Je ešte 6 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R1 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom
R2 a R3 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, alebo skupinu všeobecného vzorca -CONR5R6, kde R5 a R6 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom
R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka
R8 a R9 predstavuje vždy fenylskupinu a R11 a R12 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka. Tieto pyrolkarboxamidy sú hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinné a možno ich použiť aj ako medziprodukty na výrobu trans-6-[-2(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]pyran-2-ónov, čo sú tiež hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka určitých pyrolkarboxamidov, ktoré sú hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinné. Tieto pyrolkarboxamidy možno použiť aj ako medziprodukty na výrobu trans-G-Z-(substituovaný pyrol-l-y 1)alkylpyran-2-ónov, čo sú tiež hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá.V US patente č. 4 647 576 sa opisujú určité trans-6-2-(substituovaný pyrol-l-yl)alkylpyran-2-óny a v US patente č. 4 681 893 sa opisujú určité trans-6-2-(3- alebo 4-karboxamído-substituovaný pyrol-1-yl)alky 1-4-hydroxypyran-2-óny.Zlúčeniny uvedené v citovaných US patentoch sú užitočné ako inhibítory enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzým-A-reduktázy (HMG-CoA-reduktázy), a preto sú užitočné ako hypolipidemické a hypoeholesterolemické čínidlá. Osobitne cennými hypolipidemickými a hypocholesterolemickýmí činidlami sú trans-ü)-5-(4-f 1 uórfenyl)-2-(1 -metyletyl)-N,4-difenyl-l-Z-(tenahydro-zt-hydroxy-G-oxo-2 H-pyran-2-ylety 1-lH-pyrol-3-karboxamid a (2 R-trans-5-(4-í 1 uórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyran-2-yl)-etyl-H-pyrol-B-karboxamid. Uvedené zlúčeniny sa pripravujú lineámou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách (-78 °C) a za starostlivo regulovaných podmienok. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávaníe etylacetoacetátu k aldehydu a redukciu hydroxyketónu vmiknutého pri prvej reakcii. Táto redukcia sa uskutočňuje pôsobením tetrahydridoboritanu sodného a trialkylboránu. Napriek tomu, že sa týmito reakcíami môžu získať cieľové zlúčeniny vo vysokom diastereomćmom nadbytku, ťažko sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je numé pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorými je ťažká manipulácia. Nevýhodou je aj to, že sa neziskavajú enantiomćme čisté produkty. Látky vyrobené týmto postupom je možné deliť na enantiomćme čisté produkty, ale tento postup je veľmi nákladný, zdĺhavý a má za následok stratu viac ako 50 východiskovej látky.Uvedené zlúčeniny sa pripravujú aj lineámou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách (-78 °C) a za starostlivo regulovaných podmienok. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie dianiónu (S)-1,1,2-trifenylatándiol-Z-acetátu k aldehydu. Pri tejto reakcii vzniká hydroxyketón, ktorý sa v nasledujúcej reakcii redukuje tetrahydridoboritanom sodným a trialkylboránom. Napriek tomu, že sa týmito reakciami môžu získať cieľové zlúčeniny vo vysokom diastereomérnom nadbytku a pomerne dobrom enantiomémom nadbytku (85 15), ťaäco sa uskutočňujú vo veľkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorými je ťažká manipulácia. S ohľadom na to, že pri reakcii sa enantioméry získavajú v pomere 85 15, je na izoláciu požadovaného enantioméru nutné zaradiť aj rozsiahle chromatograíickě čistenie, pretože pri kryštalizácii kryštalizuje racemický produkt a požadovaný izomér zostáva v olejovitých materských lúhoch. Obidva tieto lineáme postupy sa publikovali v práci Roth et al., J. Med. Chem. 1991 34 356 až 366.Uvedené zlúčeniny je možné získať aj výhodnejšou konvergentnou cestou, ktorá sa uvádza v US patentoch č. 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482 a 5 149 837 aJeden z klúčových medziproduktov opísaných v US patente č. 5 097 045 sa môže vyrábať aj pomocou novej chémie opísanej v novom patente č. 5 155 251 a v publikácii Brower P. L., Butler D. E. Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992 3322279 až 2282.Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť nové medziprodukty na výrobu opísaných zlúčenín a nové hypolipidemicky a hypocholesterolemicky účinné činidlá.Roztoky a-natrio-MN-dimetylaoetamidu a niektorých príbuzných cx-natrio-NN-dialkylamidov sa opísalí roku 1966 (Gassman P., Fox B., J. Orch. Chem. 1966 31 982 až 983 a Needles H., Whitfield R. E., J. Org. Chem. 1966 31 989 až 990) .Roztoky a-litio-NN-dimetylacetamidu a niektorých príbuzných u-litio-NN-dimetylacetamidov sa opísali roku 1977 (Hullot P., Cuvigny T., Larcheveque M., Normant H.,Can. J. Chem. 1977 552266-273 a Woodbury R. P., Rathke M. W., J. Org. Chem. 1977 42216884690). Tieto anióny sa ako nukleofilné činidlá podrobili reakcii s vysoko reaktívnymi látkami, ako sú alkylhalogenidy (jodidy a bromidy), epoxidy, aldehydy a ketóny. Zdá sa, že reakcia týchto aniónov s estermí sa vynechala alebo nepublikovala. Pri rešerši sa našli dva odkazy vzťahujúce sa k reakcii acetamidu s metylbenzoátom, ktorá prebieha cez dianíón N-benzoylacetamidu s metylbenzoátom a ktorou sa získava N-benzoylbenzoylacetamid (štruktúra A) za pomerne vysokých teplôt (Wolfe J., Timitsis G., J. Org. Chem. 1968 332894 a Agami C., Bull. Soc. Chim Fr. 1968 1205).Teraz sa v súvislosti s vynálezom neočakávane a prekvapivo zistilo, že zatiaľ čo roztok o-lítio-N,N-dimetylacetamidu neposkytuje pri reakcii s alkylestermi kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxymaslovej vzorca (A)žiadne detegovateľné požadované produkty, roztoky a-metalo-N,N-dialkylacetamídu, v ktorých je aspoň jeden z N,N-dialkylových substituentov väčší ako metyl alebo v ktorých vytvárajú NN-dialkylové substituenty kruh, na esterovej skupine alkylesterov kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxymaslovej vzorca (A) reagujú.V súvislosti s vynálezom sa teda neočakávane vyvinula veľká. séria nových pyrolkarboxamidov, ktoré možno použiť ako medziprodukty na syntetizáciu veľmi cenných hypolipidemických a hypoeholesterolemíckých činidíel, trans(i)-5-(4-íluórfenyl)-2-(1-mety 1 etyl)-N,4-difenyl-1-2-(tetrahydro-4-hydroxy-ó-oxo-ZH-pyrán-Z-yletyl-1 H-pyrol-3-karboxamidu a (2 R-trans)-5-(4-11 uórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2 H-pyrán-2-y 1)ety 1-1 H-pyrol-3-karboxamidu. Tieto pyrolkarboxamidy možno okrem toho použiť ako orálne proliečiváVšetky uvedené citácie sú tu uvedené ako náhrada za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynálezu.Predmetom vynálezu sú pyrolkarboxamidy všeobecného vzorca (Ill)R predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómomR 2 a R 3 nezávisle predstawje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, fenylskupínu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, alebo skupinu všeobecného vzorcaR 5 a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómomR a R 9 Predstavuje vždy fenylskupínu aR a R 2 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 3 aíómami uhlíka.Vo výhodnom uskutočnení V pyrolkarboxamidoch všeobecného vzorca (III) R a R predstavuje vždy metylskup 1 nu.V inom výhodnom uskutočnení v pyrolkarboxamidoch všeobecného vzorca (III) majú dve opticky aktívne centrá konfiguráciu R.Obzvlášť výhodným pyrolkarboxamidom všeobecného vzorca (II) podľa vynalezu je zlúčeninaTieto pyrolkarboxamidy možno použiť ako medziprodukty na výrobu trans-6-2-(substituovaný pyrol-l-yl)alkyllpyran-Z-ónov všeobecného vzorca (I). Ěu-caz-cřtł H ° o R a . kde R 1, R 2, R 3 a R 9 majú uvedený význam,a dihydroxykyselín odvodených od zlúčenín všeobecného vzorca (l) otvorením laktónového kruhu a ich farmaceuticky vhodných solí.Pri výrobe trans-ő-Z-(substituovaný pyrol-l-yl)-alkylpyran-2-ónov všeobecného vzorca (I) a a dihydroxykyselín odvodených od zlúčenín všeobecného vzorca (I) otvorením laktónového kruhu a ich farmaceutický vhodných solí použitím pyrolkarboxamidov všeobecného vzorca(III) podľa vynalezu sa postupuje tak, že saa) zlúčenina všeobecného vzorca (XI)H 3 , (xl) NCCŽŠJ-CH-CHzC-OR kde R 7 predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)R a R 9 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s l až 10 atómantí uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu,cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupínu aleboR a R dohromady predstavujú skupinu vzorcaR predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pričom R a R 9 obidva nepredstavujú zároveň metylskupínu a M predstavuje zinok, horčík, sodík alebo lítiumv rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorcab) zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa nechá reagovať bud so zlúčeninou všeobecného vzorca(RWhBOCHs, kde R má uvedený význam alebo so zlúöeninou všeobecného vzorcakde R 10 má uvedený význam a následne s tetrahydridoboritanom sodným v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)c) zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa nechá reagovať s ketálotvomým činídlom všeobecného vzorca (VII) alebokde R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo R a R dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca-(CH 2)-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5, za prítomnosti kyseliny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)d) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať s vodíkom za prítomnosti katalýzátora a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)nuti cn da Ěa-carä-N-F (v)e) zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)kde R, R 2, R 3, R majú uvedený význam, v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)R kde R 1, R 2, R 3, R 4, R, R 9, R a R majú uvedený význam t) zlúčenína všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať s kyselinou v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Il)i) hýdrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) pôsobením zásady, ii) neutralizácia kyselinou aiii) rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (l) ah) prípadne sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (l) hydrolytický premení na dihýdroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny všeobecného vzorca (l) otvorením laktónového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú sol a ďalej sa prípadne farmaceutický vhodná soľ premení na dihýdroxykyselinu, a táto dihydro xykyselina sa prípadne ďalej premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) rozpustením a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle.Podobne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (IlIa)(definované ďalej) použiť ako medziprodukty na výrobu zlúčeniny vzorca (I-l)a dihydroxykyseliny odvodenej od zlúčeniny vzorca (I-l) otvorením laktónového kruhu ajej farmaceutický vhodných solí, pri ktorej sa postupuje tak, že sanechá. reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)kde R 3 a R 9 nezávisle predstavuje vždy alkýlskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu aleboR a R 9 dohromady predstavujú skupinu vzorcaR predstavuje alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka pričom Rs a R 9 obidva nepredstavujú zároveň metýlskupínu a R a R 12 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenýlskupínu alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorcav rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorcab) zlúčenína všeobecného vzorca (IIIa) sa nechá reagovať v rozpúšťadle s kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IIa)i) hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) pôsobením zásady, ii) neutralizácia kyselinou aiii) rozpustenie a/alebo zohricvaníc v rozpúšťadle za súčasného odstraňovaní vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-l) ad) prípadne sa výsledná zlučenina všeobecného vzorca (l-l) hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny všeobecného vzorca (I-l) otvorením Iaktónového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceuticky vhodnú sol a ďalej sa prípadne farmaceutický vhodná soľ premení na dihydroxykyselinu a táto dihydroxykyselina sa prípadne ďalej premení na zlúčeninu všeobecného vzorca (I-l) rozpustením a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle.Pyrolkarboxamidy všeobecného vzorca (III) možno použiť ako proliečivá, ktoré po orálnom podaní sú biologickou cestou konvertované na hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá opísané v US patentoch č. 4 647 576 a 9 681 893.Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutický prostriedok vhodný na podávanie ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo, ktorého podstata spočíva v tom,že obsahuje terapeuticky účinné množstvo definovaného pyrolkarboxamidu v zmesi s fannaceuticky vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.Nasleduje podrobnejši opis vynálezu.Pod označením alkylskupina sa rozumeju uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce l až O atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl (1,1-dimetyletyl), n-penty 1,terc-amyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl a podPod označením cykloalkylskupina sa rozumeju trojaž šesťčlenné nasýtené zvyšky cyklických uhľovodíkov, ako je napríklad cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a pod. Pod označením alkoxyskupina sa rozumeju opísané alkylové skupiny, ktoré sa viažu cez atóm kyslíkaPod označením alkanoyloxyskupina sa rozumeju opísané alkylové skupiny pripojené cez karbonylovu skupinu a ďalej cez atóm kyslíka k zvyšku rodičovskej molekuly.Pod omačením alkoxykarbonylskupina sa rozumeju opísané alkylovć skupiny pripojené cez atóm kyslíka a d lej cez karbonylovú skupinu k zvyšku rodičovskej molekuly.Pod označením norbomylskupina sa rozumie skupina odvodená odštiepením atómu vodíka (z inej polohy ako z atómu uhlíka, ktorý susedí s mostíkom) z bicyklo 2,2,1-hept-Z-énu.Pod označením benzylskupina sa rozumie fenylmetylskupina.Pod označením halogén sa rozumeju jód, bróm a chlór. Pod označením alkalický kov sa rozumie kov zo skupiny I periodickej tabuľky, ako je napriklad litium, sodík, draslík a pod.Pod označením kov alkalických zemln sa rozumie kov zo skupiny IIA periodickej tabuľky, ako je napríklad Vápnik, báriurn, stroncium a pod.Pod označením vzácny kov sa rozumie platina, paládium, ródium, ruténium a pod.Prednostnými pyrolkarboxamidmi všeobecného vzorca(lll) podľa vynálezu sú zlúčeniny, kde R a R 9 predstavuje vždy fenylskupinu, R a R predstavuje vždy metylskupinu a dve opticky aktívne centrá majú konfiguráciu R.Inými prednostnými pyrolkarboxamidmi všeobecného vzorca (III) podľa vynálezu sú zlúčeniny, kde R a R 9 predstavuje vždy fenylskupinu, R a R dohromady predstavujú skupinu vzorca -(CH 2)5-.Dve opticky aktívne centrá v pyrolkarboxamidoch všeobecného vzorca (Ill) podľa vynalezu majú prednostne konfiguráciu R.Najväčšia prednosť sa dava pyrolkarboxamidom všeobecného vmrca (III) zvoleným zo súboru zahíňajúcehoPoužitím pyrolkarboxamidov všeobecného vzorca (III) podľa vynálezu sa prednostne vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde R predstavuje l-naftylskupinu, norbomylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná íluórom, chlórom alebo brómom, hydroxyskupinou, tritluórmetylskupinou, alkylskupinou s l až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s l až 4 atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinou s 2 až 8 atómami uhlíka a ostatne symboly majú uvedený význam.Ďalej sa týmto spôsobom prednostne vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu alebo triíluórmetylskupinu a ostatné symboly majú uvedený význam.Obzvlášť výhodnými zlúčeninami, ktoré možno takto pripraviť, su trans-G-(Z-2-(4-fluórfenyl)-5-(triíluórrnetyl)-1 H-pyrol-1-yletyltetrahydro-4-hydroxy-2 H-pyran-2-ón trans-6-2-2-(4-fluórfeny 1)-5-metyl-1 H-pyrol-1-yletyltetrahydro-4-hydroxy-2 H-pyran-2-ón trans-6-2-2-(4-íluórfenyD-5-(metyletyl)- lH-pyrol-l-y 1 etyltetrahydro-4-hydroxy-ZH-pyran-Z-ón

MPK / Značky

MPK: A61K 31/40, C07C 255/20, C07D 405/06, C07D 319/06, C07C 255/13, C07D 207/34

Značky: pyrolkarboxamidy

Odkaz

<a href="https://skpatents.com/14-281983-pyrolkarboxamidy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrolkarboxamidy</a>

Podobne patenty