zlúčeniny sa môžu použiť pri zvieratách, prednostne u cicavcov a zvlášť u ľudí ako liečivá samy osebe, v zmesiach s inými zlúčeninami alebo vo forme fannaceutických prípravkov.Predmetom predkladaného vynálezu sú ďalej farmaceutické prípravky, ktoré ako aktívne zložky obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zo zlúčenín vzorca (I) a/alebo jej fyzíologicky prijateľné soli spolu s farmaceuticky neškodnými podpomýrni a pomocnýrni látkami. Tieto farmaceutické prípravky obsahujú normálne 0,1 až 90 (hmotn.) zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľné solí. Farmaceutické prípravky sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý je sám osebe známy odbomíkovi v technike. Na tento účel sa najmenej jedna zo zlúčenín vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli, spolu s jednou alebo viacerými pevnými alebo kvapalnýmí farmaceutickýrni podpornými a/alebo pomocnýrni látkami, a keď sa požaduje, v kombinácii s ďalšími farmaceutický aktívnyrni zlúčeninami, pripraví vo vhodnej aplikačnej alebo dávkovej fonne, ktorú je potom možné použit ako farmaceutický prípravok v humánnej alebo veterínámej medicíne.Farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa tohto vynálezu a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli, sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, napr. intravenózne, rektálne, inhaláciou alebo lokálne,pričom preferovaná aplikácia záleží od individuálneho prípadu, napr. od konkrétneho priebehu choroby, ktorá sa má liečiť. Uprednostňuje sa perorálne podanie.Odborník v technike je na základe svojich expertných znalostí oboznámený s pomocnýrni látkami vhodnými na prípravu požadovaného farmaceutického prípravku. Vedľa rozpúšťadiel, činidíel na prípravu gélov,zmesí pre čapíky, pomocných látok pre tablety a ďalších aktívnych látok sa tiež používajú nosiče, antioxídan 10ty, látky dispergujúce, emulgačné, látky brániace vzniku peny, látky upravujúce chuť a vôňu, látky ochranné,solubilizujúce, činidlá na dosiahnutie depótneho efektu, látky tlmiace alebo farbivá.Vzhľadom na ich antiretrovirálne vlastnosti, zvlášť na ich aktivitu proti HIV-l, sú zlúčeniny predkladaného vynálezu užitočné na liečbu jedincov infikovaných HIV a na profylaxiu týchto jedincov. Zlúčeníny predkladaného vynálezu môžu byť všeobecne užitočné pri liečbe teplokrvných živočíchov infikovaných vírusmi, ktorých existencia je sprostredkovaná alebo závisí od enzýrnu proteázy. Zlúčeníny predkladaného vynálezu sa môžu použit na prevenciu alebo liečenie stavov spojených s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusrni, ktoré zahmujú AIDS, komplex súvisiaci s AIDS (ARC), progresívnou lymfadenopatiou (PGL), rovnako ako chronické choroby CNS spôsobené retrovírusmi, ako napr. HIV demencia a roztrúsená skleróza.Zlúčeníny predkladaného vynálezu alebo akákoľvek ich podskupina sa preto môžu použiť ako lieky proti zmieneným príznakom. Uvedené použitie ako lieku alebo spôsobu liečby zahrnuje systematické podávanie účinného množstva subjektom infikovaným vírusmi HIV na potlačenie stavov spôsobených HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zvlášť HIV-l. Zlúčeníny predkladaného vynálezu sa preto môžu použiť pri výrobe liekov na liečbu stavov spojených s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zvlášť liečiv spôsobujúcich inhibíciu retrovirusovej proteázy.Ako liečivo sa môže tiež použiť kombinácia antiretrovírusovej zlúčeniny so zlúčeninou predkladaného vynálezu. Predmetom predkladaného vynálezu je preto tiež produkt obsahujúci (a) zlúčeninu predkladaného vynálezu a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie pri liečbe retrovírusových infekcií, zvlášť pri liečbe infekcií spôsobených retrovírusmi rezistentnými proti multikomponentným liekom. Na potláčanie či liečbu HIV infekcií alebo infekcie a choroby Spojenej so syndrómom zlyhania imunity (AIDS) alebo s komplexom súvisiacim s AIDS (ARC), môžu byť teda zlúčeniny podľa tohto vynálezu spoločne podávané v kombinácii s napr. väzobnými inhibítorrni, ako dextrán-sulfát, suramín, polyanióny, rozpustný CD 4 fúznymi inhibítorrni, ako sú napríklad T 20, T 1249,SHC-C ko-receptormi väzobných inhibítorov, ako napr. AMD 3100 (bicyklámy) , TAK 779 inhibítormi reverznej transkriptázy (RT) ako napr. foscamet a preliečivá nukleozidmí inhibítorov reverznej transkriptázy(RTI) ako napr. AZT, 3 TC, DDC, DDI, D 4 T, Abacavir, FTC, DAPD, DOTC nukleotidmi RTI, ako napr. PMEA, PMPA NNRTI ako napr. nevirapin, delavidin, efavirenz, 8 a 9-Cl TIBO (tivirapín) , lovirid, TMC-125, TMC-l 20, MKC-442, UC 781, capravirin, DPC 961, DPC 963, DPC 082, DPC 083, calanolid A, SJ-3366, TSAO, 4-dearninovaný TSAO H-inhibítormi RNA ako napr. SPlO 93 V, PD 126338 TAT inhibítormi ako napr. RO-5-3335, Kl 2, K 37 inhibítorrni integrázy ako napr. L 708906, L 731988 inhibítormi proteázy ako napr. amprenavir, ritonavir, nelñnavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, BMS 232632, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AGl 776, DMP 450, L 756425, PDl 78390 inhibítorrni glykolyzácie ako napr. castanospermin, deoxynojirimycín.Kombinácia môže poskytnúť synergický efekt, pomocou ktorého je možné predchádzať vírusovej infekcii a s ňou spojeným symptómom, podstatne ich redukovat alebo úplne eliminovať. Zlúčeníny predkladaného vynálezu sa môžu tiež aplikovať v kombinácii s imunomodulátormi (napr. bropirimín, protilátka proti ľudskému a-interferónu, IL-2, methionín ankefalín, ol-interferón a naltrexón) alebo s antibiotikami (napr. pentamidín izotiorát), na zlepšenie, potláčanie alebo elimináciu HIV infekcie a jej symptómov.Zlúčeníny predkladaného vynálezu alebo ich soli sú pre perorálnu aplikačnú formu zmiešané s vhodnými prísadami, ako sú podpomé látky, stabilizátory alebo inertnć rozpúšťadlá a prevedené pomocou obvyklých postupov na vhodné aplikačné formy, napríklad tablety, poťahované tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Príkladmi vhodných inemiých nosičov sú arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza alebo škrob, zvlášť obilný škrob. V tomto prípade sa môže príprava uskutočňovať tak za sucha, ako aj za mokra. Vhodné olej ovité pomocné látky alebo rozpúšťadlá sú rastlinné alebo živočíšne oleje ako slnečnicový olej alebo rybí tuk. Vhodné rozpúšťadlá pre vodné alebo alkoholické roztoky sú voda, etanol, cukrovć roztoky alebo ich zmesi. Pre aplikačné formy sú ako ďalšie pomocné prostriedky použité polyetylénglykoly a polypropylénglykoly.Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sú aktívne zlúčeniny, ak je to potrebné, prevedené do roztoku, suspenzie alebo emulzie pomocou látok na to obvykle užívaných, ako sú solubilizátory, emulzifikátory alebo ďalšie pomocné látky. Zlúčeníny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu lyofilizovať a získané lyoñlizáty použiť napr. na výrobu injekčných alebo inñíznych prípravkov. Vhodnými rozpúšťadlami sú napr. voda, fyziologické soľné roztoky alebo alkoholy, napr. etanol, propanol, glycerol, tiež spolu s roztokrni cukrov, ako sú glukóza alebo manitol, alebo alternatívne zmesi rôznych zmienených rozpúšťadiel.Vhodnými farmaceutickými prípravkarni na aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprej ov sú napr. roztoky,suspenzie alebo emulzie zlúčenin vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľných solí vo farmaceutický vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol alebo voda, alebo zmes týchto rozpúšťadiel. Keď je treba, prípravok môže ďalej tiež obsahovať ďalšie farmaceutické prídavné látky, ako sú detergenty, emulziñkátory a stabilizátory,rovnako ako hnaciu látku. Taký prípravok obvykle obsahuje aktívnu zlúčeninu v koncentrácii od asi 0,1 do 50 , zvlášť od asi 0,3 do 3 hmotnosti.